Dr. Aramís Núñez Quintana, Dra. Ileana Nordet Carrera, Dra. Andrea Menéndez Veitía y Dr. Alejandro González Otero
Los neutrófilos desempeñan un papel vital en la protección del organismo frente a infecciones bacterianas y micóticas. La neutropenia crónica severa, se define como un número absoluto de neutrófilos menor de 500xmm3 que persiste meses o años. Las causas de esta condición son múltiples; pueden ser congénitas y existir desde el nacimiento, o adquiridas y aparecer en cualquier momento de la vida. Las neutropenias congénitas severas se pueden presentar de forma aislada o estar asociadas con síndromes genéticos complejos. Dentro de las primeras, la neutropenia cíclica y el síndrome de Kostmann han cobrado gran interés por el descubrimiento reciente de una mutación común a ambas que afecta al gen de la elastasa del neutrófilo (ELA2). El uso del factor estimulante de colonias granulocíticas ha mejorado el pronóstico de estas entidades.
Palabras clave: neutropenia, síndrome de Kostmann, elastasa del neutrófilo, síndrome de Shwachman-Diamond, factor estimulante de colonias granulocíticas.
Los neutrófilos desempeñan un papel vital en la protección del organismo frente a las infecciones bacterianas y micóticas. Las alteraciones tanto en el número como en su función, pueden resultar una predisposición para infecciones por estos organismo, muchas veces con compromiso de la vida del paciente. ]]>
La neutropenia crónica severa, es un término general usado para designar aquellas condiciones caracterizadas por un número absoluto de neutrófilos (NAN) menor de 500xmm3 que persiste durante meses o años.
Las causas de esta condición son múltiples; pueden ser congénitas y existir desde el nacimiento, o adquiridas y aparecer en cualquier momento de la vida, causadas por alteraciones usualmente benignas, pero también pueden ser secundarias a enfermedades extremadamente raras y graves.1,2
Se define como neutropenia un NAN menor de 1500xmm3. El número total de neutrófilos del organismo (1,2x109/L granulocitos x Kg de peso corporal), se encuentra distribuido en 4 compartimentos: medular, circulante, marginal y tisular. De este total de neutrófilos, el 50 % se encuentra en el compartimento medular y una pequeña porción en el circulante. De esta forma, el estado del compartimento medular es un factor importante en la susceptibilidad a las infecciones en un paciente neutropénico, por lo que es de utilidad clasificar las neutropénias de acuerdo con la reserva medular. Las neutropenias con reserva medular baja tienen una mayor propensión a las infecciones (síndrome de Kostmann, neutropenia por quimioterapia), que las neutropenias con reserva medular conservadas(neutropenia crónica benigna, neutropenia autoinmune). El riesgo de infección depende también de la naturaleza de la alteración primaria. La tendencia a la infección en la neutropenia secundaria a la quimioterapia, es mayor que en el síndrome de Kostmann, a pesar de que ambos tienen una baja reserva medular; esta diferencia puede ser debida a la disminución en el número de linfocitos y monocitos que se produce como resultado de la quimioterapia que compromete la inmunidad celular y la fagocitosis en estos pacientes; por el contrario, en los pacientes con síndrome de Kostmann, hay un aumento del número de monocitos y están relativamente intactas la inmunidad celular y humoral.
Otro factor predisponente pudiera estar relacionado con alteraciones asociadas de la función de los neutrófilos. En pacientes con neutropenias secundarias a enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo 1b, la médula es hipercelular y la susceptibilidad a infecciones crónicas puede estar en relación con alteraciones en la función de los neutrófilos y no solo con la severidad de la neutropenia.1-4
La susceptibilidad a las infecciones en el paciente neutropénico está en relación con los siguientes factores: severidad y duración de la neutropenia, estado de la reserva medular y naturaleza de la alteración primaria.
La neutropenia se puede clasificar atendiendo a varios factores: duración, severidad, origen y el estado de la reserva medular.1-6 ]]>
Atendiendo a la severidad:
Atendiendo al estado de la reserva medular:
Según su origen, la neutropenia crónica severa puede clasificarse en 2 grupos: ]]>
La neutropenia cíclica y la neutropenia congénita grave (síndrome de Kostmann), son enfermedades raras que afectan fundamentalmente la producción de neutrófilos. Su frecuencia es de 1 a 2 casos por millón de habitantes. El interés por estas entidades ha aumentado sustancialmente en la última década, después de ensayos que demostraron la efectividad del factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF) en su tratamiento. Más recientemente el interés se ha focalizado en el riesgo de evolución a leucemia mieloblástica (LMA) de los pacientes con síndrome de Kostmann y en estudios genéticos y moleculares que indican que este síndrome y la neutropenia cíclica son atribuidos a la mutación de la elastasa del neutrófilo (ELA2), presente en los gránulos primarios.7,8
A pesar de ser una enfermedad rara, es probablemente el más conocido de los síndromes neutropénicos. Se presenta clínicamente por episodios recurrentes aproximadamente cada 3 a 4 semanas de fiebre e infecciones orofaringeas o cutáneas. Puede ocurrir de forma esporádica o tener un patrón de herencia autosómica dominante. Los estudios familiares indican que un tercio de los casos tienen un patrón hereditario.9
El diagnóstico de la neutropenia cíclica se realiza cuando se demuestren episodios de neutropenia de menos de 200xmm3 de forma cíclica cada 3 semanas, que tienen una duración de 3 a 6 días. El NAN debe ser realizado 2 ó 3 veces por semana durante 8 semanas para confirmar el diagnóstico. La neutropenia se suele asociar con monocitosis.
En ocasiones la neutropenia crónica benigna tiene un patrón cíclico, pero nunca con la regularidad que caracteriza a la neutropenia cíclica.
La aspiración medular no ayuda al diagnóstico. La médula ósea muestra al inicio de la neutropenia, un aumento rápido de promielocitos y mielocitos, seguido de un aumento de las formas maduras (metamielocitos y segmentados). Sin embargo, 10 a 14 días después del inicio de la neutropenia, solamente se observan formas maduras, con una ausencia casi completa de precursores más jóvenes.10-12
El mecanismo exacto por el cual ocurre esta entidad no es conocido, pero puede estar relacionado con un aumento de la apoptosis de los precursores neutrofílicos.
Numerosos estudios señalan una interrupción periódica de la producción celular en la médula ósea como el evento cardinal que causa el fenómeno cíclico. Esta disregulación de la granulopoyesis se ha relacionado recientemente con una mutación del gen de la elastasa del neutrófilo (ELA2).7,8,13
Es indispensable además la higiene oral adecuada y cuidados dentales. Los episodios febriles deben ser tratados rápidamente con antibioticos.14-16
La neutropenia congénita severa o agranulocitosis infantil fue descrita por Kostmann en 1956.17 El patrón de herencia puede ser autosómico recesivo o dominante. Existen casos con presentación esporádica.18
En todos los pacientes la sintomatología es precoz, con infecciones bacterianas y micóticas muy graves. El número de neutrófilos raramente excede 200xmm3, aunque el número total de leucocitos puede ser normal debido a la monocitosis y eosinofilia acompañantes. La médula ósea muestra un número normal de precursores mieloides inmaduros con una detención de la maduración en el estadio de promielocitos y disminución marcada de formas maduras.1,2,19
Como en la neutropenia cíclica, se ha asociado a mutación en el gen de la ELA-2, con un incremento en la apoptosis de los precursores granulocíticos que lleva a una severa disminución de su producción. 20,21
En algunos pacientes se ha encontrado una mutación adquirida del receptor del G-CSF, durante la progresión a síndrome mielodisplástico (SMD) o LMA.22-26 La transformación maligna ocurre aproximadamente en el 2 % de los pacientes cada año y está asociada con pérdida parcial o total del cromosoma 7 y anomalías del cromosoma 21.27 ]]>
Antes de la terapéutica con G-CSF, la evolución era desfavorable, con infecciones repetidas que conducían a la muerte a pesar del tratamiento antibiótico correcto. La administración del G-CSF ha cambiado la historia natural de la enfermedad, mejorando el pronóstico. El tratamiento se debe individualizar; la administración del G-CSF puede ser diaria o en días alternos.
La dosis oscila entre 5 y 100 µg/kg de peso corporal por dosis para mantener los neutrófilos entre 1 000 y 2 000xmm3. 19,28-30
El tratamiento es bien tolerado. El riesgo de progresión a SMD o LMA, hace necesaria la evaluación médica continua, hemogramas periódicos y ante la presencia de anemia o trombocitopenia se debe realizar un aspirado medular para un estudio citológico y citogenético.
El Registro Internacional de Neutropenia Crónica Severa, recomienda la realización anual de aspiración medular a pacientes tratados con G-CSF.
El trasplante de progenitores hematopoyéticos constituye un tratamiento alternativo, con resultados favorables en algunos pacientes.31
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Investigaciones recientes sugieren que la neutropenia cíclica y el síndrome de Kostmann se pueden superponer en muchos aspectos, a pesar de ser entidades clínicas distintas. El defecto primario en ambos es un trastorno de la cascada hematopoyética, en la etapa de maduración final de la célula progenitora o en una fase temprana del proceso de diferenciación de la línea granulocítica. Los resultados de estos estudios se pueden resumir en:
La neutropenia cíclica y el síndrome de Kostmann no son consecuencia de una disfunción o deficiencia del G-CSF. En ambos casos, se elevan los niveles del G-CSF en respuesta a la neutropenia o a infecciones.17
Se han encontrado mutaciones en el dominio citoplasmático del receptor del G-CSF en algunos pacientes con síndrome de Kostmann, pero no en enfermos con neutropenia cíclica. Esta mutación es adquirida y está asociada con la evolución a SMD Y LMA.26
Los niños tanto con neutropenia cíclica como con síndrome de Kostmann, tienen una mutación de la ELA-2, una serin proteasa, formada tempranamente en la diferenciación de las células de la línea granulocítica. Esta mutación fue encontrada en el cromosoma 19p 13.3 que es el locus para varias enzimas de los gránulos primarios de los neutrófilos. Estas evidencias sugieren que esta mutación es la causa de ambas entidades.7,8 En ambas se ha encontrado una apoptosis acelerada de los precursores granulocíticos que es más severa en el síndrome de Kostmann. Este hallazgo ha permitido inferir que la mutación de la ELA-2 causa una muerte prematura de estas células por activación de los procesos de apoptosis directa o indirectamente.11
La causa de la evolución a LMA en el síndrome de Kostmann no se conoce, una hipótesis es que en esta enfermedad existe una mayor producción de células a partir de la célula progenitora, en respuesta a una pérdida más severa de precursores granulocíticos. Esto podría explicar que la célula progenitora sea más vulnerable a la transformación leucémica. ]]>
Constituye un grupo de entidades donde la neutropenia forma parte de un síndrome genético y se puede presentar desde el diagnóstico o aparecer en su evolución.
El síndrome de Shwachman-Diamond-Oski (SSD) está asociado con 3 anomalías fundamentales: insuficiencia pancreática exocrina, neutropenia por fallo medular y alteraciones esqueléticas del tipo de la disostosis metafisaria. Es la segunda forma más común de insuficiencia pancreática después de la fibrosis quística.32
El nombre original deriva de la descripción realizada por Shwachman en 5 pacientes.33 Las características completas del síndrome fueron definidas por Aggett y colaboradores en 1980, que además de las 3 características básicas, incluyeron alteraciones renales, hepáticas, anomalías de la dentición y alteraciones del sistema inmune.34
La forma de herencia parece ser autosómica recesiva.32 Se han encontrado 2 mutaciones en un gen del cromosoma 7(7p10- 7p11) que están presentes en el 90 % de los pacientes estudiados.35
Las anomalías hematológicas son la causa principal de muerte. La neutropenia es la alteración más común, presente entre el 88-100 % de los enfermos; puede aparecer desde el período neonatal y ser fluctuante, aunque generalmente es severa. Existe una anomalía de la quimiotaxis de los neutrófilos. ]]>
El mecanismo de la neutropenia no está completamente determinado. Se han descrito anomalías del estroma medular y un aumento de la apoptosis mediada por Fas.36
La anemia ligera, normocítica normocrómica está presente en el 80 % de los pacientes y se asocia con elevación de la hemoglobina fetal. La trombocitopenia se presenta en el 70 % de los casos. La pancitopenia se ha encontrado entre el 10-65 %.36 En el examen de médula ósea generalmente se encuentra una médula hipoplástica.32
La disfunción pancreática es característica, debido a un desarrollo anormal de los acinos pancreáticos, que son remplazados por grasa. Hay bajos niveles de tripsinógeno en el 91 % de los pacientes y de amilasa en el 73 %.37
La presentación clínica es variable, los elementos más frecuentes son las infecciones y la esteatorrea en la primera década de la vida.
Una de las siguientes anomalías de las pruebas de función pancreáticas debe estar presente:
Una de las siguientes alteraciones hematológicas:
Se ha sugerido que la tiamina corrige el defecto de la quimiotaxis de los neutrófilos.38
El trasplante de progenitores hematopoyéticos se ha usado en pocos casos con resultados relativamente pobres.39
La sobrevida es del 50 % y un tercio progresa a LMA y SMD. Se han descrito anomalías del cromosoma 7 en estos pacientes.
Es una enfermedad hereditaria que se trasmite con carácter recesivo ligado al cromosoma X, aunque se han reconocido formas autosómicas dominantes y recesivas.
Existe una predisposición adicional a neoplasias del tracto gastrointestinal, piel y hematológicas (SMD y LMA).
El gen de la disqueratosis congénita (DKC1) se ha localizado en el cromosoma X(Xq20). Este gen codifica para la proteína disquerin. 41,42 Estudios recientes han demostrado que esta proteína está asociada con el componente RNA de la telomerasa (hTR). Tanto en pacientes con disqueratosis congénita ligada al cromosoma X, como en las formas autosómicas, se ha demostrado que los niveles de hTR están reducidos y sus telómeros son más corto que en controles normales. 43,44
Recientemente se ha descubierto que la disqueratosis congénita autosómica dominante se debe a la mutación en el gen hTR.45
Las bases genéticas de la forma recesiva no se conocen.
Los tejidos afectados son aquellos que necesitan una renovación constante, incluyendo las células progenitoras.
Estos avances han sugerido que la corrección de la actividad telomerasa puede beneficiar a aquellos pacientes que no responden al tratamiento médico y no tienen donante disponible.
Es una enfermedad rara originada por la ausencia de la célula comprometida en la diferenciación mielo-linfoide. ]]>
Se caracteriza por neutropenia grave asociada con linfopenia que aparece desde el nacimiento. La médula ósea, los órganos linfoides (ganglio, amígdalas, placas de Peyer, bazo y timo), muestran una ausencia de células mieloides y linfoides. Existe un número normal de eritrocitos y plaquetas.46El riesgo de infección bacteriana y viral, de evolución fatal, es muy elevado. El único tratamiento eficaz es el trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Algunas inmunodeficiencias presentan neutropenia en algún momento de su evolución. La ocurrencia de infecciones es variable, así como su severidad.
Estas entidades incluyen: hipogammaglobulinemia ligada al cromosoma X, ataxia telangiectasia, la enfermedad de Chediak-Higashi, el síndrome de Wiskott-Aldrich y la enfermedad de Griscelli. El trasplante de progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento efectivo en la mayoría de estas entidades.
Neutrophils play a vital role in the protection of the organism against bacterial and mycotic infections. Chronic severe neutropenia is defined as an absolute number of neutrophils under 500xmm3 that persist months or years. The causes of this condition are multiple. They may be congenital and exist since birth, or acquired and appear at any moment of life. The severe congenital neutropenias may appear isolatedly or they may be associated with complex genetic syndromes. Among the first, clinical neutropenia and Kostmann’s syndrome are of great interest due to the recent discovery of a mutation common to both affecting the neutrophil elastase gene (ELA2). The use of the granulocytic colony stimulating factor has improved the prognosis of these entities.
Recibido: 20 de marzo de 2004. Aprobado: 15 de abril de 2004.
Dr. Aramís Núñez Quintana. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba .Tel (537) 578268, 544214. Fax (537) 442334. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu