El estrés oxidativo en la fisiopatología del trasplante renal

RESUMEN

Descriptores DeCS: TRASPLANTACION DE RIÑON. TRAUMATISMO POR REPERFUSIÓN/fisíopatología; ESPECIES DE OXIGENO REACTIVO/metabolismo; ESTRÉS OXIDATIVO; SUPERVIVENCIA DE INJERTO

Los resultados de los trasplantes han mejorado notablemente en los últimos 20 años. El progreso que se ha producido en este campo se manifiesta en el incremento de los índices de supervivencia registrados en diferentes países en el primer año.¹ Los avances recientes en inmunobiología e inmunofarmacología han desempeñado un papel esencial en el incremento de estas tasas, pues han conducido a una mejor comprensión de las acciones de las drogas inmunosupresoras y por esta razón han generado diseños más racionales de los esquemas de inmunosupresión.² A pesar de ello se discute con un enfoque multilateral sobre los desafíos que aún enfrenta el trasplante, que van más allá de la respuesta inmunológica al tejido trasplantado. Se han convertido también en importantes líneas de investigación en esta rama del conocimiento, las técnicas de conservación del órgano a trasplantar,³ el fenómeno del daño tisular por isquemia-reperfusión,⁴ la sepsis,⁵ y los cambios vasculares que originan la disfunción tardía del injerto.⁶

Existen evidencias de que el daño celular oxidativo está implicado en todos estos procesos.⁷ Este tipo de alteración tisular, que se ha estudiado en múltiples enfermedades en las últimas décadas,⁸ puede constituir un punto de contacto entre diferentes aristas fisiopatológicas del cuadro del paciente sometido al reemplazo de un órgano sólido, y en particular el riñón. El análisis de estos hallazgos abre la posibilidad de nuevas perspectivas terapéuticas dirigidas a enfrentar la sobrecarga de especies reactivas del oxígeno (ERO) con un esquema antioxidante equilibrado.

Fenómeno de isquemia--reperfusión

Durante la isquemia el ATP se degrada en las células endoteliales y parenquimatosas a ADP y AMP. Las células epiteliales son relativamente impermeables a estos nucleótidos. Si la falta de oxígeno se prolonga el AMP se metaboliza a nucleósidos e hipoxantina. Estas purinas sí pueden difundir al exterior de las células renales isquémicas. Esto provoca una pérdida de metabolitos de reserva para la resíntesis de ATP. Se han detectado altas concentraciones de hipoxantina tanto en la sangre venosa como en el tejido renal. Además se produce una redistribución del hierro almacenado hacia formas de mayor disponibilidad. El hierro libre en el espacio urinario se considera un importante promotor de la producción de radicales libres, lo que concuerda con la protección que ofrece a las células tubulares el compuesto quelante deferroxamina.¹⁰ Así mismo, se ha reconocido que los eliminadores de ERO que se filtran en el glomérulo o se secretan por los túbulos, como la superóxidación dismutasa (SOD) y el oxipurinol, protegen la función renal; mientras moléculas de elevado peso molecular como la catalasa (CAT), que no se filtran, pueden ser poco efectivas en la protección glomérulo-tubular ante el daño radicálico (Haraldsson G. Radical production after warm ischaemia.[Thesis]. Goteborg, 1993:14).

En esta etapa se debilitan los mecanismos de defensa antioxidante en el tejido renal. Disminuye la concentración de glutatión reducido, lo que puede reflejar una disminución de su síntesis o un aumento de su consumo. También se ha demostrado la disminución de la vitamina E en la corteza en un modelo de riñones de conejo, conservados en una solución Euro-Collins en condiciones de hipotermia.¹¹

La reperfusión garantiza el aporte de oxígeno necesario para restablecer la actividad metabólica normal, pero a su vez es el factor desencadenante de un incremento del daño celular. Así, la llegada del oxígeno completa los requisitos para la producción masiva de ERO, al reperfundir el riñón trasplantado. La formación de ERO se debe a una cadena de reacciones iniciada con la formación del radical superóxido por la xantina oxidasa o los polimorfonucleares (PMN) activados. Como consecuencia de la formación de aniones superóxido por la xantina oxidasa se forman el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo. Éstos pueden aparecer en diferentes localizaciones en el riñón isquémico. Varias evidencias apuntan a que la mayor parte de las ERO se generan durante la reperfusión en el espacio intravascular, el intersticio o en la orina, donde los sistemas antioxidantes se encuentran más deprimidos.¹¹ Estos metabolitos pueden dañar todas las moléculas biológicas. El ataque radicálico a los lípidos genera su peroxidación. Esto ha sido corroborado por varios autores que han informado un aumento de las concentraciones plasmáticas de malondialdehído.¹²

Estos elementos justifican el empleo de sustancias antioxidantes en las soluciones de conservación de más probada eficacia y las que se encuentran en fase de ensayo.³ De esta manera pueden minimizarse los cambios citados durante el período de conservación.¹³ Por ejemplo, la adición de eliminadores de la formación de ERO a la solución empleada en la Universidad de Wisconsin evita la peroxidación lipídica.^14,15 Las alteraciones morfofuncionales que se observan en el tejido renal posisquémico se han logrado atenuar mediante el pretratamiento con alopurinol, SOD o CAT.

Las ERO también constituyen importantes mediadores de la señalización intercelular lo que se manifiesta en el efecto quimiotáctico del anión superóxido. La liberación de ERO por los PMN activados amplifica la señal y causa una activación adicional.¹⁶ Se ha considerado a los neutrófilos como una de las fuentes principales de ERO en el período temprano postrasplante.¹⁷ ]]> No sólo están deprimidos los sistemas antioxidantes del riñón isquémico a trasplantar, también se plantea que en la insuficiencia renal crónica terminal que padece el receptor aumenta el estrés oxidativo.¹⁸ El receptor del trasplante tiene una producción incrementada de radicales libres, depleción de los sistemas antioxidantes y cambios en la composición de las lipoproteínas, producto del fallo renal. Esto conduce a un incremento en la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y por lo tanto favorece el desarrollo de aterosclerosis acelerada. Se sospecha que la hemodiálisis exacerba el flujo de ERO y aumenta el daño oxidativo,¹⁹ por lo que al implantar el órgano renal, éste será también blanco del ataque radicálico. Esto puede comprobarse por un incremento en el daño a sus principales macromoléculas.¹⁸

Respuesta inmune

Entre las células involucradas en el rechazo agudo se encuentran los leucocitos de la familia monocito/macrófago, que se incrementan en los glomérulos y el intersticio renal y aumentan la expresión de antígenos MHC clase II. Durante la activación fagocítica de estas células manifiestan un intenso incremento de consumo de oxígeno, denominado explosión respiratoria que depende del sistema enzimático NADPH oxidasa, capaz de generar grandes cantidades de ERO.^21,22 Se ha sugerido también que durante el rechazo agudo la formación del anión peroxinitrito puede ser responsable de la inactivación de la enzima SOD.²³

Tratamiento inmunosupresor

El compromiso inmunológico provocado por este medicamento favorece la infección por microorganismos como el citomegalovirus (CMV). El estrés oxidativo estimula su replicación en células endoteliales humanas e incrementa la estimulación de dichas células por las citoquinas, así como la expresión de moléculas del sistema principal de histocom-patibilidad y moléculas de adhesión. De esta forma puede contribuir a la diseminación de la infección. Así, las ERO pueden estimular una respuesta inmune específica contra el CMV, que estimularía la inflamación del injerto y consecuentemente generaría un círculo de retroalimentación positiva con un incremento adicional del estrés oxidativo. En este sentido se ha propuesto que la terapéutica antioxidante puede tener un efecto inmunomodulador y antiviral.²⁷

Rechazo crónico

Las ERO tienen efectos mitogénicos potentes y pueden inducir el crecimiento de las células musculares lisas vasculares (CMLV) y las células mesangiales glomerulares (CMG), por la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno. El estrés oxidativo activa la vía de señalización que involucra a los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas, que contribuyen a los efectos mitogénicos de las ERO. También estas especies pueden producir la oxidación de lipoproteínas y dañar las células endoteliales e inducir el crecimiento tanto de CMLV como CMG. El incremento de las lipoproteínas oxidadas, otro efecto de las ERO, se asocia con aterosclerosis y glomeruloesclerosis.³³

Consideraciones finales

SUMMARY

Subject headings: KIDNEY TRANSPLANTATION; REPERFUSION INJURY/physiopathology; REACTIVE OXYGEN SPECIES/metabolism; OXIDATIVE STRESS; GRAFT SURVIVAL.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Cecka M. Clinical outcome of renal transplantation. Surg Clin Nort Am 1998;78(1):133-48.
2. First MR. Clinical application of immunospressive agents in renal transplantation. Surg Clin North Am 1998;78(1):61-76.
3. Sellke FW, Richter HW, Dunphy G, Azodi M, Ely DL. Twenty-four-hour heart preservation using continuous cold perfusion and copper (II) complexes. J Surg Res 1998,80(2):171-6.
4. Grinyó JM. Reperfusion injury. Transplant Proc 1997;29(1-2):59-62.
5. Heemann UW, Azuma H, Tullius SG, Schmid C, Philipp T, Tilney NL. Infections and reduced functioning kidney mass induce chronic rejection in rat kidney allografts. Clin Nephrol 1996;46(1):34-8.
6. Simicogrizovic S. Markers of oxidative stress after renal transplantation. Transpl Int 1998;11(suppl 1):S125-9.
7. Halloran PF. The ?injury response?: a concept linking nonspecific injury, acute rejection and long term transplant outcomes. Trasplant Proc 1997;29(1-2):79-81.
8. Singh K. Oxidants, antioxidants and diseases a brief review. Indian J Med Sci 1997;51(7):226-30.
9. Kristian T, Siesjo BK. Calcium in ischemic cell death. Stroke 1998;29(3):705-18.
10. Gower JD, Healing G, Fuller BJ, Green CJ. Iron redistribution and lipid peroxidation in cold ischaemic kidney. En: Emerit. Antioxidant in therapy and preventive medicine. New York:Plenum,1990:393-6.
11. Defraigne JO, Pincemail J, Detry O, Franssen C, Meurisse M, Limet R. Variations of glutathione and vitamin E concentrations after hypothermic storage in Euro-Collins solution and reperfusion of rabbit kidney. Transplant Proc 1995;27(5):2783-5.
12. Auer T, Khoschsorur GA, Rabl H, Iberer F, Petutschnigg B, Wasler E, et al. Detection of lipid peroxidation products by malondialdehyde in organ transplantation. Transplant Proc 1995;27(5):2749-51.
13. Schwalb H, Grinberg L, Yaroslavsky Houminer E, Lazarovici G, Von oppel U, Worthington M et al. New solution for prolonged myocardial preservation for transplantation. J Heart Lung Transplant 1998;17(2):222-9.
14. Peters SM, Rauen U, Tijsen MJ, Bindels RJ, Os CH van, De Groot H. et al. Cold preservation of isolated rabbit proximal tubules induces radical-mediated cell injury. Transplantation 1998;65(5):625-32.
15. Chiang CH, Wu K, Yu CP, Perng WC, Yan HC, Wu CP, et al. Protective agents used as additive in University of Wisconsin solution to promote protection against ischaemia reperfusion injury in rat lung. Clin Sci Colch 1998;95(3):369-76.
16. Linas SL, Whittenburg D, Parson PE, Repine JE. Ischemia increases neutrophil retention and worsens acute renal failure: role of oxygen metabolites and ICAM 1. Kidney Int 1995;48:1584.
17. Lojek A. Phagocyte-induced oxidative stress in patients with haemodialysis treatment and organ transplantation. Biofactors 1998;8(1-2):165-8.
18. Hasselwander O, Young IS. Oxidative stress in chronic renal failure. Free Radic Res 1998;29(1):1-11.
19. Odetti P, Garibaldi S, Gurreri G, Aragno I, Dapino D, Pronzato MA, et al. Protein oxidation in hemodialysis and kidney transplantation. Metabolism 1996;45(11):1319-22.
20. Suthanthiran M, Strom TB. Mechanisms and management of acute renal allograft rejection. Surg Clin North Am 1998;78(1):77-94.
21. Burns AT, Davies DR, Mclaren AJ, Cerundolo L, Morris PJ, Fuggle SV. Apoptosis in ischemia/reperfusion injury of human renal allografts. Transplantation 1998;66(7):872-6.
22. Andersen CB. Acute kidney graft rejection morphology and immunology. APMIS 1997;67(Suppl):1-35.
23. MacMillan-Crow LA. Peroxynitrite-mediated inactivation of manganese superoxide dismutase involves nitration and oxidation of critical tyrosine residues. Biochemistry 1998;37(6):1613-22.
24. Wolf A, Trendelenburg CF, Diez-Fernández C, Prieto P, Houy S, Trommer WE, et al. Cyclosporine A-induced oxidative stress in rat hepatocytes. J Pharmacol Exp Ther 1997;280:1328-34.
25. Parra T. Cyclosporine increases local glomerular synthesis of reactive oxygen species in rats: effect of vitamin E on cyclosporine nephrotoxicity. Transplantation 1998;66(10):1325-9.
26. Benito B, Wahl D, Steudel N, Cordier A, Steiner S. Effects of cyclosporine A on the rat liver and kidney protein pattern, and the influence of vitamin E and C coadministration. Electrophoresis 1995;16:1273-83.
27. Scholz M, Cinatl J, Gross V, Vogel J, Blaheta RA, Freisleben HJ, et al. Impact of oxidative stress on human cytomegalovirus replication and on cytokine-mediated stimulation of endothelial cells. Transplantation 1996;61(12):1763-70.
28. Hayry P. Pathophysiology of chronic rejection. Transplant Proc 1996;28(6 suppl 1):7-10.
29. Gullestad L, Nordal KP, Forfang K, Ihlen H, Hostmark A, Berg KJ, et al. Post-transplant hyperlipidaemia: Low-dose lovastatin lowers atherogenic lipids without plasma accumulation of lovastatin. J Int Med 1997;242:483-90.
30. Davies MG, Hagen PO. Pathophysiology of vein graft failure. Eur J Vasc Endovasc Surg 1995;9:7.
31. Cristol JP, Vela C, Maggi MF, Descomps B, Mourand G. Oxidative stress and lipid abnormalities in renal transplant recipient with or without chronic rejection. Transplantation 1998;65(10):1322-8.
32. Davies MG, Dalen H, Hagen PO. Lazaroid therapy (methyllaminochroman:U83836E) reduces vein graft intimal hyperplasia. J Surg Res 1996;63:128-36.
33. Dubey RK, Jackson EK, Rupprecht HD, Sterzel RB. Factors controlling growth and matrix production in vascular smooth muscle and glomerular mesangial cells. Curr Opin Nephrol Hypertens 1997;6(1):88-105.