Descriptores DeCS: ACIDO ARAQUIDONICO/biosíntesis; INFLAMACION/metabolismo.
Han sido llamadas eicosanoides a las familias de prostaglandinas, leucotrienos y compuestos similares porque derivan de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos que contienen 3, 4 ó 5 dobles ligaduras: ácido 8, 11, 14 eicosatrienoico (ácido dihomo-linolénico); ácido 5, 8 11, 14 eicosatetranoico (ácido araquidónico) y ácido 5, 8, 11,14, 17 eicosapentaenoico. En seres humanos el ácido araquidónico es el precursor más abundante y proviene del ácido linoleico de los alimentos (ácido 9, 12 octadecadienoico) o se ingiere como parte de la dieta.
Los subíndices 1,2 y 3 señalan el ácido graso precursor en casi todos los casos. El ácido dihomo-linolénico es el precursor de la serie primera; el ácido araquidónico de la serie segunda y el ácido eicosapentaenoico de la tercera. Las prostaglandinas derivadas del ácido araquidónico llevan el subíndice 2 y son las más importantes de los mamíferos. Hay pocas evidencias de que las prostaglandinas de la primera o la tercera serie se elaboren en cantidades adecuadas para tener importancia en circunstancias normales; como ocurre con las prostagladinas se utiliza un subíndice numérico para indicar el número de dobles ligaduras en los leucotrienos. ]]>
Se ha observado la presencia de ácido eicosapentanoico en grandes cantidades en aceite de pescado. Las dietas ricas en aceite de pescado contienen ácidos grasos esenciales de la variedad W-3. Por ejemplo: el ácido linolénico en vez de ácido linoleico -2, como ocurre en la mayor parte de las grasas animales y vegetales.El ácido araquidónico no existe en forma libre en el interior de las células, pero normalmente está esterificado en los fosfolípidos de membrana especialmente en la posición del C2de la fosfatidilcolina y del fosfotidilinositol. Su liberación desde los depósitos celulares de lípidos depende de la acción de acilhidrolasas y, en particular fosfolipasa A2 y en plaquetas del ser humano por la diacilglicerol lipasa.1 Es nuestro propósito analizar cómo la biosíntesis de los eicosanoides es regulada en forma precisa ante muy diversos estímulos y cómo sus productos participan modificando el proceso inflamatorio (fig.1).
El ácido araquidónico se libera de los fosfolípidos por la activación de las fosfolipasas celulares (C, A2 o ambas) o el incremento de las concentraciones citosólicas de calcio que también activan las enzimas anteriormente enunciadas.2
Todo parece indicar que los estímulos físicos propenden a que penetre el ión-calcio a la célula al alterar su membrana y así activar la fosfolipasa A2, la cual hidroliza los fosfolípidos de membrana (fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina) con liberación de ácido araquidónico. Por otro lado, la fosfolipasa C desdobla el enlace fosfodiester, con lo cual se forma 1,2 diglicérido. Después de lo anterior, intervenciones sucesivas de la lipasa de diglicérido liberan ácido araquidónico a partir del diglicérido3 (fig.2).
Una vez liberado, parte del ácido araquidónico es metabolizado en forma rápida hasta obtener productos oxigenados por acción de diferentes sistemas enzimáticos como la ciclooxigenasa o varias lipooxigenasas o familias de citocromo P-450.
Las ciclooxigenasas actúan sobre el ácido araquidónico y provocan 2 acciones diferentes: una que oxigena y produce una estructura en anillo y forma el endoperóxido cíclico PGG2 y una actividad de peroxidasa que transforma PGG2 en PGH2. ]]>
Los endoperóxidos G y H son químicamente inestables, pero por acción enzimática se transforman en diversos productos que incluyen prostaglandinas (PGE2, PGD2 y PGF2 a o prostaciclina (PGI2) y tromboxano (TXA2).4,5Casi todos los tejidos pueden sintetizar los productos intermedios e inestables denominados endoperóxidos cíclicos a partir del ácido araquidónico una vez libre, sin embargo, su biotransformación varía en cada tejido y depende de la batería enzimática que exista en él; por ejemplo, pulmón y bazo pueden sintetizar toda la diversidad de sustancias señaladas anteriormente, pero a diferencia de estos 2 órganos, las plaquetas sólo cuentan con la tromboxano sintetasa y carecen de enzimas para sintetizar prostaglandinas, por lo que las plaquetas son elementos formes de la sangre con capacidad exclusivamente agregantes.
Los metabolitos provenientes del ácido araquidónico reciben el nombre de ácidos de hidroxiperoxieicosatetraenoicos (HPETE). Las lipooxigenasas difieren en su especificidad; así por ejemplo, las plaquetas cuentan sólo con 12-lipooxigenasas y sintetizas 12-HPETE; pero los leucocitos contienen 5 lipooxigenasas y además 12-lipooxigenasas y producen por lo tanto 5-HPETE y 12-HPETE. Los HPETE son análogos inestables a PGG2/PGH2, y son metabolizados por diversas enzimas.
La 5-lipooxigenasa constituye una de las enzimas más importantes de este grupo, pues a partir de ellas se sintetizan los leucotrienos. Cuando se incrementan las cantidades de Ca++ intracelular, la 5-lipooxigenasa se une con la proteína que la activa5 y dicha unión activa la enzima que aumenta la síntesis de 5-HPETE y leucotrienos.
Además de las clásicas vías descritas en párrafos anteriores, el ácido araquidónico es metabolizado hasta generar diversos metabolitos por enzima que contienen citromo P - 450, que abarca las formas 19 ó 20-hidroxi de los ácidos araquidónicos, pero aún no se ha esclarecido la importancia fisiológica de esta vía.
Otras vías no enzimáticas identificadas en fecha reciente generan nuevos agentes derivados del ácido araquidónico denominados isoprotanos, compuestos que presentan estructuras semejantes a las prostaglandinas y que surgen en vivo de la peroxidación del ácido araquidónico, reacción catalizada por radicales libres y su producción no es bloqueada por agentes que suprimen el metabolismo del ácido arquidónico libre. Es por ello que dichos agentes contribuyen al mecanismo de producción de las respuestas inflamatorias que no mejoran con antiinflamatorios no esteroides ni esteroideos, disponibles en la actualidad.
Los eicosanoides pueden actuar como mediadores en todos los pasos de la inflamación aguda, la PGI2 produce vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria, así como contrapone el efecto del TXA2 que constituye un excelente agregante plaquetario y un potente vasoconstrictor. Las acciones de la PGI2 vienen mediadas por la estimulación de la adenilato ciclasa, enzima que produce aumento de los niveles de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) en las plaquetas y en la musculatura lisa vascular.
El incremento de AMPc favorece además de las acciones anteriormente citadas, la proliferación y permeabilidad de células endoteliales.
Un estado fisiopatológico en que se encuentra alterado el equilibrio entre PGI2 y TXA2 es en la denominada toxemia grávida, donde la PGI2 está marcadamente disminuida en sangre y orina de pacientes toxémicas y también su producción vascular; por el contrario, aparece una mayor síntesis de TXA2 en relación con lo observado en las grávidas normales.6
La PGE2 es un mediador importante de la vasodilatación y también potencia de forma importante el efecto de incremento de la permeabilidad vascular. ]]>
La PGE2 y la PGI2 disminuyen el umbral de excitación de las terminaciones aferentes a los efectos de estímulos químicos y mecánicos.La hiperalgesia también es producida por la LTB4 y prostaglandinas, y los leucotrienos en el proceso inflamatorio se tornan en un sistema de amplificación del mecanismo del dolor.7,8
La PGE2 interacciona con las citoxinas interleucina I y factor de necrosis tisular (IL-I y FNT) para producir la fiebre que se observa en las respuestas inflamatorias sistémicas que aparecen en las infecciones. El leucotrieno B4 induce la adhesión y agregación leucocitarias en el endotelio venular y también es un potente agente quimiotáctico.
Otros productos derivados del metabolismo de la lipooxigenasa como el hidroxi-eicosatetraenoico HETE, presentan capacidades de quimiotaxis. Los leucotrienos C4, D4 y E4 dan lugar a vasoconstricción, aumento de permeabilidad, así como son potentes broncoconstrictores.
Suele aceptarse que una mezcla de LIC4 y LID4 constituía el material conocido originalmente como la "sustancia de reacción lenta de la anafilaxis.
Nos hemos acercado rápidamente a una notable posición terapéutica que se creía fuera de nuestro alcance hace pocos años, y cabe esperar importantes beneficios terapéuticos del uso racional de fármacos que afecten el metabolismo del ácido araquidónico.
Las variaciones en el metabolismo del ácido araquidónico pueden explicar algunos aspectos beneficiosos del aceite de pescado. Los ácidos grasos W3 son malos sustratos para la conversión en metabolitos activos de las enzimas ciclooxigenasas y lipooxigenasas, pues impiden ciertos procesos inflamatorios al inhibir la agregación plaquetaria y la trombosis.
En el proceso inflamatorio las prostaglandinas vasodilatan y potencian el edema al incrementar la permeabilidad vascular. El tromboxano y los leucotrienos C4, D4 y E4 favorecen la vasoconstricción. Los leucotrienos C4, D4 y E4 incrementan la permeabilidad vascular.
Summary: The release of arachidonic acid or other unsaturated 20-carbon fatty acids, the icosatrienoic and icopentanoic acids, from hystic reserves is the first phase of the prostaglandins, thromboxines and leukotrienes synthesis. Once the arachidonic acid is released from thystic reserves, it is then turned into prostacyclines, prostaglandins and thromboxines through molecular oxygen cycling and addition catalyzed by cyclooxygenase present in the majority of cells. The lipoxygenases also metabolize the arachidonic acid into various products with hidroi-peroxi group in different positions and thus increase the leukotriene biosynthesis. The arachidonic acid metabolites resulted from both cycloxigenase and lipoxygenase action have a defined and important role in the various inflammatory process phases. Several pharmaceuticals assist in improving the inflammatory process by the inhibition of specific enzymes.
Subject headings: ARACHIDONIC ACID/biosynthesis; INFLAMMATION/metabolism.
Dr. Andrés O. Pérez Ruiz. Facultad de Estomatología. Salvador Allende esq. Ayestarán, CP 10300, Ciudad de La Habana, Cuba. ]]>