Citopenias secundarias a aloinmunización materna

Dra. María Elena Alfonso Valdés

Resumen

La fisiopatogenia de las citopenias aloinmunes neonatales transita por 3 estadoos básicos: la aloinmunización materna, el paso trasplacentario de anticuerpos maternos al feto y la destrucción de las células sanguíneas fetales sensibilizadas. Las citopenias inmunes incluyen cuadros como la enfermedad hemolítica del feto y el recién nacido, y la trombocitopenia y la leucopenia neonatal aloinmune. En la fase de aloinmunización, la embarazada genera anticuerpos contra antígenos heredados del padre, presentes en las células sanguíneas fetales. Los anticuerpos maternos de la clase IgG atraviesan la barrera placentaria, por pinocitosis de las células del sincitiotrofoblasto, opsonizan las células fetales poseedoras del aloantígeno, facilitando así su destrucción por fagocitosis o lisis por citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos por los macrófagos esplénicos del feto.

Palabras clave: citopenias aloinmunes, trombocitopenia, leucopenia, anemia, enfermedad hemolítica del recién nacido, anticuerpos eritrocitarios, anticuerpos antiplaquetarios, anticuerpos leucocitarios.

La fisiopatogenia de las citopenias aloinmunes transcurre a través de 3 estadios: la aloinmunización materna, el paso trasplacentario de anticuerpos (Acs) maternos al feto y la destrucción de las células sanguíneas fetales sensibilizadas. Esta última fase llevará a la generación de manifestaciones clínicas.

Las citopenias inmunes incluyen la enfermedad hemolítica del feto y el recién nacido (EHFRN) y los cuadros de trombocitopenia y leucopenia neonatal aloinmune.

Aloinmunización materna

Muchos de los antígenos de grupos sanguíneos eritrocitarios fetales, heredados del padre, pueden generar una respuesta aloinmune materna. Dentro de estos, el de mayor importancia clínica es el antígeno RhD.

En la respuesta inmune contra las secuencias peptídicas del antígeno RhD se generan citocinas de patrón Th1. Las células Th de diferentes individuos RhD negativos reconocen diferentes epitopes de las regiones intracelular, transmembrana y extracelular del antígeno RhD.1

Entre los factores que influyen en la aloinmunización materna contra el antígeno RhD fetal, se encuentran:1

• ]]> La dosis de eritrocitos fetales que penetran en la circulación materna. De este modo, la posibilidad de aloinmunización aumenta con la cuantía de la hemorragia fetoplacentaria.
• El fenotipo Rh de la sangre fetal. Los eritrocitos R2r (cDE/cde) son más inmunogénicos que los R1r (Cde/cde), ya que en los primeros existe una mayor densidad antigénica del antígeno RhD ( 14 000-16 000 vs. 9900-14600).
• La compatibilidad ABO materno-fetal. La incompatibilidad ABO materno-fetal ejerce un efecto protector contra la aloinmunización por el antígeno RhD.
• El haplotipo HLA materno. Hilden y colaboradores 2 encontraron el alelo HLA- DQB1* 0201 en el 18 % de las mujeres con títulos de anti D entre 16 y 256, y en el 85 % de mujeres con títulos de anti D mayores de 512, lo que sugiere una fuerte asociación entre este alelo y la predisposición a formar niveles relativamente altos de anti RhD.
• El sexo fetal. Algunos autores han observado una mayor frecuencia de aloinmunización materna en embarazos de fetos varones.3,4

Los aloantígenos de plaquetas se agrupan en 2 grandes categorías: los específicos de estas células, entre los que se encuentran los Ags HPA-1, HPA-2 HPA-3, HPA-4, HPA-5, HPA-6, HPA-7, HPA-8 y HPA-10w que están localizados en las glicoproteínas de membrana IIb IIIa y Ia Iia, y los compartidos con otros tejidos como los antígenos eritrocitarios ABH y las moléculas HLA clase I. Los Acs específicos de plaquetas son los responsables de la trombocitopenia fetal y neonatal aloinmune, la púrpura postransfusional, la trombocitopenia aloinmune pasiva y la trombocitopenia asociada con los trasplantes, y pueden contribuir a la refractariedad a las plaquetas, conjuntamente con los Acs anti HLA.5,6

La trombocitopenia neonatal aloinmune tiene una incidencia estimada de 1/1,000 nacidos vivos. Se produce fundamentalmente por Acs anti HPA-1a (80-90 %); el anticuerpo anti HPA-5b, por su parte, es el responsable de al menos entre el 5 y 15 % de los casos; los Acs anti HLA clase 1 pueden también causar esta.7,8

A diferencia de la enfermedad hemolítica del recién nacido, que se produce a partir del segundo embarazo, la trombocitopenia neonatal aloinmune aparece a menudo en el primer embarazo, lo que indica que los antígenos plaquetarios son más inmunogénicos que los eritrocitarios.9

Los aloAgs leucocitarios y plaquetarios pueden inducir la formación de aloAcs cuando los individuos fenotípicamente negativos se exponen a ellos. Se han detectado aloAcs antileucocitarios en el suero de mujeres multíparas, de pacientes politransfundidos y de pacientes con neutropenia inmune o con reacciones postransfusionales febriles.10 Los aloantígenos de granulocitos se agrupan en 2 grandes categorías: los específicos de estas células, entre los que se encuentran los Ags HNA-1a, HNA-1b, HNA-1c, HNA-2a, HNA-3a, HNA-4a Y HNA-5a que están localizados en la molécula RFcg IIIb, y los compartidos con otros tejidos como los antígenos eritrocitarios I y P y las moléculas de HLA clase II.11

Algunas gestantes producen aloanticuerpos anti-RFcg IIIb, capaces de inducir un cuadro de neutropenia neonatal aloinmune. Esta es una patología poco frecuente, con una incidencia estimada del 0,2 %; sin embargo, el carácter clínico moderado de la mayoría de los casos, hace pensar en la posibilidad de que la frecuencia real sea superior a la sugerida, ya los casos más leves pueden pasar inadvertidos.12,13 En estos casos, la inmunización también puede ocurrir en el primer embarazo.14

Transferencia de igg materna a la circulación fetal

La IgG se transfiere de forma activa de la madre al feto, por las células del sincitiotrofoblasto, por el mecanismo de pinocitosis. Estas células expresan receptores para el fragmento Fc de la IgG (RFcg) en sus vesículas apicales. El pH ácido de las vesículas favorece la unión de la IgG con los receptores, la vesícula atraviesa la célula, se funde con la membrana basal celular, lo que provoca la exposición de su contenido al pH neutro, con la consiguiente disociación de la IgG del RFcg y su liberación a la circulación fetal.1

El ritmo de transferencia de la IgG a través de la placenta, que es lento en la primeras 24 semanas de gestación, aumenta exponencialmente durante la segunda mitad del embarazo, y puede llegar a ser de 15 g/dL al término del embarazo.15

La destrucción inmune de las células sanguíneas fetales

Existen pocos estudios sobre la acción de los anticuerpos sobre las plaquetas y eritrocitos fetales. El proceso se infiere fundamentalmente a partir de las observaciones realizadas en adultos y en estudios in vitro. De manera general, se acepta que los aloanticuerpos IgG actúan en estos casos como opsoninas que favorecen el reconocimiento de las células sanguíneas por los macrófagos fetales que expresan Rfcg I, IIa y IIIa, y su posterior destrucción por fagocitosis o lisis celular dependiente de anticuerpos. El receptor Fcg I es un receptor de alta afinidad por la IgG, el RFcg IIa tiene una baja afinidad por la IgG 1 y la IgG3, y el RFcg IIIa tiene una afinidad intermedia por la IgG.16,17

Existe un grupo de factores que influyen en la eficacia de la destrucción inmune de las células sanguíneas fetales, entre ellos:1

]]>
La subclase de IgG. La IgG3, favorecida por la mayor longitud de su región bisagra, es la subclase más eficiente en la destrucción inmune de estas células.18
• La concentración de anticuerpo. La intensidad de la destrucción celular es proporcional a ella.19
• La especificidad del anticuerpo. En el caso de los anticuerpos antieritrocitarios, los de mayor importancia clínica son los anticuerpos dirigidos contra los antígenos Rh y Kell, y en los antiplaquetarios, los dirigidos contra los antígenos HPA-1a y HPA-5b.
• La expresión del antígeno. Tendrán más posibilidad de provocar una respuesta inmune los antígenos que expresan mayor número de determinantes antigénicos y los más expuestos en la superficie celular.
• El funcionamiento del bazo fetal. El bazo fetal es el sitio de elección para la destrucción de las células.
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El polimorfismo de los receptores Fcg. Los genes que codifican los RFcg son polimórficos y pueden afectar la capacidad de los mismos para unirse con la IgG.
• Los anticuerpos inhibidores. Se han observado embarazadas con altos títulos de anticuerpos de importancia clínica, por ejemplo, anti Rh D, cuyos hijos no se afectan con enfermedad hemolítica del recién nacido, en el suero de la mayoría de estas mujeres se han detectado anticuerpos anti HLA que inhiben la interacción entre los monocitos y los eritrocitos sensibilizados con anti D por bloqueo de los RFcg de los macrófagos fetales.20 En un estudio en que se comparó la presencia de Acs entre un grupo de mujeres abortadoras y otro de mujeres con embarazos fisiológicos, se observó asociación entre la producción de Acs bloqueadores y los embarazos normales, lo que sugiere que los mismos pueden proteger al feto del aborto.21 Para algunas mujeres carentes de estos anticuerpos, la inmunización con leucocitos del esposo para provocar la generación de Acs bloqueadores, puede ser una opción terapéutica para mujeres abortadoras. En un estudio se encontró que el 83,0 % de las mujeres que respondían a la inmunoterapia tenían un embarazo exitoso.22

En conclusión, las citopenias autoinmunes son procesos complejos, cuya fisiopatogenia no está aún totalmente esclarecida, en parte debido a las dificultades inherentes al estudio de estos procesos en los fetos. Una mayor comprensión de las bases moleculares de la respuesta aloinmune materna y los procesos que intervienen en la destrucción de las células fetales, permitirá en el futuro alcanzar mayores progresos en el diagnóstico y manejo de estos casos.

Summary

Cytopenias following maternal alloimmunization

The physiopathogeny of the alloimmune cytopenias pass through 3 basic studies: maternal alloimmunization, the trasplacentary step of maternal antibodies to the fetus, and the destruction of sensitized fetal blood cells. The immune cytopenias include clinical pictures such as the hemolytic disease of the fetus and the newborn,  thrombocytopenia and  alloimmune neonatal leukopenia.  In the alloimmunization stage, the pregnant woman generates antibodies against antigens inherited from the father that are present in the fetal blood cells. The maternal IgG antinbodies cross the placentary barrier by pinocytosis of the syncytiotrophoblast cells, and opsonize the fetal cells having alloantigens, making  easy their destruction by phagocytosis or lysis due to cellular cytotoxicity, depending on the antibodies through the splenic macrophages of the fetus.

Key words: Alloimmune cytopenias, thrombocytopenia, leukopenia, anemia, hemolytic disease of the newborn, erythrocytic antibodies, antiplatelet antibodies, leukocytic antibodies.

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Recibido: 12 de agosto del 2006. Aprobado: 22 de agosto del 2006.
Dra. María Elena Alfonso Valdés. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel. (537) 6438268, 6438695, 6434214, Fax (537) 442334. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu