Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos
Diana Ramos Picos,1 Lisette Martínez Miranda,2 Hilda Rodríguez,3 Eridilia Betancourt4 y Julio César Izquierdo5
Se diseñó una formulación anestésica para uso estomatológico compuesta por lidocaína 2 % y epinefrina 1:50 000 envasada en cartuchos. Se desarrollaron y validaron 2 técnicas analíticas por cromatografía líquida de alta resolución (CLAR) para estudiar la estabilidad de la formulación y determinar su fecha de vencimiento. Se comprobó la calidad microbiológica de la preparación, y se logró un producto que cumple satisfactoriamente con todas las especificaciones establecidas para preparaciones estériles. La tecnología obtenida fue fácilmente escalable, lo cual ha dado la posibilidad de producir los cartuchos dentales con buenos resultados.
DeCS: LIDOCAINA; EPINEFRINA; ESTABILIDAD DE DESARROLLO TECNOLOGICO; ESTABILDIAD DE MEDICAMENTOS; VENCIMIENTO DE LOS MEDICAMENTOS; CONTROL DE CALIDAD.
El clorhidrato de lidocaína es un anestésico local del grupo de las amidas que impide la producción y conducción del impulso nervioso cercano al sitio de aplicación o inyección, que asociado con la epinefrina y sus sales se utiliza en forma de cartuchos en el área de Estomatología para extracciones dentales, pulpectomías, intervenciones en tejidos infectados, preparación de cavidades y de manera general, en todas las intervenciones dolorosas de los dientes.1,2
En la práctica médica se utiliza este anestésico asociado con un vasoconstrictor en un nivel mínimo efectivo, siendo la acción anestésica de la lidocaína local y prolongada por la acción vasoconstrictora de la epinefrina.3 En el caso de esta última cumple una doble función: al disminuir la velocidad de absorción no solo localiza la acción del anestésico en el sitio deseado sino permite que la velocidad con la cual se destruye en el organismo sea compatible con la velocidad a la que se absorbe en la circulación, lo que reduce su toxicidad sistémica.4
El clorhidrato de lidocaína es extremadamente estable en estado sólido y en solución. Incluso, a valores de pH extremos y altas temperaturas, la hidrólisis a 2,6-xilidina y NN-dietilglicina es muy lenta. Su máxima estabilidad es a pH entre 3 y 6. No se degrada por oxidación.5 Se ha informado que su estabilidad se debe al impedimento estérico de los 2 grupos metilo en posición orto, para el ataque sobre el grupo amida.6 ]]>
La epinefrina se oscurece lentamente cuando se expone al aire y la luz. Debe almacenarse en recipientes herméticos y resistentes a la luz. En solución acuosa se degrada por racemización a sustancias biológicamente inactivas. Esta reacción de degradación es catalizada por agentes oxidantes, álcalis, cobre, hierro, cinc, plata y otros metales.2 En solución acuosa la epinefrina se descompone por varias vías que ocurren consecuentemente y en paralelo. La principal ruta de degradación es oxidativa y acelerada por la presencia de oxígeno, metales pesados, rayos ultravioleta y valores altos de pH. La óptima estabilidad se obtiene a pH entre 3 y 4, excluyendo el oxígeno y protegiendo de la luz la solución. Las soluciones que se oscurecen deben desecharse.2,7,8
Los anestésicos dentales constituyen un producto de importación de muy alto precio en el mercado internacional y son ampliamente utilizados con una gran demanda en Cuba, por lo que resulta de gran importancia la investigación-desarrollo y producción de una formulación nacional con vistas a sustituir el producto de importación.
El objetivo de este trabajo fue desarrollar una formulación anestésica de lidocaína 2 % y epinefrina 1:50 000 cartuchos dentales que sea estable física, química y microbiológicamente, y, además, comparable con otros productos comerciales.
A partir del estudio de 4 formulaciones, se realizó un diseño con vistas a seleccionar la mejor, donde se emplearon agentes antioxidantes, secuestrantes y preservativos antimicrobianos. Las materias primas y los reactivos químicos utilizados fueron de calidad USP 23.9 Durante el procedimiento tecnológico se siguieron todas las medidas para un proceso aséptico y se empleó nitrógeno en todas las etapas del proceso.
Se realizó un ensayo comparativo de toxicidad a la formulación, con un similar comercial de reconocido prestigio, por vía endovenosa y la DL50 se estimó mediante el método estadístico de los Probits.10
El estudio de estabilidad se realizó por el método de vida de estante, con los métodos analíticos utilizados para el control de la calidad de cada principio activo, que demostraron ser específicos para cuantificar los fármacos en presencia de sus productos de degradación. Se utilizaron 3 lotes envasados en cartuchos y almacenados a temperatura ambiente y protegidos de la luz, que fueron valorados recién elaborados y decursados 6, 12 y 24 meses. Simultáneamente, se determinó el pH y se revisaron las características organolépticas durante el tiempo de estudio.
Con el objetivo de evaluar el efecto anestésico del medicamento, se realizó un ensayo clínico en distintas clínicas estomatológicas del país.
El escalado industrial del producto se efectuó en una instalación adecuada que cumple con las más rigurosas exigencias de las Buenas Prácticas de Producción.
En la tabla 1 se presentan los resultados del diseño de formulación. Con el procedimiento tecnológico utilizado no se observaron dificultades para su desarrollo.
TABLA 1. Resultados de los ensayos realizados en el diseño de formulación
| Formulación | Recién elaboradas | Transcurridos 2 meses | ||||||||||
| Temperatura ambiente | ]]> 50 °C | |||||||||||
| Características organolépticas | pH | Valoración (%) | Características organolépticas | pH | Valoración ]]>
(%) | Características organolépticas | pH | Valoración (%) | ||||
| L | E | L | E | ]]> L | E | |||||||
| 1 | Solución incolora | 4,5 | 102,3 | 108,1 | Solución incolora | ]]> 4,4 | 101,0 | 105,0 | Solución carmelita oscura |
3,0 | 97,0 | 80,0 |
| ]]> 2 | Solución incolora | 4,4 | 100.0 | 109,0 | Solución incolora | 4,2 | 99,0 | ]]> 105,0 | Solución carmelita clara | 3,2 | 96,0 | 91,0 |
| 3 | Solución incolora | ]]> 4,6 | 101,0 | 107,5 | Solución incolora | 4,5 | 100,7 | 106,3 | Solución carmelita ]]> clara | 3,5 | 98,5 | 90,0 |
| 4 | Solución incolora | 4,5 | 103,5 | 109,4 | ]]>
Solución incolora | 4,5 | 103,0 | 109,2 | Solución incolora | 4,0 | 101,0 | 100,0 |
Los 3 ensayos analizados cumplieron satisfactoriamente con las especificaciones de calidad de la USP 23:9 características organolépticas, pH, valoración de lidocaína y epinefrina, partículas materiales, esterilidad y endotoxinas bacterianas. Como este producto puede usarse en dosis sucesivas, se le realizó, además, el ensayo de efectividad de los preservativos antimicrobianos el que demostró buena acción de estos agentes.
Los síntomas tóxicos observados en los animales consistieron en: respiración acelerada, temblores, inmovilidad, posición lateral narcótica, somnolencia, convulsiones y muerte. La tabla 2 muestra la estimación de la DL50, los límites de confiabilidad, así como la pendiente de la curva dosis-respuesta sobre la base del contenido de lidocaína presente en la formulación.
TABLA 2. Estimado de la DL50
| Parámetro | Formulación nacional | ]]>
Formulación de importación |
| DL50 | 21,02 | 19,95 |
| Límites | 18,38 | 17,68 |
| 25,23 | 22,17 | |
| ]]> Pendiente | 7,36 | 9,94 |
DL50 referida en ratones: 22 mg/kg de peso corporal.
En la tabla 3 se encuentran los resultados del estudio de estabilidad.
TABLA 3. Resultados del estudio de estabilidad por vida de estante a temperatura ambiente durante 24 meses
| Ensayo | Tiempo | ]]> pH | Valoración (%) | Características organolépticas | |
| Clorhidrato de lidocaína | Epinefrina | ||||
| 4a | Inicial | 5,1 | 103,5 | ]]> 109,4 | Responde |
| 6 meses | 5,1 | 103,3 | 109,5 | ||
| 12 meses | 5,0 | 101,6 | 109,4 | ||
| ]]> 24 meses | 4,1 | 98,2 | 102,6 | ||
| 4b | Inicial | 5,2 | 101,6 | 110,5 | Responde |
| ]]> 6 meses | 5,0 | 100,5 | 109,8 | ||
| 12 meses | 4,9 | 100,2 | 109,9 | ||
| 24 meses | 4,6 | ]]> 97,6 | 100,8 | ||
| 4c | Inicial | 4,7 | 101,6 | 110,9 | Responde |
| 6 meses | ]]> 4,6 | 101,4 | 110,7 | ||
| 12 meses | 4,8 | 100,5 | 110,7 | ||
| ]]> | 24 meses | 4,1 | 97,2 | 107,6 | |
Límites:
Valoración: clorhidrato de lidocaína: 95,0-105,0 %. Epinefrina: 90,0-115,0 %.
pH: 3,3-5,5.
Características organolépticas: solución transparente, incolora, libre de partículas extrañas y burbujas. ]]>
El resultado del ensayo clínico fue satisfactorio; el medicamento demostró acción rápida, suficiente profundidad anestésica, adecuada duración y no se observaron reacciones adversas.
El producto fue escalado industrialmente con buenos resultados, se obtuvo la calidad requerida para este tipo de formulación.
Los resultados que aparecen en la tabla 1 demuestran que la mejor formulación es la 4 ya que no variaron sus propiedades en el tiempo de estudio y en las condiciones de almacenamiento determinadas.
Al realizar el ensayo comparativo de toxicidad se encontró que las curvas dosis-respuesta cumplen con la condición de paralelismo y linealidad y no se encontraron diferencias significativas entre el preparado nacional y el comercial utilizado como referencia. ]]>
El método empleado en el estudio de estabilidad fue el de vida de estante ya que no se pudo realizar el estudio a diferentes temperaturas para la predicción de la fecha de vencimiento, debido a que la formulación está envasada en cartuchos y estos no pueden ser sometidos a una temperatura mayor de 50° C porque se produce deformación del émbolo y el linner. Como se puede observar el contenido de lidocaína y epinefrina se mantuvo dentro de los límites hasta los 24 meses. El valor de pH se encontró dentro de los límites permisibles para esta formulación (3,3-5,5). Las características organolépticas permanecieron invariables en el tiempo de estudio. Por todo esto se proponen 24 meses como tiempo de vida útil para la formulación estudiada, almacenada a temperatura ambiente y protegida de la luz.
En conclusión, se desarrolló una tecnología fácilmente escalable, que ha posibilitado la producción de los cartuchos de lidocaína 2 % con epinefrina 1:50 000 para el consumo nacional, mediante una formulación que cumple satisfactoriamente con los parámetros de calidad establecidos y que presenta el efecto terapéutico deseado, demostrado en el ensayo clínico. Los métodos analíticos utilizados en el control de la calidad resultaron ser específicos para estudiar la estabilidad de los principios activos en el inyectable. El estudio toxicológico reveló que no existen diferencias significativas entre el producto nacional y el de importación. Se estableció una fecha de vencimiento del producto terminado de 24 meses, almacenado a temperatura ambiente y protegido de la luz.
Subject headings: LIDOCAINE; EPINEPHRINE; INJECTIONS; TECHNOLOGICAL DEVELOPMENT; DROG STABILITY; DROG EXPIRATION; QUALITY CONTROL.
Recibido: 7 de enero de 2003. Aprobado: 5 de febrero de 2003.
M. Diana Ramos Picos. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM). 19 de Mayo No. 13 esquina a Amézaga, municipio Plaza de la Revolución, Cuba. ]]>
1 Master en Tecnología y Control de Medicamentos. Investigador Agregado. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM).
2 Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada. CIDEM
3 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Especialista. Laboratorios LIORAD.
4 Técnico Medio en Química Industrial. CIDEM
5 Técnico Medio. CIDEM
]]>