Trombosis venosa profunda

Los créditos para los estudios fundamentales que llevan a nuestro conocimiento actual sobre trombosis venosa profunda se deben dar a Bauer, quien empleó la flebografía para diagnosticar las trombosis venosas profundas asociadas a fracturas de tibia¹ y a Sevitt y Gallager por sus estudios de la prevalencia de trombolismo venoso en autopsias de pacientes fallecidos por otras causas.^2,3 El desarrollo de métodos objetivos para diagnosticar la trombosis venosa profunda ha facilitado la investigación de su evolución y ha proporcionado una base lógica para su prevención y tratamiento.

DIAGNOSTICO

El diagnóstico diferencial de la trombosis venosa profunda incluye afecciones en la rodilla o la pantorrilla que dan lugar a una pierna con dolor e inflamación. Entre 87 pacientes consecutivos con trombosis venosa profunda sospechada clínicamente, pero con un flebograma normal, 37 tenían una causa musculoesquelética; 12, flujo venoso o linfático deteriorado y 4, quistes poplíteos inflamatorios (quistes de Baker).¹¹ Por lo tanto, el diagnóstico que se sospecha clínicamente debe ser confirmado por una prueba diagnóstica sensible y específica (tabla 1).

Hace tiempo se usó ampliamente la gamma con fibrinógeno marcado con I¹²⁵ para la confirmación objetiva del diagnóstico de trombosis venosa profunda. Sin embargo, la prueba tenía faltas graves,¹⁴ incluyendo poca sensibilidad para los trombos venosos por encima de la parte media del muslo. Este punto es discutible, pues el fibrinógeno marcado con I¹²⁵ fue retirado del mercado por temor a la transmisión de agentes infecciosos mediante la transfusión de productos derivados de la sangre. El fibrinógeno recombinante podría ser una alternativa atractiva si estuviera disponible.

La prueba diagnóstica estándar para la trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores es la flebografía ascendente realizada de acuerdo con el método de Rabinov y Paulin.¹⁵ La flebografìa puede detectar los trombos distales (en las venas de la pierna, un lugar común de incepción de la trombosis venosa profunda) y los trombos proximales (en las venas poplítea, femoral e ilíaca), que son la fuente de la mayoría de los grandes émbolos pulmonares.³ La flebografía tiene efectos secundarios molestos incluyendo la trombosis inducida por el medio de contraste en las venas periféricas en el 2 ó 3 % de los pacientes, una complicación desagradable en los pacientes que de otra forma no necesitarían tratamiento para la trombosis venosa.^11,16

Los estudios recientes no han confirmado la superioridad de los agentes iso-osmolares no iónicos modernos de contraste para la flebografía sobre los agentes iónicos de contraste con respecto a los efectos secundarios.^17,18 La flebografía es costosa, especialmente en términos de tiempo para los técnicos y los radiólogos, y no se puede repetir poco tiempo después; es una mala opción para monitorear a los pacientes con exámenes seriados. Se considera de costo efectivo cuando el diagnóstico de la trombosis venosa profunda requiere la confirmación en los pacientes sintomáticos, cuando se sospecha la trombosis venosa profunda recurrente o cuando es necesario valorar a los pacientes con operaciones previas de la cadera para diagnosticar este tipo de trombosis, pero los métodos menos invasivos carecen de sensibilidad.²⁰ En tales casos, el costo de la flebografía es sustancialmente menor que el costo de la hospitalización y el tratamiento de una enfermedad incorrectamente diagnosticada.

Otros métodos objetivos de diagnóstico incluyen la pletismografía de impedancia²¹ y varias formas de ultrasonido en modo B de tiempo real,²² la mayoría de los cuales son más sensibles para detectar la trombosis proximal que la distal. Con la pletismografía, se mide la resistencia eléctrica entre 2 electrodos sujetos alrededor de la pantorrilla. La obstrucción venosa proximal a los electrodos disminuye la resistencia a medida que la pierna se llena de sangre, un conductor eléctrico, y demora el aumento característico en la resistencia de la pierna cuando se desinfla el torniquete del muslo.^21,23 ]]> En los pacientes con trombosis venosa profunda sospechada, se reportó combinación de los resultados normales en la pletismografía de impedancia y la gammagrafía con el fibrinógeno⁹ o simplemente los exámenes pletismográficos de impedancia normales, re-petidos,^24-26 eran tan sensibles y específicos que se puede considerar de manera segura que los pacientes con estos hallazgos no tienen trombosis venosa profunda y por lo tanto, no hay necesidad de tratamiento anticoagulante; por lo que la flebografía confirmatoria no es necesaria. Sin embargo, recientemente se observó que la sensibilidad de la pletismografía con resistencia para detectar los trombos proximales en los pacientes sintomáticos era inferior a la previamente reportada.¹² Cuando se usa como una prueba de valoración en los pacientes asintomáticos con alto riesgo de trombosis venosa profunda, la pletismografía con resistencia carece de sensibilidad porque se pueden pasar por alto los trombos que no son totalmente oclusivos.²⁰ Por lo tanto, el método carece de especificidad también, pues cualquier proceso que causa la obstrucción venosa en la pelvis (por ejemplo, nódulos linfáticos agrandados o el embarazo) puede ser interpretado como trombo venoso. La pletismografía parece ser más conveniente para identificar trombos proximales en los pacientes sintomáticos cuyo estado se puede monitorear con exámenes repetidos.

La introducción de la ultrasonografía modo B de tiempo real ofrece una alternativa prometedora en relación con la pletismografía, con una sensibilidad para los trombos proximales que se acerca al 100 % en los pacientes con trombosis venosa profunda sintomática.^22,27 Se dispone de una útil revisión de la ultrasonografía vascular.²⁸ La visualización de un trombo venoso es casi siempre posible, pero no es esencial para el diagnóstico.²⁹ El hallazgo más sensible es la insuficiencia venosa para colapsarse bajo presión externa suave, la llamada compresión ultrasonográfica.^29,30 En los pacientes externos sintomáticos con trombosis venosa sospechada, la ultrasonografía seriada con compresión proporcionó un valor pronosticador positivo del 94 %, superior al valor pronosticador positivo del 83 % en la pletismografía seriada con resistencia.¹³

En el ultrasonido duplex, el modo B de tiempo real es suplementado por la imagen ultrasonográfica Doppler con detección del flujo, lo cual permite detectar el flujo sanguíneo en cualquier vaso. En los pacientes sintomáticos con trombosis venosa profunda proximal, su sensibilidad total en un meta-análisis de 4 estudios bien diseñados fue del 93 %, con una especificidad del 98 %.³¹ La sensibilidad del ultrasonido duplex para detectar los trombos distales es mucho menos satisfactoria por la deficiente visualización de las venas de la pantorrilla. Se exige mayor exactitud para la ultrasonografía Doppler a color, pero esto solo se puede lograr en los estudios no comprometidos técnicamente.³² La evaluación inicial de los pacientes sintomáticos con la ultrasonografía duplex solamente (es decir, sin flebografía suplementaria) es suficiente para confirmar o desaprobar los casos sospechosos de trombosis venosa profunda, siempre que el examen negativo sea seguido por la prueba repetida no invasiva para detectar la extensión proximal.^31,33

Al igual que la pletismografía con resistencia, la ultrasonografía modo B de tiempo real es menos satisfactoria para valorar a los pacientes asintomáticos con alto riesgo de trombosis venosa profunda. Los resultados existentes de 6 estudios de este tipo mostraron una sensibilidad total para la detección de la trombosis venosa profunda proximal de solo el 59 %, aunque la especificidad era del 98 %.⁶ De manera similar, en un estudio prospectivo de tratamiento profiláctico antitrombótico en pacientes ortopédicos, la ultrasonografía Doppler fue un detector deficiente (sensiblidad del 38 %) de la trombosis venosa profunda asintomática de las venas proximales de la pierna.³⁴ El tamaño pequeño y la naturaleza no oclusiva de los coágulos en tales pacientes podría dar razón de los resultados desalentadores. Aparentemente no se ha dicho la última palabra en relación con el diagnóstico ultrasonográfico de la trombosis venosa profunda.

La tomografía computadorizada puede detectar las venas trombosadas en el abdomen y la pelvis³⁵ y se considera superior a la flebografía convencional³⁶ para visualizar las grandes venas, identifica los trombos intraluminales, distingue los trombos nuevos de los viejos y delinea las anomalías adyacentes (por ejemplo, la compresión extrínseca de la vena).³⁷

Dos estudios prospectivos recientes^38,39 de la venografía con resonancia magnética reportaron el 100 % de sensibilidad y alrededor del 96 % de especificidad para el diagnóstico de la trombosis venosa profunda. En un estudio,³⁹ la sensibilidad de esta trombosis en la pantorrilla o pierna fue del 87 %, y la especificidad del 97 %. Dado su alto costo y disponibilidad limitada,⁴⁰ la venografía con la resonancia magnética no es conveniente para el diagnóstico de rutina, pero puede ser de mucha ayuda en casos excepcionales, tales como aquéllos en que se puede demostrar el detalle anatómico con este método y se puede proporcionar una información decisiva relevante para seleccionar el tratamiento.

Están en desarrollo otros medios de diagnóstico. La venografía con radionúclidos⁴¹ puede detectar un trombo marcándolo con varias proteínas,⁴² plaquetas⁴³ o hematíes.⁴⁴ Los anticuerpos monoclonales específicos para la función de la fibrina con unión cruzada tanto como vehículos para los activadores plasminógenos⁴⁵ y, si se marcan con radioisótopos, pueden detectar externamente. Las concentraciones de dímero plasmático, un producto de la digestión de la plasmina de la fibrina madura de unión cruzada, están elevadas en los pacientes con trombosis venosa profunda⁴⁶ o émbolos pulmonares.⁴⁷ La sensibilidad del dímero D medida por inmunoabsorción enzimática es del 97 %. No es probable que la trombosis venosa esté presente si las concentraciones de dímero D no están,⁴⁸ pero el resultado positivo exige la confirmación mediante pruebas más específicas mediante imágenes.⁴⁹

En pocas palabras, la prueba diagnóstica objetiva definitiva para la trombosis venosa profunda, tanto sintomática como asintomática, sigue siendo la flebografía. En los pacientes con trombosis venosa profunda sospechada, si los resultados de la ultrasonografía modo B de tiempo real es normal en exámenes repetidos, se puede retirar el tratamiento anticoagulante. Un estudio ultrasonográfico anormal justifica el tratamiento. La voloración de los pacientes asintomáticos no es satisfactoria con las pruebas no invasivas de que se dispone. El diagnóstico de la trombosis venosa profunda recurrente depende en gran medida de la disponibilidad de los resultados de los estudios previos no invasivos para la comparación. Desafortunadamente, los métodos no invasivos para detectar el embolismo pulmonar no son tan sensibles o específicos como las técnicas para diagnosticar la trombosis venosa profunda.^50,51

EPIDEMIOLOGIA CLINICA DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO

En una revisión retrospectiva, Dalen et al. concluyeron que en 1968 el tromboembolismo pulmonar causó aproximadamente 200 000 muertes en los Estados Unidos, una cifra que sería compatible con un cálculo total de 630 000 casos de obstrucciones pulmonares sintomáticas.^67,68

En un estudio retrospectivo de una comunidad definida, Anderson et al.⁶⁹ descubrieron una incidencia anual promedio de 48 casos iniciales y 36 recurrentes de trombosis venosa profunda (el 86 % confirmado objetivamente) más 23 casos de embolismo pulmonar por 100 000 de población (54 % confirmado objetivamente). La extrapolación de sus datos arrojó un cálculo total de 170 000 episodios iniciales y 90 000 episodios recurrentes de tromboembolismo venoso en los Estados Unidos cada año. La incidencia real es probablemente superior porque no todos los casos se diagnostican, posiblemente sea de 600 000 casos por año. ]]> Los métodos perfeccionados de diagnóstico también han hecho posible verificar la asociación de muchos factores de riesgo propuestos con el tromboembolismo venoso (tabla 2). Su reconocimiento debe ayudar a identificar los pacientes con alto riesgo que particularmente se beneficiarán con el tratamiento profiláctico antitrombótico.^{52,76,109-111}

TRATAMIENTO

El tratamiento de la trombosis venosa profunda debe comenzar con un agente que tenga un efecto anticoagulante inmediato (por ejemplo, la heparina),¹¹³ administrada en una dosis adecuada.¹¹⁴ La deficiencia en alcanzar la intensidad prescripta de anticoagulación en las primeras 24 horas de tratamiento aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso recurrente en 15 veces.¹¹⁴

El tratamiento puede ser iniciado con una infusión intravenosa continua o inyecciones subcutáneas de heparina.¹¹⁴ La vía subcutánea es más conveniente para los pacientes externos.^115,116 Siempre que se mantenga el tiempo activado de tromboplastina parcial en el rango terapéutico prescripto (de 1,5 a 2,5 veces el valor de control), las 2 vías de administración son igualmente efica-ces.^117,118 Con las infusiones intravenosas continuas o las subcutáneas de heparina, hubo sangramiento grave en menos del 6 % de los pacientes, comparados con el 14 % de los pacientes con inyecciones intravenosas intermitentes.^117,118 ]]> Recientemente se valoraron los preparados de herapina de peso molecular relativamente bajo en el tratamiento de la trombosis venosa proximal^119-121 y en el embolismo pulmonar submasivo.¹²² Esta heparina fue tan eficaz como la heparina estándar para la prevención de la extensión de un trombo existente^121,122 o del tromboembolismo recurrente^119,120 y trajo como resultado el mismo grado de sangramiento o menor.¹²⁰ Otros aspectos de la heparina de bajo peso molecular se discutirán posteriormente.

Por lo general, 5 días de tratamiento con heparina seguidos de administración oral de un antagonista de la vitamina K (por ejemplo, warfarina⁴) es eficaz contra la trombosis venosa profunda y se considera como tratamiento convencional.¹²³ Sin embargo, la extensión asintomática de la trombosis venosa profunda hacia las venas proximales o embolismos pulmonares se pueden esperar en el 8 % de los pacientes tratados así.¹¹³ Embolismos pulmonares sintomáticos pueden ocurrir en el 0,5 % de los casos.¹²⁴ No es beneficioso extender el ciclo de heparina (por ejemplo 10 días) antes de inciar el tratamiento con warfarina.^124,125 Por el contrario, cuanto más corto es el tratamiento con heparina, menos frecuente es la trombocitopenia inducida por la heparina.¹²⁶ Sin embargo, el tratamiento de la trombosis venosa profunda mediante los anticoagulantes solos (sin heparina) no es una alternativa satisfactoria. Es seguido por la extensión o recurrencia sintomática de la trombosis venosa en el 20 % de los pacientes.¹¹³

Por lo general, el tratamiento con warfarina se ajusta de acuerdo con el tiempo de protrombina, que ahora se puede expresar con referencia a un estándar internacional. La proporción internacional oficial (INR) es el resultado de un esfuerzo internacional por mejorar la uniformidad de los resultados.¹²⁷ Aunque los objetivos del sistema de INR son loables, su éxito es discutible. Un valor de la INR entre 2,0 y 3,0 se recomienda para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa,^123,128 aunque la anticoagulación sustancialmente menos intensa¹²⁹ debe ser suficiente.

Se debe continuar la anticoagulación por vía oral durante, por lo menos, 3 meses para reducir el riesgo de tromboembolismo recurrente.¹²³ Si los pacientes con trombosis venosa profunda son tratados con una dosis baja fija de heparina subcutánea, no fraccionada en lugar de warfarina,¹³⁰ o si no se les administra ningún tratamiento de anticoagulación a largo plazo, hasta un tercio pueden tener trombosis recurrentes.⁵⁶ Períodos más cortos de tratamiento son probablemente suficientes en algunos pacientes con bajo riesgo,^131,132 pero no es segura la posibilidad de identificar tales pacientes.

Se ha demostrado que continuar el tratamiento con anticoagulantes más allá de los 3 meses no vale la pena en la práctica habitual, pero tampoco parece ser dañina, pues la mayoría de las complicaciones hemorrágicas de tal tratamiento ocurren precozmente, cuando los problemas coexistentes que aumentan la probabilidad del sangramiento se hacen aparentes. Landefeld y Goldman¹³³ reportaron que el riesgo mensual de sangramiento grave disminuyó desde un 3 % inicial hasta un 0,3 % después del primer año de tratamiento con warfarina en un grupo heterogéneo de pacientes externos tratados por varios trastornos. El tratamiento prolongado con agentes anticoagulantes se garantiza probablemente cuando persisten los factores principales básicos de riesgo para el hecho trombótico, tales como la inmovilización prolongada, un estado de hipercoagulabilidad (como parte de un estado maligno), y la trombosis venosa profunda.

Por otra parte, el riesgo de sangramiento está fuertemente relacionado con la intensidad del tratamiento con anticoagulantes. En un estudio realizado al azar,¹³⁴ los pacientes con tratamiento menos intenso con warfarina (INR diana, 2,0) tenían una incidencia del 4 % de sangramiento, comparado con una incidencia del 22 % entre los pacientes tratados con una dosis superior (INR, de 2,5 a 4,5).

TRATAMIENTO QUIRURGICO DE LA TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA AGUDA

La operación puede desempeñar un papel en casos ocasionales de trombosis venosa profunda que son menos masivos.¹⁴⁰ Plate et al.¹³⁹ reportaron la persistencia del carácter patente de las venas proximales en el 76 % de los pacientes y síntomas de estasis en solo el 7 %, 6 meses después de la trombosis venosa ileofemoral aguda en los pacientes tratados con la trombectomía suplementada con una fístula arteriovenosa temporal y heparina durante 6 meses. Para comparar, en los pacientes tratados no operatoriamente, el índice de patencia fue del 35 % y el 42 % tenía síntomas de estasis. Los beneficios potenciales de la trombectomía venosa necesitan de la valoración en estudios controlados.¹⁴¹ La trombectomía venosa debe ser reservada para los pacientes seleccionados en quienes la viabilidad de una extremidad es amenazada por una trombosis ileofemoral aguda.¹⁴²

TRATAMIENTO TROMBOLITICO

Más del doble de riesgo de sangramiento con estreptoquinasa¹⁴³ o alte-plase,¹⁵⁰ incluyendo un incremento de 2 a 4 veces de hemorragias intracraneales, ha hecho perder parte del encanto que rodeó originalmente al tratamiento trombolítico.

Se investigan nuevos agentes trombolíticos como el complejo activador anisoilato plasminógeno-estreptoquinasa,¹⁵¹ o el activador plasminógeno de cadena única similar a la uroquinasa.¹⁵² Aún falta por ver si los mismos reducen las secuelas de la trombosis venosa profunda. Hasta ahora, existe poca evidencia de que estén asociados con menos complicaciones hemorrágicas que los agentes anteriores, tales como la estreptoquinasa.

PREVENCION DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO

La concentración sanguínea de ciertos elementos hemostáticos (por ejemplo, plaquetas, antitrombina III, proteína C, proteína S, factor de von Willebrand, y dimero D) y otras características como la edad y el tiempo de lisis de la euglobulina se han relacionado con el desarrollo subsiguiente de la trombosis venosa profunda y han proporcionado la base para un índice de pronóstico.¹⁰⁰ Sin embargo, no ha sido más exacto confiar en las pruebas de laboratorio para seleccionar los pacientes para la profilaxis antitrombótica y realmente es más económico el uso de los factores de riesgo definidos clínicamente para este propósito. ]]> Los factores de riesgo se pueden combinar sinergísticamente para aumentar la incidencia del tromboembolismo venoso en varias circunstancias (tabla 3). En un extremo, el riesgo de la trombosis venosa profunda durante las actividades diarias puede ser tan bajo que no es necesaria ninguna medida preventiva específica. Un paciente que tiene poco riesgo necesita solo medidas profilácticas mínimas, tales como el estado ambulatorio temprano después de la operación y el uso de medias elásticas, aumentando la propulsión de la sangre desde el tobillo hacia la rodilla.^159,160

Tabla 3. Incidencia de los eventos tromboembólicos después de las operaciones o traumatismos o en presencia de ciertos estados clínicos y la profilaxis que se recomienda según el grupo de riesgo*

El riesgo puede ser más alto en un paciente de más de 40 años de edad que se somete a una operación de más de una hora, que tiene insuficiencia cardíaca congestiva, que ha estado tomando anticonceptivo oral o que tiene lesiones traumáticas múltiples. A menos que se utilicen medidas profilácticas, la incidencia de trombosis venosa profunda puede exceder el 60 %^2,55 después de una operación ortopédica en las extremidades inferiores, especialmente si la convalescencia en la cama es prolongada.⁵⁵ Durante una sustitución completa de la cadera, el traumatismo mecánico a las venas femoral ó ilíaca,¹⁶¹ la lesión térmica por calor para la polimerización del cemento acrílico¹⁶² y el posible efecto químico del monómero circulante absorbido contribuyen al riesgo. La implantación de una prótesis de la cadera sin adhesivo plástico se complica con trombosis venosa profunda con menos frecuencia que cuando se usa el cemento polimérico.^162,163 La presencia de la enfermedad maligna es también un factor de riesgo serio para la tormbosis venosa profunda y embolismo pulmonar.^86,87 Recientemente, se ha revisado la forma en que el cáncer aumenta el riesgo de las complicaciones trombóticas.^86,164

MEDICAMENTOS ANTITROMBOTICOS

Aunque algunas veces se evaden por temor a los efectos hemorrágicos secundarios, los antagonistas de la vitamina K, tales como la warfarina, son valiosos, especialmente en los pacientes con alto riesgo,¹³³ como es el caso de los que tienen enfermedades malignas. Una ventaja de la warfarina es que la dosis recomendada para prevenir la trombosis venosa profunda es adecuada para tratar un trombo establecido pero no detectado, lo cual es común en tales pacientes.^123,168

El tiempo de protrombina en una etapa puede ser desorientador para la regulación del tratamiento anticoagulante oral si se realiza con un reactivo de tromboplastina insensible. Cuando se reconoció este problema, la dosis prescripta de warfarina fue reducida y también se redujeron en consecuencia, las complicaciones de sangramiento.^168,169 La persistencia de la eficacia antitrombótica de la dosis más baja de warfarina ha sido confirmada por estudios clínicos.⁵⁴

Las pequeñas dosis subcutáneas de herapina (minidosis de herapina, admistrada en una dosis de 5 000 U, 2 ó 3 veces al día) previenen la trombosis venosa profunda en los pacientes con riesgo moderado a consecuencia de operaciones generales, fundamentalmente en el abdomen.^59,170 Varios meta-análisis realizados en la década de 1980 observaron que la minidosis de herapina es un agente profiláctico satisfactorio de propósito general, incluso en los pacientes ortopédicos, en quienes evidencias anecdóticas apoyan la opinión contra-ria.^59,160,170 Más recientemente, se ha observado que una dosis subcutánea de heparina estándar ajustada para producir un tiempo de protrombina parcial activado alto-normal¹⁷¹ y una dosis subcutánea de herapina de bajo peso molecular sobre la base del peso corporal sin control de laboratorio¹⁷² ha sido altamente eficaz en estudios comparativos de pacientes ortopédicos.

No son comunes los efectos secundarios hemorrágicos con la heparina, alrededor del 2 % como promedio y el sangramiento grave es escaso, siempre que no exista ninguna diátesis hemorrágica sistémica.⁵⁹ Tales complicaciones posoperatorias son casi siempre pronosticables preoperatoriamente a partir de un análisis cuidadoso de la historia del paciente, particularmente en relación con el uso de aspirina y otros medicamentos que afectan la hemostasis.¹⁷³

Otros efecto secundario importante de la herapina es una trombocitopenia alérgica (trombocitopenia inducida por la herapina) que algunas veces se complica por el tromboembolismo.¹²⁶ En una revisión de pacientes con trombocitopenia inducida por la herapina se observó una fuerte asociación con la trombosis venosa posoperatoria.¹⁷⁴ La trombocitopenia inducida por heparina ha sido revisada de modo crítico recientemente.¹²⁵ ]]> La combinación de herapina con un concentrado purificado de antitrombina III fue estudiada recientemente. Era más eficaz en la prevención de la trombosis venosa profunda después de las operaciones ortopédicas que la herapina sola,¹³⁶ tal vez porque la combinación podría compensar la disminución en las concentraciones plasmáticas de la antitrombina III que se observó después de la artroplastia de la cadera y otras operaciones grandes.⁹²

La herapina de grado farmacéutico es una mezcla de moléculas de polisacáridos de 5 a 30 kd que varían en potencia anticoagulante. Los experimentos en los animales sugieren que las especies de herapina por debajo de 7 kd tienen menos efectos hemorrágicos secundarios que la herapina convencional,¹⁷⁷ lo que hace crecer el interés en los preparados de herapina de bajo peso molecular que son activos contra las plaquetas.¹⁷⁸ Se considera que esta actividad está causalmente relacionada con los efectos secundarios hemorrágicos de la herapina. Varios preparados de herapina de bajo peso molecular y otros aminoglicanos de glucosa con propiedades similares a la herapina han sido superiores al placebo en la prevención de la trombosis venosa profunda después de la operación, especialmente en los pacientes ortopédicos.^179,180 También se defiende el criterio de la existencia de menos episodios de sangramiento con la herapina de bajo peso molecular que con la estándar.^181,182 El costo- efecto de la profilaxis con la herapina de bajo peso molecular fue señalado en un meta-análisis reciente de estudios al azar en la artroplastia total de la cadera.¹⁸³

Sin embargo, no todos los reportes sobre la herapina de bajo peso molecular son completamente favorables. En la operación electiva de la cadera y la rodilla, una dosis diaria de herapina de bajo peso molecular (Logiparin) fue más eficaz que la profilaxis menos intensa con warfarina con una INR de 2,0 a 3,0 (incidencia de la trombosis venosa profunda, 31 % vs 37 %; p = 0,03), pero estaba asociada con una incidencia superior de complicaciones por sangramiento grave (2,8 % vs 1,2 %, p = 0,04).¹⁸⁴ Además, se observó un índice inesperadamente alto de trombosis venosa profunda (24 %, comprobado con la flebografía) después de operación abdominal, a pesar de las dosis diarias de heparina de bajo peso molecular en niveles recomendados.¹⁸⁵ La explicación no es clara. En general, los resultados sugieren una pequeña ventaja terapéutica de la heparina de bajo peso molecular.^119,186,187 Las concentraciones plasmáticas de vida media biológica prolongada y pronosticable de herapina de bajo peso molecular permiten que se administre 1 ó 2 veces al día en una dosis fija sin la necesidad de pruebas de laboratorio,^119,179 que deben facilitar el tratamiento de los pacientes ambulatorios y en consecuencia ahorros considerables.

En ediciones anteriores de esta revista se pueden encontrar revisiones más detalladas del uso clínico y de los efectos secundarios de la herapina.^188,189

AGENTES ANTIPLAQUETARIOS

Otros agentes antiplaquetarios han sido prescriptos para evitar la trombosis venosa profunda. Los dextranos, que son polisacáridos de cadena ramificada de 40 a 70 kd, aumentan el flujo en la microcirculación por varios mecanismos,^193,194 y han demostrado ser capaces de prevenir este tipo de trombosis en los estudios clínicos.¹⁹⁵ Su capacidad para proteger contra el embolismo pulmonar es casi la misma que la de la heparina en baja dosis.¹⁷⁰ Las complicaciones por sangramiento están relacionadas con la dosis y no son comunes en las dosis que habitualmente se administran para prevenir la trombosis venosa profunda.¹⁷⁰ Las reacciones alérgicas, incluyendo la anafilaxis, la necesidad de la administración intravenosa, y el alto costo han excluido el uso de los dextrans para la profilaxis contra la trombosis venosa profunda en los Estados Unidos. No tienen valor en el tratamiento de la enfermedad establecida.

Las técnicas recombinantes de DNA se han usado para reproducir el compuesto original y expresar los parientes biológicamente activos de la hirudin, un anticoagulante natural constituyente de la saliva de la sanguijuela medicinal.¹⁹⁶ Estas sustnacias son inhibidores potentes de la trombina pero a diferencia de la herapina, su acción es independiente de la antitrombina III y tienen poco efecto sobre las plaquetas, considerándose seguras por su profunda capacidad de bloquear las interacciones entre la trombina y las plaquetas. Los estudios clínicos preliminares han demostrado su seguridad y eficacia,¹⁹⁷ y merecen que se hagan más estudios.

Otros agentes antitrombóticos es-tán en etapa temprana de desarrollo, así es el caso de 7E3, un fragmento de anticuerpo monoclonal murino que compite con el fibrinógeno por su receptor plaquetario (glicoproteína IIb/IIIa),¹⁹⁸ y un factor Xa humano recombinante, que bloquea la actividad protrombinasa.

MEDIDAS FISICAS

El efecto de la compresión neumática en el flujo sanguíneo de las extremidades inferiores puede incrementarse si se insuflan secuencialmente, bolsas circunferenciales con presiones mayores en la rodilla.²⁰⁸ Sin embargo, en pacientes que han sido sometidos a procederes neurológicos, tal optimización hemodinámica no mejora la eficacia antitrombótica más que la compresión uniforme de la pantorrilla por una bolsa circunferencial única.²⁰⁹

VIGILANCIA

INTERRUPCION VENOSA

La inserción percutánea de medios dentro de la cava ha suplantado el enfoque quirúrgico directo. Los índices de patencia de la cava exceden el 95 % con el filtro Greenfield, el dispositivo más popular, y la obstrucción recurre menos del 4 % de las veces.⁴³ Otras complicaciones como la mala colocación (4 %), la migración del filtro o la perforación de la pared de la cava son infrecuentes.

La reputación para el éxito del filtro en la vena cava es su uso profiláctico más frecuente en los pacientes con alto riesgo de trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar, aquéllos con traumatismo múltiple, lesión en la columna vertebral y fracturas en los huesos largos-,²¹⁴ particularmente, si existe una contraindicación relativa para el tratamiento antitrombótico. Son necesarios más estudios clínicos y análisis del costo-efecto para identificar a los pacientes a quienes se les recomienda la inserción profiláctica de dispositivos en la vena cava.²¹⁵

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

1. Bauer G. A venographic study of thrombo-embolic problems. Acta Chir Scand 1940;84:Suppl 61:1-75.
2. Sevitt S, Gallagher NG. Prevention of venous thrombosis and pulmonary embolism in injured patients: a trial of anticoagulant prophylaxis with phenindione in middle-aged and elderly patients with fractured nocks of femur. Lancet 1959;2:981-9.
3. Sevitt S, Gallagher N. Venous thrombosis and pulmonary embolism: a clinico-pathological study in injured and burned patients. Br J Surg 1961;48:475-89.
4. Harris WH, Salzman EW. Athanasoulis C, et al. Comparison of ¹²⁵I fibrinogen count scanning with phlebography for detection of venous thrombi after elective hip surgery. N Engl J Med 1975;295:665- -7.
5. Wells PS, Lensing AWA, Anderson DR, Hirsh J. The distribution of deep vein thrombosis in asymptomatic post-operative patients and the implications for screening. Blood 1992;80:Suppl 1:316a. abstract.
6. Lensing AWA, Hirsh J, Büller HR. Diagnosis of venous thrombosis. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW. eds. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1994:1297-321.
]]> Hacger K. Problems of acute deep venous thrombosis. I. The interpretation of signs and symptoms. Angiology 1969;20:219-23.
7. Kakkar VV, Howe CT, Nicolaides AN, Renney JTG, Clarke MB. Deep vein thrombosis of the leg: is there a "high risk" group? Am J Surg 1970;120:527-30.
8. Hull R, Hirsh J, Sackett DL, et al. Replacement of venography in suspected venous thrombosis by impedance plethysmography and ¹²⁵I-fibrinogen leg scanning: a less invasive approach. Ann Intern Med 1981;94:12-5.
9. Kakkar VV, Howe CT, Flanc C, Clarke MB. Natural history of postoperative deep-vein thrombosis. Lancet 1969;2:230-2.
10. Hull R, Hirsh J, Sackett DL, et al. Clinical validity of a negative venogram in patients with clinically suspected venous thrombosis. Circulation 1981;64:622-5.
11. Anderson DR, Lensing AW, Well PS, Levinc MN, Weitz JI, Hirsh J. Limitations of impedance plethysmography in the diagnosis of clinically suspected deep-vein thrombosis. Ann Intern Med 1993;118:25-30.
12. Heijboer H, Büller HR, Lensing AWA, Turpic AGG, Colly LP, ten Cate JW. A comparison of real- -time compression ultrasonography with impedance plethysmography for the diagnosis of deep-vein thrombosis in symptomatic outpatients. N Engl J Med 1993;329:1365-9.
13. Lensing AW, Hirsh J. ¹²⁵I-fibrinogen leg scanning: reassessment of its role for the diagnosis of venous thrombosis in post-operative patients. Thromb Haemost 1993;69:2-7.
14. Rabinov K, Paulin S. Roentgen diagnosis of venous thrombosis in the leg. Arch Surg 1972;104:134-44.
15. Bettmannn MA Salzman EW, Rosenthal D, et al. Reduction of venous thrombosis complicating phlebography. AJR Am J Roentgenol 1980;134:1169-72.
]]> Bettmann MA, Robbins A, Braun SD, Wetzner S, Dunnick NR, Finkelstein J. Contrast venography of the leg: diagnostic efficacy, tolerance, and complication rates with ionic and nonionic contrast media. Radiology 1987;165:113-6.
16. Lensing AW, Prandoni P, Buller HR, Casara D, Cogo A. ten Cate JW. Lower extremity venography with iohexol: results and complications. Radiology 1990;177:503-5.
17. Hull R, Hirsh J, Sackett DL, Stoddart G. Cost effectiveness of clinical diagnosis, venography, and noninvasive testing in patients with symptomatic deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1981;304:1561- -7.
18. Paiement G, Wessinger SJ, Waltman AC. Harris WH. Surveillance of deep vein thrombosis in asymptomatic total hip replacement patients: impedance phlebography and fibrinogen scanning versus roentgenographic phlebography. Am J Surg 1988;155:400-4.
19. Wheeler HB. Diagnosis of deep vein thrombosis: review of clinical evaluation and impedance plethysmography. Am J Surg 1985;150:7-13.
20. Lensing AWA, Prandoni P, Brandjes D, et al. Detection of deep-vein thrombosis by real-time B-mode ultrasonography. N Engl J Med 1989;320:342-5.
21. Hull R, van Aken WG, Hush J, et al. Impedance plethysmography using the oscclusive cull technique in the diagnosis of venous thrombosis. Circulation 1976;53:696-700.
22. Hull RD, Hirsh J, Carter CJ, et al. Diagnostic efficacy of impedance plethysmography for clinically suspected deep-vein thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med 1985;102:21-8.
23. Huisman MV, Büller HR, ten Cate JW, Heijermans HS, van der Laan J, van Maanen DJ. Management of clinically suspected acute venous thrombosis in outpatients with serial impedance plethysmography in a community hospital setting. Arch Intern Med 1989;149:511-3.
24. Hull RD, Raskob GE, Carter CJ. Serial impedance plethysmography in pregnant patients with clinically suspected deep-vein thrombosis: clinical validity of negative findings. Ann Intern Med 1990;112:663-7.
]]> Elias A, Le Corff G. Bouvier JL, Benichou M, Serradimigni A. Value of real time B mode ultrasound imaging in the diagnosis of deep vein thrombosis of the lower limbs. Int Angiol 1987;6:175-82.
25. Stewart JH, Grubb M. Understanding vascular ultrasonography. Mayo Clin Proc 1992;67:1186-96.
26. Polak JF. Doppler ultrasound of the deep leg veins: a revolution in the diagnosis of deep vein thrombosis and monitoring of thrombolysis. Chest 1991;99(4 Suppl):165S-172S.
27. Cogo A, Lensing AW, Prandoni P, Hirsh J. Distribution of thrombosis in patients with symptomatic deep-vein thrombosis: implications for simplifying the diagnostic process with compression ultrasound. Arch Intern Med 1993;153:2777-80.
28. White RH, McGahan JP, Daschbach MM, Hartling RP. Diagnosis of deep-vein thrombosis using duplex ultrasound. Ann Intern Med 1989;111:297-304.
29. Baxter GM, Duffy P, Partridge E. Colour flow imaging of calf vein thrombosis. Clin Radiol 1992;46:198-201.
30. Verstracte M. The diagnosis and treatment of deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1993;329:1418-20.
31. Davidson BL, Elliott CG, Lensing AWA. Low accuracy of color Doppler ultrasound in the detection of proximal leg vein thrombosis in asymptomatic high-risk patients. Ann Intern Med 1992;117:735-8.
32. Bauer AR Jr, Flynn RR. Computed tomography diagnosis of venous thrombosis of the lower extremities and pelvis with contrast material. Surg Gynecol Obstet 1988;167;12-5.
33. Vogelzang RL. Computed tomography and magnetic resonance imaging of venous disorders. Philadelphia: W.B. Saunders, 1991:91-122.
]]> Orron DE, Gornish M, Bar-Ziv J. Computed tomography. In: Kim D, Orron DE, eds. Peripheral vascular imaging and intervention. St. Louis: Mosby-Year Book, 1992:183-200.
34. Carpenter JP, Holland GA, Baum RA, Owens RS, Carpenter JT, Cope C. Magnetic resonance venography for the detection of deep venous thrombosis: comparison with contrast venography and duplex Doppler ultrasonography. J Vasc Surg 1993;18:734-41.
35. Evans AJ. Sostman HD. Knelson MH, et al. Detection of deep venous thrombosis: prospective comparison of MR imaging with contrast venography. AJR Am J Roentgenol 1993;161:131-9.
36. Spritzer CE, Norconk JJ Jr, Sostman HD, Coleman RE. Detection of deep venous thrombosis by magnetic resonance imaging. Chest 1993; 104:54-60.
37. Bentley PG, Kakkar VV. Radionuclide venography for the demonstration of the proximal deep venous system. Br J Surg 1979;66:687-90.
38. Pollak EW, Webber MM, Victory W, Wolfman EF Jr. Radioisotope detection of venous thrombosis: venous scan vs fibrinogen uptake test. Arch Surg 1975;110:613-6.
39. Fenech A. Dendy PP, Hussey JK, Bennett B Douglas AS. Indium-111 labelled platelets in diagnosis of leg-vein thrombosis: preliminary findings. BMJ 1980;280:1571-3.
40. Leclerc JR. Wolfson C, ArzoumanianA, Blake GP, Rosenthall D. Technetium-99m red blood cell venography in patients clinicallly suspected deep vein thrombosis: a prospective study. J Nuel Med 1988;29:1498-506.
41. Haber E. Quertermous T. Matsueda GR, Runge MS. Innovative approaches to plasminogen activator therapy. Science 1989;243:51-6.
42. Bounameaux H. Khabiri F. Khabiri F. Huber O. et al. Value of liquid crystal contact thermography and plasma levels of D-dimer for screening of deep venous thrombosis following general abdominal surgery. Thromb Haemost 1992; 67:603-6.
]]> Bounameaux H. Cirafici P. de moerloose P. et al. Measurement of D-dimer in plasma as diagnostic aid in suspected pulmonary embolism. Lancet 1991;337:196-200.
43. Bounameaux H. de Moerloose P. Perrier A. Rebert G. Plasma measurement of D-Dimer as diagnostic and in suspected venous thromboembolism: an overview.Thromb Haemost 1994;71:1-6.
44. Goldhaber SZ, Morpurgo M. Diagnosis, treatment, and prevention of pulmonary embolism: report of the WHO/International Society and Federation of Cardiology Task Force. JAMA 1992;268:1727-33.
45. Quinn DA, Thompson BT, Terrin ML, et al. A prospective investigation of pulmonary embolism in women and men. JAMA 1992;268:1689-96.
46. Hull RD, Hirsh J, Carter CJ, et al. Diagnostic value of ventilation-perfusion lung scanning in patients with suspected pulmonary embolism. Chest 1985;88:819-28.
47. Gallus AS, Salzman EW, Hirsh J. Prevention of venoys thromboembolism. In: Colman RW, Hirst J, Marder VJ, Salzman EW, eds. hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1994:1331-45.
48. Culver D, Crawford JS, Gardiner JH, Wiley AM. Venous thrombosis after fractures of the upper and of the femur: a study of incidence and site J Bone Joint Surg Br 1970;52:61-9.
49. Powers PJ, Gent M, Jay RM, et al. A randomized trial of less intense postoperative warfarin or aspirin therapy in the prevention of venous thromboembolism after surgery for fractured hip. Arch Intern Med 1989;149:771-4.
50. Kudsk KA, Fabian TC, Baum S, Gold RE, Mangiante E, Voeller G. Silent deep vein thrombosis in immobilized multiple trauma patients. Am J Surg 1989;158:515-9.
51. Lagerstedt CI, Olsson CG, Fagher BO, Oqvist BW, Albrechtsson U. Need for long-term anticoagulant treatment in symptomatic calf-vein thrombosis. Lancet 1985;2:515-8.
]]> Philbrick JT, Becker DM. Calf deep venous thrombosis: a wolf in sheep's clothing? Arch Intern Med 1988;148:2131-8.
52. Moser KM, LeMoine JR. Is embolic risk conditioned by location of deep venous thrombosis? Ann Intern Med 1981;94:439-44.
53. Collins R, Scrimgeour A, Yusuf S, Peto R. Reduction in fatal pulmonary embolism and venous thrombosis by perioperative administration of subcutaneous heparin: overview of results of randomized trials in general, orthopedic, and urologic surgery. N Engl J Med 1988;318:1162-73.
54. Huber O, Bounameaux H, Borst F, Rohner A. Postoperative pulmonary embolism after hospital discharge: an underestimated risk. Arch Surg 1992;127:310-3.
55. Lindblad B, Eriksson A, Bergqvist D. Autopsy verified pulmonary embolism in a surgical department: analysis of the period from 1951 to 1988. Br J Surg 1991;78:849-52.
56. Huisman MV, Büller HR, ten Cate JW, et al. Unexpected high prevalence of silent pulmonary embolism in patients with deep venous thrombosis Chest 1989;95:498-502.
57. Moser KM, Fedullo PF, LitteJohn JK, Crawford R. Frequent asymptomatic pulmonary embolism in patients with deep venous thrombosis. JAMA 1994;271:223-5. (Erratum, JAMA 1994;271:1908.)
58. Freiman DG, Suyemoto J, Wessler S. Frequency of pulmonary thromboembolism in man. N Engl J Med 1965;272:1278-80.
59. Sandler DA, Martin JF. Autopsy proven pulmonary embolism in hospital patients: are we detecting enough deep vein thrombosis? J R Soc Med 1989;82:203-5.
60. Par,et JL, Berman AT, Horrow JC, harding S, Rosenberg H. Thromboembolism coincident with tourniquet deflation during total knee arthroplasty. Lancet 1993;341:1057-8.
]]> Dalen JE, Paraskos JA, Ockene IS, Alpert JS, Hirsh J. Venous thromboembolism: scope of the problem. Chest 1986:89(Suppl):370S-373S.
61. Dalen JE, Alpert JS, Natural history of pulmonary embolism. In: Sasahara AA, Sonnenblick EH, Lesch M, eds. Pulmonary emboli. New York: Grune & Stratton, 1974:77-88.
62. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population-based perspective of the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: the Worcester DVT study. Arch Intern Med 1991;151:933-8.
63. Warlow C, Orgston D, Douglas AS. Deep venous thrombosis of the legs after strokes. Part I - incidence and predisposing factors. BMJ 1976;1:1178-81.
64. Bors E, Conrad CA, Massell TB. Venous occlusion of lower extremities in paraplegic patients. Surg Gynecol Obstet 1954;99:451-4.
65. Nicolaides AN, Irving D. Clinical factors and the risk of deep venous thrombosis. In: Nicolaides AN, ed. Baltimore: University Park Press. 1975:193-204.
66. Poikolainen E, Hendolin H. Effects of lumbar epidural analgesia and general anaesthesia on flow velocity in the femoral vein and postoperative deep vein thrombosis. Acta Chir Scand 1983;149:361-4.
67. McKenzie PJ, Wishart HY, Gray I, Smith G. Effects of anaesthetic technique on deep vein thrombosis: a comparison of subarachnoid and general anaesthesia. Br J Anaesth 1985;57:853-7.
68. Walsh JJ, Bonnar J, Wright FW. A study of pulmonary embolism and deep leg vein thrombosis after major gynaccological surgery using labelled librinogen-phiebography and lung scanning. J Obstet Gynaccol Br Commonw 1974;81:311-6.
69. Sue-Ling HM, Johnston D. McMathon MJ, Philips PR, Davies JA. Preoperative identification of patients at high risk of deep venous thrombosis after elective major abdominal surgery. Lancet 1986;1:1173-6.
]]> Olin JW, Graor RA, O'Hara P, Young JR. The incidence of deep venous thrombosis in patients undergoing abdominal aortic aneurysm resection. J Vasc Surg 1993;18:1037-41.
70. Salzman EW. Ploctz J. Bettmann M. Skillman J. Klein L. Intraoperative external pneumatic call compression to afford long-term prophylaxis against deep vein thrombosis in urological patients. Surgery 1980;87:239-42.
71. Haake DA, Berkman SA. Venous thromboembolic disease after hip surgery: risk factors, prophylaxis and diagnosis. Clin Orthop 1989;242:212-31.
72. Weingarden SI. Deep venous thrombosis in spinal cord injury: overview of the problem. Chest 1992;102:Suppl:636S-639S.
73. Mebust WR, Holtgrewe HL, Cockett ATK, Peters PC. Transurethral prostatectomy: immediate and postoperative complications: a cooperative study of 13 participating institutions evaluating 3,885 patients. J Urol 1989;141:243-7.
74. Stringer MD, Stcadman CA, Hedges AR. Thomas EM, Morlcy TR, Kakkar VV. Deep vein thrombosis after elective knee surgery: an incidence study in 312 patients. J Bone Joint Surg Br 1989;71:492-7.
75. Friend JR, Kakkar VV. The diagnosis of deep vein thrombosis in the puerperium. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1970;77:820-3.
76. Drill VA, Calhoun DW. Oral contraceptives and thromboembolic disease. JAMA 1968;206:77-84.
77. Trousseau A, Phlegmasia alba dolens. Clinique medicale del l'Hotel-Dieu de Paris. Vol.3. London: The New Sydenham Society, 1865:84.
78. Dvorak HF. Abnormalities of hemostasis in malignant disease. In: Colman RW, Hirsh J. Marder VJ. Salzman EW, eds. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1994:1238-54.
]]> Goldberg RJ, Seneff M, Gore JM, et al. Occult malignant neoplasm in patients with deep venous thrombosis. Arch Intern Med 1987;147:251-3.
79. Griffin MR, Stanson AW, Brown ML, et al. Deep venous thrombosis and pulmonary embolism: risk of subsequent malignant neoplasms. Arch Intern Med 1987;147:1907-11.
80. Levine MN, Gent M, Ilirsh J. et al. The thrombogenic effect of anticancer drug therapy in women with stage II breast cancer. N Eng J Med 1988;318:404-7.
81. Thaler E, Lechner K. Antithrombin III deficiency and thromboembolism. Clin Haematol 1981;10:369--90.
82. Egeberg O. Inherited antithrombin deficiency causing thrombophilia. Thromb Diath Haemorth 1965;13:516-30.
83. Gitel SN, Salvati EA, Wessler S, Robinson HJ Jr, Worth MH Jr. The effect of total hip replacement and general surgery on antithrombin III in relation to venous thrombosis. J Bone Joint Surg Am 1979;61:653-6.
84. Grifin JH, Evatt B, Zimmerman TS, Kleiss AJ, Wideman C. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest 1981;68:1370-3.
85. Broze GJ Jr, Miletich JP. Biochemistry and physiology of protein C, protein S, and thrombomodulin. In: Colman RW, Hirsth J, Marder VJ, Salzman FW, eds. Hemostasis and thrombosis basic principles and clinical practice . Philadelphia: JB Lippincott, 1994:259-76.
86. Comp PC, Nixon RR, Cooper MR, Esmon CT. Familial protein S deficiency is associated with recurrent thrombosis. J Clin Invest 1984;74:2082-8.
87. D'Angelo A, Vigano-D"Angelo S, Esmon CT, Comp PC. Acquired deficiencies of protein S: protein S activity during oral anticoagulation, in liver disease, and in disseminated intravascular coagulation. J Clin Invest 1988;81:1445-54.
]]> Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C; predintion of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:1004-8.
88. Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, Briet E, Vandenbroucke JP, Bertina RM. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C. Lancet 1993;342:1503-6.
89. Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to activated protein C as a basis for venous thrombosis. N Engl J Med 1994;330:517-22.
90. Dahlbak B, Hildebrand B. Inherned resistance to activated protein C is corrected by anticoagulant cofactor activity found to be a property of factor V. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91:1396-400.
91. Lockhin MD. Antiphospholipid antibody syndrome. JAMA 1992ç268:1451-3.
92. Vianna JL, Khamashta MA, Ordi-Ros J, et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome a European Multicenter Study of 114 patients. Am J Med 1994;96:3-9.
93. Paramo JA, Alfaro MJ, Rocha E. Postoperative changes in the plasmatic levels of tissue type plasminogen activated and its fast-acting inhibitor relationship to deep thrombosis and influence of prphylaxis. Thromb Haematol 1985;54:713-6.
94. Tabernero MD, Estelles A, Vicente V, Alberea I, Aznar J. Incidence of increased plasminogen activator inhibitor in patients with deep venous thrombosis and or pulmnary embolism. Thromb Res 1989;56:565-70.
95. Berk PD, Goldberg JD, Donovan PB, Fruchtman SM, Berlin NI, Wasserman LR. Therapeutic recommendations in polyeythemia vera based on Polyeythemia Vera Study Group protocols. Semin Hematol 1986;23:132-43.
96. Lowe GD, Forbes CD. Blood rheology and thrombosis. Clin Haematol 1981;10:343-67.
97. Hirsh J, Salzman EW, Marder VJ, Colman RW. Overview of the thrombotic process and its therapy. In: Colman RW., Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW, eds. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. Philadelphia: JB, Lippincott, 1994;1151-63.
98. Sorensen JV, Rahr HB, Jensen HP, Boris LC, Lassen MR, Ejstrud P. Markers of coagulation and fibrinolysis after fractures of the lower extremities. Throm Res 192;65:479-86.
99. Lowe GD, Osborne DH, McArdic BM, et al. Predition and selective prophylaxis of venous thrombosis in elective grastrointestinal surgery. Lancet 1982;1:409-12.
100. Crandon AJ, Peel KR, Anderson JA, Thompson V, McNicol GP. Prophylaxis of postoperative deep vein thrombosis: selective use of low-dose heparin in high-risk patients. BMJ 1980;281:345-7.
101. Clagett GP, Anderson FA Jr, Levine MN, Salzman EW, Wheeler HB. Prevention of venous thromboembolism. Chest 1992;102:3915-4075.
102. Barritt DW, Jordan SC. Anticoagulant drugs in the treatment of pulmonary embolism: a controlled trial. Lancet 1960:1:1309-12.
103. Brandjes DPM, Heijboer H. Büller HR, de Rijk M, Jagt H, ten Cate JW. Acenocoumarol and heparin compared with accnocoumarol alone in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992;327:1485-9.
104. Hull RD, Raskob GE, Hirsh J, et al. Continous intravenous heparin compared with inermitent subcutaneous heparin in the initial treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1986;315:1109-14.
105. Doyle DJ, Turpie AGG, Hirsh J, et al. Adjusted subcutaneous heparin of continous intravenous heparin in patients with acute deep vein thrombosis: a randomized trial. Ann Intern Med 1987;107:441-5.
106. Pini M, Pattachini C, Quintavalla R, et al. Subcutaneous vs intravenous heparin in the treatment of deep venous thrombosis -a randomized clinical trial. Thromb Haemost 1990;64:222-6.
]]> Glazier RL, Crowell EB. Randomized prospective trial of continous vs untermitent heparin therapy. JAMA 1976;236:1365-7.
107. Salzman EW, Deykin D, Shapiro RM, Rosenberg R. Management of heparin therapy: controlled prospective trial. N Engl J Med 1975;292;1046-50.
108. Prandoni P, Lensing AW, Büller HR, et al. Comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with intravenous standar heparin in proximal deep-vein thrombosis. Lancet 1992;339:441-5.
109. Hull RD, Raskob GE, Pinco GF, et al. Subcutaneous low-molecular weight heparin compared with continous intrvenous heprin in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992;326:975-82'
110. Simonneuau G, Charbonnier B, Decousus H, et al. Subcutaneous low-molecular-weight heparin compared with continous intravenous unfractionated heparin in the treatment of proximal deep vein thrombosis. Arch Intern Med 1993;153:1541-6.
111. Thery C, Simonneuau G, Meyer G, et al. Randomized trial of subcutaneous low-molecular-weight heaprin CY 216 (Fraxiparine) compared with intravenous unfractionated heparin in the curative treatment of submassive pulmonary embolism: a dose-ranging study. Circulation 1992;85:1380-9.
112. Hyers TM, Hull RD, Weg JG. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 1992;102ÑSuppl:4088-425S. (Erratum. Chest 1993;103:1636).
113. Hull RD, Raskob GE, Rosenbloom D, et al. Heparin for 5 days as compared with 10 days inthe initial treatment of proximal venoius thrombosis. N Engl J Med 1990;322:1260-4.
114. Gallus A, Jackaman J, Tillet J, Mills W, Wyecherley A. Safety and efficacy of warfarin started early after submassive venous thrombosis or pulmonary embolism. Lancet 1986;2:1293-6.
115. King DJ, Kelton JG. Heparin-associated thrombocytopenia. Ann Intern Med 1984;100:535-40.
]]> Loeglier EA, ICSH/ICTH recommendations for reporting prothrombin time in oral anticoagulant control. Thromb Haemost 1985;53:155-5.
116. Hirsh J, Poller L, Deykin D, Levine M, Dalen JE. Optimal therapeutic range for oral anticoagulants. Chest 1989;95:Suppl:5S-11S. (Erratum Chest 1989;96:962).
117. Berdeaux DH, Klein KL, Milhollen JD, et al. Lower dose oral anticoagulation is as effective as standard dose oral anticoagulation. Blood 1992;80ÇSuppl:310a. abstrat.
118. Hull R, Delmore T, Genton E, et al. Warfarin sodium versus low-dose heparin in the long-term tratment of venous thrombosis. N Engl J Med 1979;301:855-8.
119. Petitti DB, Strom BL, Melmon KL. Duration of warfarin anticoagulant therapy and the probabilities of recurrent thromboembolism and hemorrhage. Am J Med 1986;81:255-9.
120. Optimum duration of anticoagulation for deep-vein thrombosis and pulmonary embolism. Lancet 1992;340:873-6.
121. Landefeld CS, Goldman L. Major bleeding in outpatients treated wiht warfarin: incidence and prediction by factors know at the star of outpatient therapy. Am J Med 1989;87:144-52.
122. Hull R, Hirtsh J, Jay R, et al. Different intensities of oral anticoagulant therapy in the treatment of proximal-venous thrombosis. N Engl J Med 1982;307:1676-81.
123. Mavor GE, Galloway JMD. Biofemoral venous thrombosis: pathological considerations and surgical management. Br J Surg 1969;56:45-59.
124. Lansing AM, Davis WM. Five-year follow-up study of iliofemoral venous thrombectomy. Ann Surg 1968;168:620-8.
]]> Mahorner H, Castleberry JW, Coleman WO. Attempts to restore function inmajor veins which are the site of massive thrombosis. Ann Surg 1957;146:510-22.
125. Hirsh J, Salzman EW, Marder VJ. Treatment of venous thromboembolism. In: Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Salzman EW, eds. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. 3rd ed. Philadelphia: JB Lippicott, 1994:1346-66.
126. Plate G. Einarsson E, Ohlin P. Jensen R, Quarfordt P, Eklof B. Thrombectomy with temporary arteriovenous fistula: the treatment of choice in acute iliofemoral venous thrombosis. J Vasc Surg 1984;1:867-76.
127. Swedenborg J, Hägglöf R, Jacobson H, et al. Results of surgical treatment for iliofemoral venous thrombosis. Br J Surg 1986;73:871-4.
128. Comerota AJ. Venous thrombectomy and arteriovenous fistula versus anticoagulation in the treatment of iliofemoral venous thrombosis. J Vasc Surg 1992;15:887-9.
129. Wakefield TW, Greenfield LJ. Diagnostic approaches and surgical treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Hematol Oncol Clin North Am 1993;7:1251-67.
130. Goldhaber SZ, Buring JE, Lipnick RJ, Hennckens CH. Pooled analyses of randomized trials of streptokinase and heparin in phlebographically documented acute deep venous thrombosis. Am J Med 1984;76:393-7.
131. Goldhaber SZ, Meyerovitz MF, Freen D, et al. Randomized controlled trial of tissue plasminogen activator in proximal deep venous thrombosis. Am J Med 1990;88:235-40.
132. Moore DJ, Jimmel PD, Summer DS. Distribution of venous valvular incompetence in patients with the postphlebitic symdrome. J Vasc Surg 1986;3:49-57.
133. Comerota AJ. An overview of thrombolytic therapy for venous thromboembolism. In: Comerota AJ, ed. thrombolytic therapy. Orlando, Fla.: Grunc & Stratton, 1988;65-89.
]]> Rogers LQ, Lutcher CL. Streptokinase therapy for deep vein thrombosis: a comprehensive review of the Wnglish literature. Am J Med 1990;88:389-95.
134. Kakkar VV, Lawrence D. Hemodynamic and clinical asessment after therapy for acute deep vein thrombosis: a prospective study. Am J Surg 1985;150(4A):54-63.
135. Ou P, Eldrup E, Oxholm P, Vestergard A, Knudsen JB. Streptokinase therapy in the routine management of deep venous thrombosis in the lower extremities: a retrospective study of phlebographic results and therapeutic complications. Acta Med Scand 1986;219:295-300.
136. Levine MN, Goldhaber SZ, Califf RM, Gore JM, Hirsch J. Hemorrhagic complications of thrombolytic therapy in the treatment of myocardial infarction and venous thromboembolism. Chest 1992;102:Suppl:364S-373S.
137. Neuhaus KL, von Essen R, Tebbe U, et al. Improved thrombolysis in acute myocardial infarction with front-loaded administration of alteplase: results of the rt-PA-APSAC Patency Study (TAPS). J Am Coll Cardiol 1992;19:885-91.
138. PRIMI Trial Study Group. Randomized double-blind trial of recombinant pro-urokinase against streptokinase in acute myocardial infarction. Lancet 1989;1:863-8.
139. Donaldson GA, Williams C, Scannell JG, Shaw RS. A reappraisal of the application of the Trendelenburg operation to massive fatal embolism: report of a successful pulmonary-artery thrombectomy ursing a cardiopulmonary bypass. N Engl J Med 1963;268:171-4.
140. Salzman EW, Davies GC. Prophylaxis of venous thromboembolism: analysis of cost effctiveness. Ann Surg 1980;191:207-18.
141. Hull RD, Hirsch J, Sackett DL, Stoddart GL. Cost-effectiveness of primary and secondary prevention of fatal pulmonary embolism in high-risk surgical patients. Can Med Assoc J 182;127:990-5.
142. Bergqvist D, Matzsch T, Jendteg S, Lindgren B, Persson U. The cost-effectiveness of prevention of post-operative thromboembolism. Acta Chir Scand 1990;556:Suppl:36-41.
]]> Palement GD, Wessinger SJ, Hams WH. Cost-effectiveness of prophylaxis in total hip replacement. Am J Surg 1991;161:519-24.
143. Kakkar VV, Stringer MD. Prophylaxis of venous thromboembolism World Supp 1990:14670-8.
144. Barnes RW, Brand RA, Clarke W, Hartley N, Hoak JC. Efficacy of graded-compression antiembolism stockings in patients undergoing total hip arthroplasty. Clin Orthop 1978;132:61-7.
145. Colditz GA. Tuden RL, Oster G. Rates of venous thrombosis after general surgery: combined results of randomised clinical trials. Lancet 1986;2:143-6.
146. Stamatakis JD, Kakkar VV, Sagar S, Lawrence D, Naim D, Bently PG. Femoral vein thrombosis and total hip replacement. BMJ 1977;2:223-5.
147. Francis CW, Marder VJ, Evarts CM. Lower risk of thromboembolic disease after total hip replacement with non-cemented than with cemented prostheses. Lancet 1986;1:769-71.
148. Wittmann PH, Wittmann FW, Ring PA. Venous thromboembolic disease in uncemented total hip replacement surgery - a onc-year follow-up of 490 patients. J Soc Med 1991;84:536-9.
149. Goldhaber SZ, Buring JE, Hennekens CH. Cancer and venous thromboembolism. Arch Intern Med 1987;147:216.
150. Field ES, Nocolaides AN, Kakkar VV, Crellin RQ. Deep-vein thrombosis in patients with fractures of the femoral neck. Br J Surg 1972;59:377-9.
151. Nicolaides AN, Field ES, Kakkar VV, Yates-Bell AJ, Taylor S, Clarke MB. Prostatectomy and deep- -vein thrombosis. Br J Surg 1972;59:487-8.
]]> Mayo ME, Halil T, Browse NL. The incidence of deep vein thrombosis after prostatectomy. Br J Urol 1971;43:738-42.
152. Hirst J, Dalen JE, Deykin D, Poller L. Oral anticoagulants: mechanisms of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range. Chest 1992;102:Suppl:312S-326S.
153. Hirst J. Levine M. Confusion over the therapeutic range for monitoring oral anticoagulant therapy in North America. Thromb Haemost 1988;59:129-32.
154. Clagett GP, Reisch JS. Prevention of venous thromboembolism in general surgical patients: results of meta-analysis. Ann Surg 1988;208:227-40.
155. Leyvraz PF, Richard J, Bachmann F, et al. Adjusted versus fixed-dose subcutaneous heparin in the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement . N Engl J Med 1983;309:954-8.
156. Leyvraz PF, Bachmann F, Hock J, et al. Prevention of deep vein thrombosis after hip replacement: randomized comparison between unfractionated heparin and low molecular weight heparin. BMJ 1991;303:543-8.
157. White GC . Marder VI Colman RW, Hirsch J, Salzman EW. Approach to the bleeding patient. In: Colman RW, Hirst J, Marder VJ, Salzman EW, eds. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1994:1134-47.
158. Boshkov LK. Warkentin TE, Hayward CP, Andrew M, Kelton JG. heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis: clinical and laboratory studies. Br J Haematol 1993;84:322-8.
159. Schmitt BP, Adelman B. Heparin-associated thrombocytopenia: a critical review and pooled analysis Am J Med Sci 1993;305:208-15.
160. Francis CW, Pellegrini. Jr. Harris CM, Marder VJ. Antithrombin III prophylaxis of venoys thromboembolic disease after total hip or total knee replacement. Am J Med 1989;87:Suppl 3B:3B- -61S-3B-665.
]]> Carter CJ, Kelton JG, Hirsh J, Cerskus A, Santos AV, Gent M. The relationship between the hemorrhagic and antithrombotic properties of low molecular weight heparin in rabbits. Blood 1982;59:1239-45.
161. Salzman EW, Rosenberg RD, Smith MH, Lindon NJ, Favreau L. Effect of heparin and heparin fractions on platelet aggregation. J Clin Invest 1980;65:64-73.
162. Hirsh J, Levine MN. Low molecular weight heparin. Blood 1992;79:1-17.
163. Leizorovicz A, haugh MC, Chapuis FR, Samama MM, Boissel JP. Low molecular weight heparin in prevention of perioperative thrombosis. BMJ 1992;305:913-20.
164. Levine MN, Hirst J, Gent M, et al. Prevention of deep vein thrombosis after elective hip surgery: a randomized trial comparing low molecular weight heparin with standard unfractionated heparin. Ann Intern Med 1991;114:545-51.
165. Kakkar VV,Cohen AT, Edmonson RA, et al. Low molecular weight versus standard heparin for prevention of venoys thromboembolism after major abdominal surgery. Lancet 1993;341:259-65.
166. Anderson DR, O'Brien BJ, Levine MN, Roberts R, Wells PS, Hirsh J. Efficacy and cost of low- -molecular-weight heparin compared with standard heparin for the prevention of deep vein thrombosis after total h ip arthroplasty. Ann Intern Med 1993;119:1105-12.
167. Hull R, Raskob G, Pineo G, et al. A comparison of subcutaneous low-molecular-weight heparin with warfarin soldoum prophylaxis against deep-vein thrombosis after hip or knee implantation. N Engl J Med 1993;329:1370-6.
168. Bounameaux G, Huber O. Khabiri E, Schneider PA, Didier D. Rohner A. Unexpectedly high rate of phlebographic deep venous thrombosis following elective general abdominal surgery among patients given prophylaxis with low-molecular-weight heparin. Arch Surg 1993;128:326-8.
169. Bratt G, Aberg W. Johansson M. Törncbohm: Graqvist S. Lockner D. Two daily subcutaneous injections of fragmin as compared with intravenous standard heparin in the treatment of deep venous thrombosis (DVT). Thromb Haemost 1990;64:506-10.
]]> A randomised trial of subcutaneous low molecular weight heparin (CY 216) compared with intravenous unfractionated heparin in the treatment of deep vein thrombosis: a collaborative European multicentre study. Thromb Haemost 1991;65:251-6.
170. Hirsh J. Heparin. N Engl J Med 1991;324:1565-74.
171. Idem. Oral anticoagulant drugs. N Engl J Med 1991;324:1865-75.
172. Sevitt S. The structure and growth of valve-pocket thrombi in femoral veins. J Clin Pathol 1974;27:517-28.
173. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med 1994;330:1287-94.
174. Antiplatelet Trialists Collaboration. Collaborative overvierw of randomised trials of antiplatelet therapy - III. Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. BMJ 1994;308:235-46.
175. Data JL, Nies AS. Drugs five years later: dextran 40. Ann Intern Med 1974:81:500-A.
176. Atik M. Dextran 40 and dextran 70: a review. Arch Surg 1967:94:664-72.
177. Bonnar J. Ealsh J. Prevention of thrombosis after pelvic surgery by British dextran 70. Lancet 1972;1:614-6.
178. Hirudins: return of the leech? Lancet 1992;340:579-80.
179. Eriksson BT. Kälcbo P. Ekman S. Lindbratt S, Kerry R, Close P. Direct thrombin inhibition with ree-hirudin CGP 39393 as prophylaxis of thromboembolic complications after total hip replacement. Thromb Haemost 1994;72:227:31.
180. Coller BS, Scudder LE, Beer J. et al. Monoclonal antibodies to platelet glucoprotein IIb/IIIa as antithrombotic agents. Ann N Y Acad Sci 1991;614:193-213.
181. Hollenbach S, Needham K, Frey L, et al. Recombinant human factor Xa (Asn³²² Ala¹¹⁹) is a potent antithrombotic agent in a rabbit model of venous thrombosis. Circulation 1992;86:Suppl I:I-410. abstract.
182. Wells PS, Lensing AW, Hirsh J. Graduated compression stockings in the prevention of postoperative venous thromboembolism: a meta-analysis. Arch Intern Med 1994;154:67-72.
183. Skillman JJ, Collins RE, Coe NP, et al. Prevention of deep vein thrombosis in neurosurgical patients: a controlled, randomized trial of external pneumatic compression boots. Surgery 1978;83:354-8.
184. Turpic AG, Hirsh J. Gent M, Julian D. Hohnson J. Prevention of deep vein thrombosis in potential neurosurgical patients: a randomized trial comparing graduated compression stockings alone or graduated compression stockings plus intermittent pneumatic ompression with control. Arch Intern Med 1989;149:679-81.
185. Pidala MJ, Donovan DL, Kepley RF. A prospective study on intermittent pneumatic compression in the prevention of deep vein thrombosis in patients undergoing total hip or total knee replacement . Surg Gynecol Obstet 1992;175:47-51.
186. Gallus A, RAman K, Darby T. Venous thrombosis after elective hip replacements - the influence of preventive intermittent calf compression and of surgical techique. Br J Surg 1983;70:17-9.
187. Francis CW, Pellegrini VD Jr, Marder VJ, et al. Comparison of warfarin and external pneumatic compression in prevention of venous thrombosis after total hip replacement. JAMA 1992;267:2911-5.
188. Hull RD, Raskob GE, Gent M, et al. Effectiveness of intermittent pneumatic leg compression for preventing deep vein thrombosis after total hip replacement. JAMA 1990;263;2313-7.
]]> Comerota AJ, Katz ML, White JV. Why does prophylaxis with external pneumatic compression for deep vein thrombosis fail? Am J Surg 1992;164:265-8.
189. Nicolaides AN, Fernandes e Fernandes J, Pollock AV. Intermittent sequentil pneumatic compression of the legs in the prevention of venous stasis and postoperative deep venous thrombosis. Surgery 1980;87:69-76.
190. Salzman EW, McManama GP, Shapiro AH, et al. Effect of optimization of hemodynamics on fibrinolytic activity and antithrombotic efficacy of external pneumatic calf compression. Ann Surg 1987;206:636-41.
191. Hume M, Turner RH, Kuriakose TX, Surprenant J. Venous thrombosis after total hip replacement: combined monitoring as a guide for prophylaxis and treatment. J Bone Joint Surg Am 1976;58:933-9.
192. Burns GA, Cohn SM, Frumento RJ, Degutis IC, Hammers I. Prospective ultrasound evaluation of venous thrombosis in high-risk trauma patients. J Trauma 1993;35:405-8.
193. Bernstein EF. Caval interruption procedures. In: Rutherford RB. ed. Vascular Surgery. 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1989:1575-83.
194. Greenfield O.J. Michna BA. Twelve-year clinical experience with the Greenfield vena caval filter. Surgery 1988;104:706-12.
195. Rogers FB, Shackford SR, Wilson J. Ricet MA, Morris CS. Prophylactie vena cava filter insertion in severely injured trauma patients: indications and preliminary results. J Trauma 1993;35:637-41.
196. Maynant IG, Walsh DB. Jutavsky I. Cronenwett JL. Current use of inferior vena cava ulters J Vase Surge 1992;16:701-6.