Hepatitis autoinmune

RESUMEN

Descriptores DeCS: HEPATOPATIAS; HEPATITIS AUTOINMUNE/genética.

Se trata de una enfermedad muy heterogénea por su amplia variedad de manifestaciones clínicas y diferencias histológicas, su mecanismo patogénico junto con la presencia de los diferentes autoanticuerpos.²

ANTECEDENTES HISTÓRICOS

En 1957 se reseña una enfermedad similar en mujeres perimenopáusicas que nombran como cirrosis disproteinémica de origen desconocido en la mujer.

La asociación con el síndrome de lupus eritematoso y con la presencia de células LE en sangre fue observada en 1955 y 1959, pero el término de hepatitis lupoide fue propuesto en el año 1956.

Posteriormente, se observaron casos de cirrosis en mujeres con edad promedio de 35 años, de etiología desconocida y con síntomas de actividad adrenocortical, aumento de la gammaglobulina en suero y células LE, sin otras evidencias de lupus, que llamaron cirrosis con síndrome adrenogenital en mujeres jóvenes.

Otra designación, -hepatitis plasmo-celular- surge al constatarse un infiltrado inflamatorio prominente en el hígado compuesto por células plasmáticas, fue entonces cuando la enfermedad, se denominó cirrosis activa juvenil y señalaron que en sus fases iniciales no siempre se diagnosticaba cirrosis y no aparecía invariablemente en mujeres jóvenes.^2,3

Posteriormente se introdujo la denominación de hepatitis crónica autoinmune para unificar todos estos términos. Años más tarde, la enfermedad comenzó a ser identificada en niños y se describieron nuevos tipos de anticuerpos séricos.

En 1992, el Grupo Internacional para el estudio de esta enfermedad recomendó el nombre de hepatitis autoinmune,⁴ el cual es aceptado universalmente en los momentos actuales.

PATOGENIA

El o los agentes desencadenantes no han sido aún identificados y parece ser que ninguno de los anticuerpos que se desarrollan en esta entidad tienen un efecto patogénico. ]]> Se ha encontrado una estrecha relación entre la enfermedad y el sistema mayor de histocompatibilidad (HLA), particularmente los haplotipos I B8 y II DR3 y Dr 52.⁵

Se conoce que hay una falta de regulación de la interacción de los linfocitos T y B en respuesta a la estimulación antigénica. Existe una alteración en el balance entre las células supresoras y cooperadoras. Bien sea un exceso en la actividad de las células T cooperadoras o un defecto en la actividad supresora pueden conducir al desarrollo de autoinmunidad. Aunque se desconocen los agentes causales de las enfermedades autoinmunes, se sabe que el mecanismo que las genera es una pérdida de la tolerancia a los autoantígenos, que provoca una destrucción de los tejidos blancos.

CLASIFICACIÓN

• Tipo I: es la hepatitis autoinmune clásica o lupoide, que afecta fundamentalmente a mujeres jóvenes con un promedio de edad entre 35 y 40 años. En ella se destaca la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), antimúsculo liso (AML) y antiactina. Este último, el más específico, aunque no muy fácilmente asequible desde el punto de vista tecnológico.
• Tipo II: se caracteriza por la presencia de anticuerpos antimicrosoma hepato/renal de tipo I (anti MHR 1). Esta forma predomina en los niños (2-14 años), pero los adultos también pueden padecerla. Se aprecia con mayor frecuencia que en el tipo I la aparición de enfermedades inmunológicas asociadas. La hipergamma-globulinemia es menos pronunciada que en el tipo I y progresa de manera más rápida a la cirrosis.

En estas 2 formas de HAI pueden aparecer otros tipos de autoanticuerpos, lo cual hizo suponer que pudiera existir un tercer tipo.¹⁴ Se ha aceptado que la presencia del anticuerpo contra el antígeno hepático soluble (anti-AHS) identifica a la HAI tipo III,¹⁵ sin embargo, los pacientes en quienes se detecta este autoanticuerpo no se diferencian de manera significativa de aquéllos con HAI tipo I y también pueden presentar otros anticuerpos y factor reumatoideo.

AUTOANTICUERPOS EN LA HEPATITIS AUTOINMUNE

DIAGNÓSTICO

La heterogeneidad clínica es uno de los rasgos más llamativos de esta enfermedad, con un rango de manifestaciones que va desde la ausencia de síntomas hasta su presentación en forma de una hepatitis aguda grave. Entre ambos extremos se describe una amplia variedad de síntomas que van desde los muy ligeros o insidiosos que se presentan de manera inespecífica, entre los que sobresalen la astenia y las artralgias hasta presentarse los síntomas que constituyeron los síndromes de insuficiencia hepática crónica e hipertensión portal.

Desde el punto de vista de laboratorio, la presencia de hipergammaglobuli-nemia policlonal es casi constante. La detección de títulos elevados (>1:80) de los anticuerpos no-órgano y órgano específicos considerados como marcadores de la enfermedad permiten, además de contribuir al diagnóstico positivo, clasificar el tipo de HAI. Otros hallazgos de laboratorio son la elevación de las cifras de aminotranferasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina.

La biopsia hepática es imprescindible para establecer el diagnóstico; el daño histológico suele mostrar gran actividad necroinflamatoria periportal y lobulillar, formación de rosetas de hepatocitos e infiltración portal por abundantes células plasmáticas. No existe un patrón histológico estrictamente específico de HAI, sino un amplio espectro de lesión hepática que va desde hepatitis crónica con leve a moderada actividad, hasta cirrosis. Una característica diagnóstica es la respuesta favorable al tratamiento inmunosupresor.

La apariencia histológica no siempre se correlaciona con la severidad clínica.¹⁶ Es posible encontrar enfermos con una clínica muy severa y cambios histológicos ligeros o pacientes asintomáticos en los que se puede hallar una cirrosis. Sin embargo, la histología constituye el factor pronóstico más importante.¹⁷

Se han señalado criterios para el diagnóstico de HAI, los cuales permiten establecer 3 categorías: HAI posibles, HAI sugestivas y HAI diagnóstica.

CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE HEPATITIS AUTOINMUNE

I. Criterios mayores

]]> Elevación persistente de las transa-minasas.
• Hipergammaglobulinemia (2,5 g/dL o mayor).
• Autoanticuerpos circulantes y/o células LE positivas.
• Marcadores serológicos para virus de hepatitis, negativos.

• Manifestaciones sistémicas como fiebre, artralgias, erupciones cutáneas.
• Complicaciones con otras enfermedades autoinmunes, incluyendo las del colágeno.
• Eritrosedimentación acelerada.

• Hepatitis crónica o cirrosis con marcada infiltración de células y necrosis de hepatocitos.
]]> Ausencia de hallazgos específicos para el diagnóstico de otras entidades.

CATEGORÍAS DE HEPATITIS AUTOINMUNE

• Diagnóstica: Todos los criterios de I y III.
• Sugestiva: Todos los criterios de I y al menos uno de II.
• Posible: Todos los criterios de I.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Existen situaciones particulares en las que se producen diferentes hallazgos que son comunes con la cirrosis biliar primaria (CBP):

• Síndrome de superposición -Overlap Syndrome: en esta circunstancia la enfermedad tiene un comportamiento serológico propio de la CBP (presencia de anticuerpos antimitocondriales), pero la histología permite sospechar una HAI¹⁰ y existen evidentes signos bioquímicos de colestasis. La respuesta a los glucocorticoides es favorable.¹⁸
• Colangiopatía autoinmune o inmunoco-langitis: la presentación clínica puede manifestarse por prurito y/o cifras elevadas de fosfatasa alcalina. La histología se corresponde con la CBP, pero los hallazgos serológicos son la detección de anticuerpos antinucleares y antimúsculo liso, como ocurre en la HAI.^19,20 También responde a los corticoides. En la actualidad se considera como una variante de la CBP y no una entidad por separado.²¹

DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO DIFERENCIAL

]]> Hepatitis crónica de causa viral
• Enfermedades hepáticas autoinmunes:

• Hepatitis crónica por fármacos
• Esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica
• Otras enfermedades crónicas del hígado:

• Enfermedades sistémicas con participación hepática:

ENFERMEDADES ASOCIADAS

• Tiroiditis crónica autoinmune
• Hipertiroidismo
• Anemia hemolítica autoinmune
• Púrpura trombocitopénica idiopática
• Diabetes mellitus
]]> Diabetes insípida
• Colitis ulcerativa idiopática
• Polimiositis
• Glomerulonefritis membranoproli-ferativa
• Síndrome de Sjögren
• Enfermedad celíaca

TRATAMIENTO

Deben tratarse todos los enfermos, independientemente del tipo de HAI y de la forma de presentación, incluidos aquéllos con enfermedad leve y cifras no muy elevadas de aminotranferasas.

Existe consenso de que el tratamiento de elección para el comienzo deben ser los glucocorticoides de síntesis (prednisona, prednisolona o metilprednisolona). La azathioprina es la otra droga inmu-nosupresora utilizada; debe señalarse que no es eficaz como monoterapia para inducir remisión en la HAI, pero se asocia a los corticosteroides una vez lograda la remisión con el fin de utilizar dosis bajas de éstos y evitar sus efectos secundarios.²² Particularmente en mujeres posmeno-páusicas y pacientes con diabetes, se podría iniciar con una combinación de glucocorticoides a dosis bajas (30 mg/d) con azathioprina (50 mg/d).

La pauta terapéutica es diferente si la presentación de la HAI es aguda o si el diagnóstico se hace en pacientes con hepatopatía crónica. En la primera situación, la dosis de inducción es de 1 mg/kg/d durante 1-2 sem; si se obtiene respuesta terapéutica, se comienza a bajar gradualmente la dosis (10 mg/sem) hasta 20 mg/d. La remisión puede mantenerse con una dosis de 5-10 mg/d. Si el diagnóstico de HAI se hace en pacientes con hepatopatía crónica leve o estadio de cirrosis, se requiere una dosis de prednisona menor para conseguir la remisión, bastan 15-20 mg/d; una vez conseguida la remisión, se disminuirá la dosis gradualmente hasta 5-10 mg/d. Como ya se señaló; una vez lograda la remisión se puede asociar azathioprina 50 mg/d; para lograr una dosis mínima de glucocorticoides, aunque también puede iniciarse el tratamiento con la combinación de ambos fármacos. ]]> Se define el criterio de remisión o respuesta al tratamiento cuando los enfermos tienen mejoría clínica, asociada a normalización de los niveles de aminotransferasas y gammaglobulina. Se consigue entre 1-3 meses de iniciado el tratamiento en el 60-80 % de los pacientes. Aunque la remisión puede ser duradera, la curación es rara. La recidiva ocurre con frecuencia al retirar el tratamiento. Se estima que más del 70 % de los pacientes con HAI requieren tratamiento inmunosupresor de por vida, para lo que se debe buscar la dosis mínima eficaz que mantenga la remisión. El concepto terapéutico básico en la HAI es indicar suficiente tratamiento durante el tiempo necesario.

Para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo tras la remisión puede elegirse entre monoterapia: azathioprina 50-100 mg/d o terapia combinada: azathioprina 50-75 mg/d más prednisona 5-7,5 mg/d.

Muchos pacientes pueden mantenerse en remisión con dosis bajas de prednisona, pero con el inconveniente que a veces aparecen efectos secundarios indeseables. Para evitarlos se prefiere realizar monoterapia de mantenimiento con azathioprina y si es insuficiente, entonces se adiciona prednisona.^22-24

Existen otras alternativas terapéuticas para los pacientes que no responden a los corticosteroides de primera generación o sufren reacciones secundarias que obligan a suspender el tratamiento. Se ha utilizado en estos casos la ciclosporina y la budesonida,^25,26 glucocorticoides de síntesis de segunda generación con más potencia antiinflamatoria que la prednisona y menos efectos secundarios que los glucocorticoides de primera generación.

El trasplante hepático es un recurso terapéutico que debe tenerse en cuenta y utilizarlo cuando el paciente cumpla los criterios para éste.  

SUMMARY

Subject headings: LIVER DISEASES; HEPATITIS, AUTOIMMUNE/genetics.

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