Se aplicó una prueba t Student para determinar n diferencias entre los grupos de niños con hipotiroidismo y los niños del grupo control respecto a las variables de la mineralización ósea (DMO, CMO y z-score). En el caso que no existió homogeneidad de las varianzas de acuerdo con la prueba de Levene, la prueba t Student fue corregida por la prueba Welch. Para evaluar si la muestra se ajustaba a una distribución normal, se aplicó la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Se aplicó la prueba de hipótesis ANOVA para muestras pareadas, asumiendo varianzas desiguales (T2 de Tamhane) para las diferencias entre grupos de DMO, CMO y z-score, y se consideró la variable grupos como factor, mientras que DMO, CMO y z-score como variables dependientes.
Se aplicó el consentimiento informado a niños y/o familiares, en dependencia de la edad, y se brindó la información necesaria sobre la investigación, además de la estricta confidencialidad de la información correspondiente a este estudio. Existió la disposición de asegurar la asistencia médica en caso de que los estudios realizados tuvieran resultados que requirieran algún proceder terapéutico, pero no fue necesario.
RESULTADOS
De los 67 pacientes de cada grupo 50 eran varones y 84 hembras, las edades estuvieron en un rango de 8 a 21 años, 18 de cada grupo tenían 11 años o menos, 35 eran mayores de 11 y menores de 17 años, mientras que los 14 restantes tenían más de 17 años. No hubo diferencias en los valores medios de la DMO (0,751 g/cm2 y 0,777 g/cm2), y del CMO (40,95 g/cm2 y 36,66 g/cm2) entre los niños del grupo control y los del grupo de estudio. Al contrastar los valores estimados del z-score, en ambos grupos se probó que los niños del grupo de estudio tenían valores significativamente inferiores a los sujetos aparentemente sanos (p= 0,037) (tabla 1). ]]>
Con respecto a la distribución de los sujetos según grados de mineralización ósea a partir del resultado del puntaje z-score según grupos de estudio, se observa que la frecuencia de niños con mineralización retardada es mayor en el grupo de estudio (p=0,117) (tabla 2).
Los 3 indicadores de mineralización ósea, en ambos grupos de estudio, tuvieron valores medios progresivamente crecientes en relación con la edad. En los niños de edades inferiores a los 11 años pertenecientes al grupo de los hipotiroideos, la media y dispersión para la DMO fue de 0,59±0,07, CMO 22,11±5,09 y z-score 0,78±0,79, mientras que el grupo control las medias fueron de 0,56±0,08, 22,76±6,36, 0,27±0,89 respectivamente. Los de 11 a 17 años tuvieron media y dispersión de DMO de 0,74±0,13, CMO 35,93±12,98 y z-score de -0,38±0,89, mientras que para el grupo control la DMO fue en promedio 0,79±0,18, CMO 42,80±42,80 y z-score 0,22±1,31. En ambos grupos en los mayores de 17 años se observaron valores mayores de la DMO 0,98±0,19, 1,01±0,12 y CMO 57,30±22,47, 59,73±11,84, mientras que en el z-score se observó menor valor medio (-0,06±0,98 en hipotiroideos y -0,19±0,61 en los controles) al compararlo con los grupos de menor edad. Las diferencias de medias en ninguna de las comparaciones resultó estadísticamente significativa a un nivel de a= 0,05.
Los valores medios de al DMO fueron similares en varones y hembras tanto hipotiroideos como sanos, el CMO fue ligeramente menor en las hembras; mientras el z-score fue menor en los varones. Tanto para el CMO como para el z-score los hipotiroideos tuvieron valores menores con respecto a sus controles del mismo sexo, sin embargo, estas diferencias no resultaron estadísticamente significativas (p>0,005) (tabla 3).
Tabla 3. Características de la mineralización ósea según edad y sexo por grupos de estudio
| Grupos etarios | ||||||||
| ]]> ≤ de 11 años | 11 a 17 años | > 17 años | ||||||
| Hipotiroideos | Controles | Hipotiroideos | Controles | Hipotiroideos | Controles | |||
| Media ± DS | ]]> Media ± DS | Media ± DS | ||||||
| DMO (g/cm2) | 0,59±0,07 | 0,56±0,08 | 0,74±0,13 | 0,79±0,18 | 0,98±0,19 | 1,01±0,12 | ||
| ]]> CMO (g) | 22,11±5,09 | 22,76±6,36 | 35,93±12,98 | 42,80±42,80 | 57,30±22,47 | 59,73±11,84 | ||
| Z-score | 0,78±0,79 | 0,27±0,89 | ]]> -0,38±0,89 | 0,22±1,31 | -0,06±0,98 | -0,19±0,61 | ||
| Sexo | ||||||||
| Masculino | Femenino | |||||||
| Hipotiroideos | Controles | Hipotiroideos | ]]> Controles | |||||
| Media ± DS | Media ± DS | |||||||
| DMO (g/cm2) | 0,77±0,239 | 0,79±0,221 | 0,74±0,153 | 0,77±0,219 | ||||
| CMO (g) | ]]> 40,46±22,47 | 43,12±18,66 | 34,44±11,95 | 39,67±17,31 | ||||
| Z-score | -0,14±1,07 | -0,07±1,04 | 0,08±0,96 | 0,28±1,11 | ||||
DMO: densidad mineral ósea, CMO: contenido mineral óseo.
]]>Se demostró correlación positiva entre la edad y todos los indicadores de mineralización ósea. Con las variables DMO y CMO fue de moderada a fuerte (por encima de 50 %) tanto en los niños hipotiroideos como en los no hipotiroideos, la que resultó significativa para a< 0,001. En el caso particular del z-score se probó que existe correlación débil (32,7 %) que resultó significativa (p= 0,007) en hipotiroideos; sin embargo, en los no hipotiroideos no hubo correlación significativa (p= 0,256).
Cuando lo analizamos por las categorías de edades en ambos grupos en relación con cada indicador de la mineralización ósea, mediante una prueba de comparaciones múltiples, obtuvimos que:
En hipotiroideos:
]]>a La DMO, CMO, z-score de los niños £ 11 años es diferente (p< 0,05) a la del grupo de 11 a 17 años.
b La DMO, CMO, z-score de los que tenían de 11 a 17 años es diferente (p< 0,05) a la del grupo ³ de 17 años.
c La DMO, CMO, z-score en los pacientes con edad £ 17 años es diferente (p< 0,05) al grupo de los £ 11 años.
En los controles:
d El CMO de los sujetos £ 11 años es diferente (p< 0,05) al grupo de niños que tenían entre 11 y 17 años.
e El CMO de los que tenían entre 11 y 17 años es diferente (p< 0,05) al del grupo de £ de 17 años.
f El CMO de los ³ de 17 años es diferente (p< 0,05) al grupo de £ 11 años (tabla 4).
Tabla 4. Estimaciones de asociación entre la mineralización ósea y la edad de los sujetos de ambos grupos
| Variables | ]]> Hipotiroideos | Controles | ||||
| DMO (g/cm2) | Edad* | |||||
| R (% correlación) | Valor p | R (% correlación) | Valor p | |||
| 0,694 (69,4 %) | 0,000 | ]]> 0,742 (74,2 %) | 0,000 | |||
| CMO (g) | 0,718 (71,8 %) | 0,000 | 0,726 (72,6 %) | 0,000 | ||
| Z-score | 0,327 (32,7 %) | 0,007 | ]]> 0,141 (14,1 %) | 0,256 | ||
| Edad (valor p)** | ||||||
| ≤ 11 | 11 a 17 | ≥ 17 | ≤ 11 | 11 a 17 | ≥ 17 | |
| DMO (g/cm2) | ]]> 0,59 ac | 0,74 ab | 0,95 bc | 0,55 | 0,79 | 1,01 |
| CMO (g) | 22,11 ac | 31,94 ab | 56,67 bc | ]]> 22,76 df | 40,57 de | 57,88 ef |
| Z-score | 0,57 ac | -1,08 ab | -0,74 bc | 0,11 | 0,23 | -0,56 |
Coeficiente de correlación lineal de Pearson.
** Post Hoc (Bonferroni) test.
El tiempo de tratamiento tuvo una correlación positiva de moderada a fuerte con la DMO (coef= 0,672), que resultó altamente significativa (p< 0,0001). En cambio, no existió correlación significativa entre la DMO y la dosis de LT4 promedio inicial, ni en las diferentes etapas del desarrollo óseo (p> 0,05) (tabla 5).
En cuanto al CMO se evidenció correlación positiva fuerte en los hipotiroideos permanentes con el tiempo de tratamiento, el valor p< 0,0001. En cambio, no se detectó correlación significativa del CMO con la dosis de LT4 promedio inicial y en las etapas 1, 2 y 3 de desarrollo óseo en los hipotiroideos permanentes, y con ninguna de las variables analizadas en los transitorios (p> 0,05) (tabla 6).
Finalmente se prueba que en los hipotiroideos permanentes existe correlación positiva fuerte con el tiempo de tratamiento (p< 0,0001), sin que se demostrara correlación en el resto de las variables. Sin embargo, en el caso de los hipotiroideos transitorios no fueron significativas ninguna de las correlaciones del z-score con las variables de diagnóstico y tratamiento (p> 0,05) (tabla 7).
]]>
DISCUSIÓN
De las disfunciones tiroideas, fue la hiperfunción la que primero se reportó como factor de riesgo para la osteoporosis, y tradicionalmente se le atribuyó este efecto a los niveles elevados de HT.23 Recientemente, Abe y otros24 propusieron un papel directo de la hormona estimuladora del tiroides (TSH) sobre la masa ósea, y demostraron que las ratas que tenían delección del gen del receptor de TSH (TSHR) presentaban DMO reducida que no aumentaba con suplemento de HT, por lo que sugirieron que la pérdida ósea era independiente de los niveles de las hormonas tiroideas T3 y T4. Esto hace pensar que la TSH regula negativamente el remodelado óseo al inhibir la proliferación y diferenciación, de osteoclastos y de osteoblastos, por mecanismos distintos. Más tarde, el mismo grupo,25 demostró que la TSH disminuye la producción del factor de necrosis tumoral (TNFa) y citoquinas involucrados en la patogenia de varias formas de osteoporosis, al regular negativamente la osteoclastogénesis. En fin, hasta este momento no se ha definido si la pérdida ósea en la tirotoxicosis resulta de exceso de HT, de deficiencia de TSH, o de la combinación de ambos.
Conociendo las acciones y efectos de la HT sobre la masa ósea, la imperiosa necesidad de un tratamiento sustitutivo hormonal de reemplazo (generalmente mantenido de por vida), y las características del remodelado óseo durante la infancia y adolescencia, surgió el propósito de identificar diferencias de la mineralización ósea mediante sus respectivos indicadores (DMO, CMO y el z-score) en nuestros niños y adolescentes.
Si bien no hubo diferencias significativas en los valores promedio de la DMO y del CMO entre el grupo control y el de niños bajo tratamiento por hipotiroidismo, es importante tener presente que, según valores del z-score, este último grupo tiene mayor cantidad de niños con mineralización deficiente (16 vs. 5,9 %), lo que consideramos el resultado más interesante e importante de esta investigación, y que pudiera ser expresión de una serie de factores, entre los que podemos señalar, los genéticos, o quizás resultado del tratamiento para el control del hipotiroidismo. Existen otros factores que intervienen en la DMO, dígase estado nutricional, características de la alimentación, consumo de calcio (lácteos y sus derivados), actividad física, antecedentes familiares que pudieran ser tomados en cuenta en otra investigación, así como la inclusión de la homeostasis cálcica y marcadores de recambio óseo, entre otros, para evaluar un estado completo de la calidad ósea.
Las variables de mineralización siempre fueron menores en hipotiroideos, a pesar de que solo el z-score fue significativo, lo que, en cierta medida, es un resultado esperado por todos los argumentos que se mencionan en la introducción de este trabajo, tanto por los efectos del HC como por el tratamiento. La razón para explicar que las diferencias en DMO y CMO no sean significativas pudiera ser porque son pacientes diagnosticados tempranamente, en los que el seguimiento y tratamiento garantizan el estado eutiroideo, y esto hace que las alteraciones de la mineralización a estas edades sean mínimas, pero no podemos asegurar que esta brecha no se amplíe en la medida que avance la edad, por lo que estudios posteriores pudieran dar más luz en ese sentido. Es preocupante que los valores medios del z-score en ambos grupos sean negativos, y cabría preguntarse si esto se debe a que se calcula sobre la base de un estándar no cubano. Determinaciones posteriores, cuando exista un estándar de nuestro país para recalcularlo, permitirán dar respuesta a esta interrogante.
En Francia evaluaron DMO y marcadores de recambio óseo en una muestra de 44 niños diagnosticados por tamizaje neonatal con terapia de reemplazo con LT4 con una edad promedio de 8,5±3,5 años (coincidiendo con el tiempo de tratamiento), y no describen diferencias de la DMO en relación con los controles, aunque sí refieren diferencias significativas de la DMO en columna lumbar en 8 niños con aporte de calcio disminuido en la dieta (p< 0,06) y un peso inferior al resto (p< 0,05). Respecto a los marcadores de recambio óseo (específicamente la osteocalcina) se detectaron cifras muy bajas en los hipotiroideos y una correlación positiva (r= 0,42; p= 0,02) con la T4 libre en el seguimiento.26 ]]>
En Italia se realizó estudio longitudinal de la DMO, CMO y marcadores séricos de recambio óseo en 116 niños caucásicos (no describen rangos de edades) con HC. No encontraron diferencias significativas en relación con el grupo control, pero refieren concentraciones altas de fosfatasa alcalina, paratohormona y osteocalcina en los períodos de mayor dosis de LT4 (p< 0,05).27 Brasil reportó una diferencia significativa de la DMO en 60 niños y adolescentes afectados de HC respecto a un grupo control (0,795 vs. 0,832 g/cm2; p= 0,04) y en relación con el CMO (959,53 vs. 1 080,68 g; p= 0,14).1
Aunque son similares a lo reportado por otra universidad italiana, también realizaron un estudio de la DMO partiendo del z-score Salerno y otros, para evaluar los efectos del tratamiento prolongado con levotiroxina en 37 adultos jóvenes portadores de HC detectado desde la etapa neonatal. Describen valores medios del z-score en -0,3±0,7;28 y en Canadá, a 20 infantes con HC tratados desde el nacimiento, se le estudió la masa ósea por absorsiometría dual de rayos x, y los valores de la DMO se encontraron dentro de los rangos normales, así como similares al grupo control.29
Los 3 indicadores de mineralización ósea en ambos grupos de estudio tuvieron valores medio progresivamente crecientes en relación con la edad. Estos son resultados esperados, puesto que la categorización de la edad se realizó en correspondencia con las etapas del desarrollo óseo, y por tanto, los valores de la DMO y el CMO tienen un incremento lineal con la edad y acentuado en la etapas del desarrollo puberal.
Fueron evidentes correlaciones significativas entre la edad y las variables DMO y CMO en los pacientes hipotiroideos y en el grupo control (p< 0,05), y además, dichas correlaciones se identificaron como buenas (por encima de 50 %). En el caso particular del z-score se probó que existe correlación significativa con la edad en hipotiroideos (p= 0,007), aunque esta fue débil (32,7 %); sin embrago, en el grupo control no hubo correlación significativa.
La edad de los sujetos en los estudios publicados en la bibliografía internacional no es similar a la de nuestros participantes, por lo que no nos es posible comparar las diferencias encontradas al respecto, toda vez que en general los sujetos eran más jóvenes que el grupo nuestro. En Francia y en uno de los reportes de Italia, en Canadá y en Brasil el promedio de edad estuvo entre los 8 y los 9 años, mientras la serie de Salerno y otros, en Nápoles, tenía un promedio de edad de 17,8 años.1,26,28,29 ]]>
En cuanto al sexo no hubo diferencias, y en relación con su comportamiento en ambos grupos tampoco existieron diferencias significativas en los hipotiroideos y en los controles. No se identificó asociación de ninguna variable de la mineralización ósea en cuanto al sexo. Si bien es cierto que el pico de masa ósea es mayor en el hombre que en la mujer, y que esta alcanza su desarrollo gonadal antes que el varón, a nivel de la mineralización no se reporta que existan diferencias entre los sexos; nuestros resultados, al igual que lo reportado por otros autores, confirman esta hipótesis.1,26,29
En la Universidad de Amsterdam29 realizaron un estudio en 14 mujeres jóvenes con HC y 9 controles, y no describen diferencias significativas entre los 2 grupos en los estudios realizados en región femoral: CMO (38,6 vs. 37,6 g), DMO (0,98 vs. 1,01 g/cm2, y z-score 0,1 vs. 0,3 SD), sin embargo sí encontraron diferencias significativas en la región de la columna (DMO 0,97 vs. 1,09 g/cm2, y z-score -0,5 vs. 0,6 SD). A pesar de ser una pequeña muestra, vale la pena resaltar la importancia de cómo ya comienza a variar la mineralización ósea en las diferentes áreas corporales.
En resumen, si bien nuestros resultados confirman los beneficios del PNDPHC, las diferencias encontradas en el grado de mineralización requerirán del desarrollo de nuevas investigaciones que permitan definir no solo la magnitud de la diferencia, sino también sus probables etiológicos, y sobre todo, si esta se mantiene o intensifica con el decursar de los años.
Se concluye que de los indicadores de mineralización ósea el z-score fue el único que mostró diferencias (disminución) en los pacientes con HC en relación con los sujetos de igual edad y sexo, aparentemente sanos. La mineralización ósea, específicamente la DMO y el CMO, se incrementa con la edad y el grado de desarrollo puberal, pero no está influida por el sexo. En las particularidades del tratamiento un incremento en el tiempo de tratamiento se asoció con los 3 indicadores de la mineralización ósea (DMO, CMO y el z-score) en los pacientes con hipotiroidismo permanente.
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Recibido: 30 de diciembre de 2010.
Aprobado: 24 de abril de 2011.
Kesia Granela Cortiñas. Instituto Nacional de Endocrinología. Calzada de Zapata esquina D, El Vedado, municipio Plaza. La Habana, Cuba. Correo electrónico: kgc@hpc.cmw.sld.cu ]]>