¿Es realmente útil el tratamiento con la terapia celular regenerativa?
Is it really useful the treatment with regenerative cell therapy?
Porfirio Hernández Ramírez
Instituto de Hematología e Inmunología. La Habana, Cuba.
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RESUMEN
La Medicina Regenerativa se apoya fundamentalmente en la terapia celular, en la administración de factores bioactivos, en la ingeniería de tejidos y en la terapia génica. Según su estado evolutivo, las células madre pueden clasificarse en embrionarias y adultas. Recientemente se obtuvieron células con características embrionarias mediante la reprogramación de células adultas que se llamaron células madre pluripotentes inducidas. Se han obtenido importantes avances con la terapia con células madre adultas que tienen notables ventajas sobre las embrionarias, pues su manipulación resulta más simple y se pueden obtener del propio individuo que va a ser tratado. Los resultados obtenidos en Cuba evidencian los beneficios que la terapia celular puede aportar en pacientes sin otras opciones terapéuticas y sobre todo bajo un estricto control científico.
Palabras clave : medicina regenerativa, células madre, médula ósea, sangre periférica.
ABSTRACT
Regenerative Medicine is fundamentally based on cell therapy, administration of bioactive factors, tissue engineering and gene therapy. According to their evolutionary state, stem cells can be classified into embryonics and adults. Recently were obtained cells with embryonic characteristics by reprogramming adult cells and have been called induced pluripotent stem cells. Already have been made significant progress in cell therapy using adult stem cells, which have significant advantages over embryonic cells, because its handling is simpler, and can be obtained from the own individual to be treated. The results obtained in Cuba show the benefits that cell therapy can bring to patients with no other therapeutic options and especially under strict scientific control.
Keywords : regenerative medicine, stem cells, bone marrow, peripheral blood, Filgrastim.
INTRODUCCIÓN
En los últimos años se ha producido un extraordinario avance en los conocimientos relacionados con la Medicina Regenerativa. El elemento básico de este tipo de medicina, es que se sustenta en las mismas conductas que el organismo emplea para remplazar por células sanas a las dañadas por diversos procesos en determinados tejidos. Ella se apoya fundamentalmente en la terapia celular, en la administración de factores bioactivos, en la ingeniería de tejidos, y en la terapia génica 1-4. Según su estado evolutivo, las células madre pueden clasificarse en embrionarias y adultas.5 Recientemente se han obtenido células con características embrionarias mediante la reprogramación de células adultas y que se han llamado células madre pluripotentes inducidas2.
Ya se han obtenido importantes avances en el estudio y aplicación de las células madre adultas que tienen notables ventajas sobre las embrionarias, pues su manipulación resulta más simple y se pueden obtener del propio individuo que va a ser tratado. Varios estudios han sugerido que la potencialidad de algunos tipos de células madre adultas es mayor que lo esperado, pues han mostrado capacidad para diferenciarse en células de diferentes linajes, en determinadas condiciones; lo que las acercan a la potencialidad de las células embrionarias. Una desventaja adicional de las células embrionarias es su conocida potencialidad teratogénica, que también pueden tener las celulas madre pluripotentes inducidas 5.
Se conoce que en las células mononucleares de médula ósea (CMN-MO) existe un grupo heterogéneo de células madre adultas. Ante esta composición tan heterogénea, las CMN-MO pueden verse en su conjunto como un "coctel" celular 6. Para la movilización de CMN-MO a la sangre periférica (CMN-SP) se usa el factor estimulador de colonias de granulocitos ( G-CSF, del inglés granulocytecolonystimulating factor).
En la actualidad hay gran tendencia a plantear el uso de subpoblaciones individuales de células madre, en particular de las células madre mesenquimales (CMM). Sin embargo, su manipulación es compleja pues requiere su separación del resto de las células presentes en el microambiente de donde se extraen, necesitan ser cultivadas con frecuentes cambios de medios de cultivo para su expansión, mayores riesgos de contaminación y mayor demora para su aplicación6. Pueden provenir además de la médula ósea de otras fiuentes, como el tejido adiposo, que es el que con más frecuencia se usa en medicina regenerativa 7,8. Varias investigaciones han sugerido que las CMM-MO tienen su origen en las células madre hematopoyéticas. Se ha planteado que la coadministración de estas células puede mejorar la regeneración de tejidos dañados por su acción sinérgica; vinculación que favorece el criterio de la acción sinérgica con otros tipos celulares existentes en la médula ósea 9,10.
El trasplante con células obtenidas de la sangre periférica ofrece una serie de ventajas sobre el uso de las aspiradas directamente de la médula ósea (CMN-MO), como que no haynnecesidad de salón de operaciones ni de anestesia. Los buenos resultados aportados por la implantación de CMN-SP movilizadas con el G-CSF, ha sido informado por varios autores 11-14.
En Cuba, se comenzaron los primeros ensayos con células madre adultas autólogas derivadas de la médula ósea a partir del 2004, y se fue incrementado progresivamente su uso, particularmente el de las CMN-SP movilizadas a la sangre periférica con el G-CSF 15.
]]> APLICACIÓN DE LA TERAPIA CELULAR
El potencial angiogénico de las células madre adultas se ha podido apreciar no solo en el tratamiento de las afecciones de las arterias periféricas, sino también de enfermedades de las coronarias 11-14,16.Una investigación en que se comparó la aplicación de células madre de la médula ósea con la de células madre procedentes de la sangre periférica movilizada, comprobó la efectividad de ambas conductas en el tratamiento de la isquemia de miembros inferiores, sin diferencias significativas entre los resultados de estos métodos 17,18 .
La terapia celular se ha considerado un método integral para enfrentar el estado isquémico, pues puede influir en la liberación de varios factores angiogénicos y citosinas; además, aporta progenitores de células endoteliales capaces de actuar directamente en el mecanismo angiogénico. En la isquemia crónica de los miembros inferiores, en estado crítico, la terapia celular permite disminuir el índice de amputaciones 19-22. En los pacientes estudiados, se evitó una amputación mayor, como promedio, en el 72 % (rango 58-85 %) de los individuos con esta indicación 17,23-25.
La aplicación de la terapia celular resulta más efectiva cuando los pacientes están en estadios menos avanzados de la enfermedad 17. En los casos con claudicación invalidante, los resultados positivos obtenidos en alrededor del 94 % (rango 85-100%), de los casos, ejemplifican los beneficios de la aplicación precoz de la terapia celular 24-26. Tanto la administración intramuscular de las células como su inyección intrarterial, fueron muy efectivas y con resultados sin diferencias significativas. Estos resultados coinciden con trabajos publicados en la literatura 18, 27,28 .
La tromboangeitis obliterante, también conocida como enfermedad de Buerger, es una enfermedad vasoclusiva, inflamatoria, no ateroesclerótica. Su tratamiento convencional resulta generalmente inefectivo. Con la aplicación en estos pacientes de células madre autólogas provenientes de la médula ósea, se ha obtenido notable mejoría y en muchos de ellos se evitó la amputación de la extremidad comprometida. Estos resultados coinciden con los obtenidos por otros investigadores 29,30.
Los resultados positivos en el tratamiento de las lesiones tróficas en diabéticos son notables 31 y concuerdan con lo publicado por autores extranjeros32.En los pacientes diabéticos en que se aplicaron CMN-MO, la respuesta terapéutica fue más efectiva que en el grupo en que se usaron solamente CMN-SP no movilizadas. La mayor efectividad de las CMN-MO, en comparación con las de SP, sin movilización celular, ya había sido señalada en pacientes con isquemia de los miembros inferiores 33. La implantación celular se hizo en una sola ocasión, sin reacciones secundarias. En estos casos la terapia celular puede ser una estrategia integral, y eficaz, pues puede aportar no solo células madre, sino también diversas moléculas activadoras y reguladoras que contribuirían a una regeneración más fisiológica del tejido dañado 4,34.
El síndrome posflebítico, también conocido como síndrome postrombótico, aparece después de una trombosis venosa en una de las venas de la pierna, es de difícil tratamiento y con las medidas convencionales tiene un alto costo, sin mejorías importantes 35. Hasta donde se conoce, los pacientes tratados en nuestro país son los primeros donde se aplica la terapia celular y aportan las evidencias de que con este procedimiento se pueden obtener resultados favorables.
Los resultados obtenidos en 30 enfermos con linfedema crónico de miembros inferiores, resultan muy alentadores. Hasta donde se conoce, los casos tratados con terapia celular en nuestro país son los primeros comunicados en la literatura y representan un importante aporte para el tratamiento de estos pacientes. Los estudios realizados mediante linfoangiografía isotópica antes y después del tratamiento han mostrado notable mejoría o normalización de la circulación linfática. La respuesta terapéutica coincide con la informada por otros autores en casos con linfedema crónico de miembros superiores 36,37.
El uso de la terapia celular se ha señalado como una conducta promisoria en el campo de la ortopedia38-40. En los pacientes tratados en Cuba con afectaciones ortopédicas o traumáticas, la terapia celular ha resultado muy prometedora y segura. Se ha observado rápida regeneración de los quistes óseos y buena evolución de las pseudoartrosis (VII Congreso Cubano de Hematología. La Habana, Cuba, 2013) .Los resultados obtenidos en el tratamiento de la osteoartrosis de la rodilla abren muy buenas perspectivas 41. Estudios recientes realizados en animales con necrosis de la cabeza del fémur han demostrado que la descompresión de la zona necrótica más implantación de células mesenquimales produce mejores resultados que la simple descompresión 42. En un estudio en que se incluyeron 342 pacientes (534 caderas tratadas) con osteonecrosis isquémica de la cadera, se informó la efectividad de la terapia celular aplicada principalmente en su etapa poco avanzada 43. Los casos con necrosis aséptica de la cabeza del fémur, tratados en nuestro país con CMN-MO concuerdan plenamente con esos datos, ya que se logró una notable recuperación clínica en los pacientes tratados, fundamentalmente en los que estaban en un estado menos avanzado de la enfermedad (VII Congreso Cubano de Hematología. La Habana, Cuba, 2013) 44.
La mejoría que se logró en los pacientes con lesiones por traumatismos raquimedulares, tratados con células madre procedentes de la médula ósea, fue apreciable y repercutió positivamente en su calidad de vida (VII Congreso Cubano de Hematología. La Habana, Cuba, 2013). En general, los estudios clínicos comunicados previamente hechos con CMM, han sido discordantes y, en ocasiones sin diferencias significativas cuando se han comparado con un grupo control 45.
]]> La periodontitis constituye un proceso crónico en el que la pérdida ósea es el signo más significativo y de no recibir adecuada atención lleva a la pérdida dentaria. El uso de células madre ha dado lugar a un nuevo tipo de tratamiento en los trastornos periodontales 46,47. En Cuba se trataron 84 pacientes con periodontitis, la mitad recibió tratamiento con CMN-SP movilizadas con G-CSF, que se depositaron en los defectos óseos y en la encía adyacente afectada y el resto tratamiento convencional. Los resultados fueron significativamente mejores en los casos con la implantación celular 23,48.La terapia celular en cardiología es un tema muy discutido. Sin embargo, en la literatura médica hay varios trabajos que apoyan el uso de células madre para la regeneración cardíaca 49,50. En las cardiopatías isquémicas tratadas en Cuba, aunque los casos son pocos, se apreció mejoría de la función ventricular de los enfermos tratados 51-53.
Se ha planteado la posibilidad de usar terapia celular en pacientes con accidentes cerebrovasculares. En varios ensayos clínicos, se han usado fundamentalmente células mesenquimales o células derivadas de la médula ósea, pero se ha señalado que los resultados no se pueden considerar concluyentes 54,55. Hasta donde se tiene conocimiento, los casos evaluados en Cuba están entre los primeros en que se han implantado satisfactoriamente en el cerebro CMN-MO autólogas 56,57.
La terapia celular también se ha utilizado en otras afecciones del sistema nervioso, entre ellas la enfermedad de Parkinson (EP), la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la esclerosis múltiple (EM) 58-60. En nuestro país los estudios preliminares en un pequeño número de pacientes con EP que recibieron CMN-SP movilizadas autólogas, mostraron ligera mejoría, pero transitoria. En 8 casos de ELA la administración endovenosa de CMN-SP movilizadas autólogas, proporcionó también alguna mejoría clínica, excepto en los pacientes con toma bulbar. Por otra parte, 9 pacientes con ELA y 4 con EM se trataron con CMN-MO autólogas aplicadas mediante un método acupuntural. En ellos se obtuvo alguna mejoría clínica que se mantuvo un año después del implante 61. Se ha planteado que es posible que la acupuntura con aplicación de células madre, pueda ser una conducta regenerativa efectiva 62,63.
El tratamiento de la retinosis pigmentaria es un tema muy discutido 64. En modelos animales con retinopatías no se han observado efectos adversos de la terapia celular 64. En Cuba, ya se han tratado 90 pacientes en quienes las CMN-SP movilizadas autólogas se inyectaron por varias vías que incluyeron la intravitrea y la endovenosa. En 48, que tenían un año de trasplantados, se obtuvieron resultados muy satisfactorios en 10 (20,8 %) satisfactorios; en 26 (54,2 %) y 12 pacientes no mejoraron (25 %). Estos resultados son muy alentadores y sin ningún efecto adverso significativo 65. Hasta donde se conoce, Cuba es uno de los dos únicos países que emplea este método terapéutico 66, 67.
La distrofia muscular de Duchenne (DMD) se caracteriza por la perdida funcional de la proteína distrofina, que motiva que los músculos degeneren progresivamente. Esta condición conduce eventualmente a una muerte prematura. Se han planteado las posibilidades terapéuticas que puede ofrecer la administración de terapia celular, basadas en ensayos realizados en modelos animales, y en un estudio en un número pequeño de enfermos en que se implantaron mesangioblastos por vía intrarterial 68-70. En Cuba se han tratado alrededor de 50 pacientes con DMD, con implantación intrarterial de CMN-MO autólogas. Después del tratamiento, la mayor parte puede deambular y ha mejorado su calidad de vida (Simposio de Medicina Regenerativa. Instituto de Hematología e Inmunología, La Habana, Cuba.2014 ). Hasta donde se conoce estos son los primeros casos tratados con éxito a nivel internacional.
Otra especialidad en que se ha propuesto el uso de la terapia celular es en Neumología 71, 72. En Cuba se trató un niño de 9 años con una fibrosis pulmonar idiopática que tenía indicación de trasplante de pulmón. Se aplicaron CMN-MO autólogas mediante administración orotraqueal. Hubo una mejoría progresiva y se evitó el trasplante indicado ( Jornada por el Día de la Ciencia Cubana. Instituto de Hematología e Inmunología, La Habana, Cuba.2011). Este resultado evidenció las posibilidades que la terapia celular puede ofrecer para el tratamiento de la fibrosis pulmonar y de otras enfermedades pulmonares crónicas.
También se ha planteado el uso de la terapia celular en enfermedades hepáticas, entre ellas la cirrosis hepática (CH) 73,74 . Se ha podido comprobar la efectividad de la terapia celular para mejorar la función hepática en pacientes en espera de un trasplante hepático, que les permite que puedan aumentar el tiempo de espera por el hígado que necesita 75. En nuestro país, ya se ha iniciado la aplicación de la terapia celular en pacientes con CH, pero aún son pocos los casos y corto el tiempo de evolución para sacar conclusiones 76.
En las diferentes enfermedades que se ha aplicado la terapia celular en Cuba y que se han seguido evolutivamente, al menos durante 2 años, no se han producido neoplasias que se puedan atribuir al tratamiento empleado. Esto coincide con otros trabajos en los que tampoco se ha comunicado actividad oncogénica relacionada con las células madre adultas 77.
El balance realizado al finalizar el primer semestre de 2016, evidenció que la aplicación de la medicina regenerativa ya se introdujo en las 15 provincias del país y también en el municipio especial de la Isla de la Juventud.
]]> La utilización de la medicina regenerativa y del tratamiento con células madre ha constituido una verdadera Revolución Científica en el campo de la medicina. En los últimos años se han obtenido progresos en los estudios basados en células madre que han aportado nuevas perspectivas y esperanzas para el tratamiento de enfermedades sin mejores opciones terapéuticas.Una evaluación integral de todos los datos antes expuestos, permite concluir que el uso de la terapia celular regenerativa, particularmente con células madre adultas, es realmente útil cuando se emplea con una base racional y científica y es una conducta que vale la pena continuar. Tomando en consideración los resultados publicados en revistas científicas, puede señalarse que la aplicación de la terapia celular es útil en muchos pacientes, pero como era de esperar no en todos y solamente la experiencia adquirida con su uso correcto puede aportar los datos necesarios para la mejor selección de los enfermos y para su uso en los estadios de la enfermedad en que pueda ser más efectiva. Estos conceptos se deben destacar, para evitar el auge que han tomado algunas instituciones fraudulentas que recomiendan la terapia celular para cualquier tipo de enfermedad, sin experiencia alguna demostrada, y solo con fines de lucro. Esa conducta ha contribuido a desacreditar en cierta medida el empleo de la terapia celular y hay que expresarlo así, para que esas instituciones no continúen esas prácticas ilegales que afectan a los pacientes 78.
En general, los resultados obtenidos en Cuba son comparables con los comunicados por otros países con la aplicación de métodos más costosos. También debe destacarse, que en varias enfermedades los resultados favorables obtenidos en Cuba han sido los primeros o están entre los primeros que se han comunicado en la literatura, y todos siempre basados en evidencias científicas. Debe también destacarse que la aplicación de la terapia celular ha tenido un gran impacto social, pues gran número de enfermos sin otras opciones terapéuticas se han beneficiado en mayor o menor grado e incrementado su calidad de vida.
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Recibido: junio 22, 2016.
Aceptado: diciembre 28, 2016.
]]> Prof. DrC. Porfirio Hernández Ramírez . Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, La Habana, CP 10800, CUBA. Email: rchematologia@infomed.sld.cu ]]>