Glucanos extracelulares bacterianos: estructura, biosíntesis y función
Extreacellular bacterial glucans: structure, biosynthesis and function
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Dra. Bárbara E. García Triana I; Dr. Alberto Saldaña BernabeuII; Dra. Maribel Basterrechea MiliánIII
I Doctora en Ciencias. Especialista de II Grado en Bioquímica Clínica. Profesora Titular. Facultad de Estomatología. Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana, Cuba.
II Doctor en Ciencias. Especialista de II Grado en Fisiología Normal y Patológica. Profesor Titular. ISMM "Dr. Luis Díaz Soto", La Habana, Cuba.
III Especialista de I Grado en Estomatología General Integral. Profesora Auxiliar. Facultad de Estomatología "Raúl González Sánchez". Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana, Cuba.
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RESUMEN
La caries dental es una de las enfermedades más frecuentes en el ser humano. En su etiología multifactorial, desempeñan un papel importante determinadas bacterias cariogénicas, que en interacción con la superficie del diente promueven su desmineralización. Dentro de los mecanismos mediadores de la adhesión bacteriana, se encuentra la producción de polisacáridos extracelulares bacterianos. En particular los glucanos sintetizados por las glucosiltransferasas, no solo permiten la adherencia, sino que también constituyen una fuente nutricional para las bacterias, por lo tanto, la actividad de dichas enzimas se considera un factor de virulencia bacteriana en la caries dental. Esta revisión bibliográfica tiene el objetivo de esclarecer los aspectos relacionados con la estructura, biosíntesis y función de los glucanos, y enfatizar en la aplicación de estos conocimientos en la prevención de la caries dental.
Palabras clave: glucanos, glucosiltransferasas, dextrano, mutano, biofilm, placa dental.
Dental caries is one of the most common diseases in the human being. Certain cariogenic bacteria play an important role in its multifactorial etiology, since in their interaction with the dental surface they promote its demineralization. The production of extracellular bacterial polyssacharides is among the mechanisms mediating bacterial adhesion. The glucans synthesized by glycosyltransferases not only allow the adherence, but they also are a nutritional source for bacteria and that's why the activity of such enzymes is considered a factor of bacterial virulence in dental caries. This bibliographic review is aimed at making clear the aspects related to the structure, biosynthesis and function of glucans and at giving emphasis to the application of this knowledge in the prevention of dental caries.
Key words: glucans, glycosyltransferases, dextran, mutan, biofilm, dental plaque.
INTRODUCCIÓN
La caries dental es un proceso patológico complejo de origen infeccioso y transmisible que afecta a las estructuras dentarias y se caracteriza por un desequilibrio bioquímico, que de no ser revertido a favor de los factores de resistencia, conduce a cavitación y alteraciones del complejo dentino-pulpar. Es una de las la enfermedades más frecuentes en el ser humano.1,2,3 Su etiología tiene un carácter multifactorial, en la que se considera un factor importante, la presencia de determinadas bacterias como el E. mutans y varias especies de lactobacilos, entre otras.2,4,5 ]]>
El efecto dañino de estas bacterias, se manifiesta mediante la interacción de las mismas con la superficie del diente, lo cual es posible gracias a la formación de un biofilm denominado placa dental.2,4La formación de este biofilm consta de varias etapas, que conducen a la adherencia de las bacterias, su proliferación y producción de ácidos, los cuales pueden atacar la superficie del diente y promover su desmineralización.2,6,7
En estos procesos desempeñan un papel importante los polisacáridos extracelulares, en especial los glucanos producidos por las bacterias, particularmente el E. mutans; y por lo tanto, la síntesis de estos polímeros constituye un factor de virulencia en el desarrollo de la caries dental.8
En este trabajo pretendemos profundizar en la estructura, síntesis y funciones de los glucanos extracelulares bacterianos, y enfatizar en la aplicación de estos conocimientos en la prevención de la caries dental.
MÉTODOS
Se revisaron artículos originales y de revisión, localizados a través de Pubmed y las Revistas Médicas Cubanas, que respondieron a las palabras claves seleccionadas: glucanos, glucosiltransferasas, dextrano, mutano, biofilm, placa dental. Se seleccionaron los trabajos publicados a partir del año 1986 hasta la fecha, y se hizo énfasis en los últimos 5 años.
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DESARROLLO
Placa dental
La placa dental es la comunidad de microorganismos que se localizan en la superficie de un diente en forma de biofilm, embebida en una matriz de polímeros provenientes del hospedero y de las bacterias.6,7
De acuerdo con la "hipótesis de la placa ecológica", en este biofilm los diferentes tipos de microorganismos se encuentran en interacción, formando un ecosistema cuyo balance puede alterarse por condiciones ambientales tales como: el consumo de alimentos azucarados, la disminución del pH, alteraciones en el flujo y calidad de la saliva, entre otros. Esto puede promover el incremento en la proporción de bacterias cariogénicas y por lo tanto, el inicio de la caries dental.9
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Etapas en la formación de la placa dental
La formación de dicha placa pasa por diferentes etapas, como son: 2,4,10
1. Formación de la película adquirida. Se origina a partir de la precipitación de proteínas salivales, como la mucina y las proteínas ricas en prolina.
2. Colonización bacteriana, que incluye 2 tipos de interacciones:
- Adhesión bacteriana reversible. Involucra interacciones físico-químicas débiles de largo alcance entre la superficie y la película adquirida (fuerzas de Van der Waals o interacciones electrostáticas).
- Adhesión bacteriana irreversible. Involucra interacciones fuertes de corto alcance, mediadas por la unión entre las adhesinas de la superficie bacteriana (proteínas fibrilares denominadas antígeno I/II o PAc en el E. mutans) y sus receptores glucídicos en las glicoproteínas de la película adquirida (interacciones proteína-proteína, proteína-glúcidos).
3. Co-adhesión: unión de colonizadores secundarios a las células bacterianas ya adheridas.
4. Multiplicación y formación del biofilm. Incluye la síntesis de polisacáridos extracelulares.
5. Maduración de la placa. Incluye la muerte o el desprendimiento de microorganismos que van a colonizar otros sitios, y el predominio de microorganismos anaerobios. ]]>
Estructura de los glucanos extracelulares bacterianos
Los polisacáridos extracelulares sintetizados por las bacterias incluyen glucanos (aquellos formados por polimerización de unidades de glucosa), fructanos (los constituidos por unidades de fructuosa) y heteropolisacáridos, entre otros.11
Los glucanos constituyen uno de los componentes principales del biofilm de la placa dental. Se pueden distinguir 2 tipos fundamentales de glucanos extracelulares bacterianos: uno similar al dextrano y el denominado mutano. Ambos están formados por la polimerización de unidades de alfa D-glucosa unidas por enlaces o-glicosídicos alfa (1-3) y alfa (1-6) con diferente grado de ramificación.12
Dextrano
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En su estructura predominan las uniones alfa (1-6), su aspecto es gelatinoso y es soluble en agua. Se considera que puede servir de base para la síntesis de mutano.12,13
Mutano
El mutano está constituido por un 67 % de uniones alfa (1-3), en un esqueleto contiguo al restante 33 %, que se presenta con uniones alfa (1-6), posiblemente como residuos lineales que se extienden desde los puntos de ramificación alfa (1-6).
De los residuos, 14 % son puntos de ramificación que aparecen como promedio cada 10 unidades de glucosa y la relación de residuos lineales alfa (1-3) en el esqueleto: residuos alfa (1-6) en la cadena lateral es de 5:2. El predominio de uniones alfa (1-3) y el alto grado de ramificación, le confiere aspecto fibrilar y lo hace insoluble en agua. 12,13,14 Así, la habilidad del E. mutans de sintetizar mutano, es esencial para la colonización eficiente y el desarrollo de la caries.14
Síntesis de los glucanos extracelulares bacterianos ]]>
Este proceso se produce por la acción de enzimas extracelulares sintetizadas por las bacterias, denominadas glucosiltransferasas (EC.2.4.1.5), que constituyen un factor de virulencia significativo en el inicio de la caries dental.8
Tipos de glucosiltransferasas (GTFs)
Una clasificación para las GTFs se basa en las características de solubilidad en agua del glucano que producen. 15 Según este criterio el E. mutans produce 3 formas diferentes de glucosiltransferasas, cada una de las cuales sintetiza un polímero de glucano a partir de la sacarosa. 16
Estas son:
1. La GTF-I (GTFB) produce al glucano insoluble en agua denominado mutano, rico en uniones glicosídicas alfa (1-3).
2. La GTF-S (GTFD) produce un glucano similar al dextrano, pues es soluble en agua y rico en enlaces alfa (1-6). ]]>
3. La GTF-SI (GTFC) produce una mezcla de glucanos solubles e insolubles en agua.13, 14,15Los símbolos que aparecen entre paréntesis (GTFB, GTFC y GTFD) corresponden a otra nomenclatura, basada en el nombre que recibe el gen que codifica a cada una de las enzimas.
La GTFB y la GTFC, se localizan en la superficie de la célula, mientras que la GTFD es liberada hacia el espacio extracelular.17
Las GTFs son proteínas muy grandes de aproximadamente 1,300-1,700 residuos, que presentan gran homología de secuencias. La enzima puede dividirse en 2 dominios: un dominio catalítico (CAT) en el tercio N-terminal, que une e hidroliza a la sacarosa y un dominio de unión al glucano (GLU), en el tercio C-terminal, que contiene múltiples secuencias repetitivas. 2, 8, 12,18
Las predicciones sobre la estructura secundaria sugieren que las GTFs son miembros de la superfamilia alfa-amilasa y como tal contienen una estructura de barril-(alfa/beta)8. Después de una secuencia señal conservada, seguida de una región no conservada de aproximadamente 200 aminoácidos, el dominio catalítico de aproximadamente 1 000 aminoácidos, contiene aminoácidos conservados necesarios para la hidrólisis de la sacarosa.18,19 El tercio carboxilo-terminal consiste en una serie de secuencias repetitivas que participan en la unión al glucano.15, 19
Además del E. mutans, otros estreptococos bucales producen glucosiltransferasas y sintetizan glucanos a partir de la sacarosa. Entre ellos se encuentran el E. oralis, E. gordonii, E. sanguis, quienes producen un solo tipo de GTF que es capaz de sintetizar glucanos de diferentes proporciones de enlaces alfa (1-3) y alfa (-6). Por otra parte, el E. sobrinus produce 3 GTF-S y una GTF-I, mientras el E. salivarius produce 2 GTF-S y 2 GTF-I. Sin embargo, aún no se ha dilucidado el papel biológico de los glucanos sintetizados por estas bacterias.15,19-23
Reacción que catalizan las glucosiltransferasas bacterianas
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Las GTFs hidrolizan a la sacarosa en sus unidades de glucosa y fructuosa componentes, los residuos de glucosa resultantes son polimerizados originando a los glucanos.8
La enzima continúa transfiriendo residuos de glucosa al polímero, a partir de la sacarosa e introduce ramificaciones.
La reacción general puede representarse como:
La actividad de algunas GTF depende o es incrementada por la presencia de moléculas de glucano pre-xistentes, aceptoras de los residuos de glucosa. De tal forma, estas enzimas catalizan la transferencia de un residuo de glucosa desde la sacarosa hacia una cadena de glucano en crecimiento.15
En los organismos que como el E. mutans, producen múltiples enzimas GTFs, los dextranos alfa (1-6) sintetizados por las GTF-S, pueden funcionar como aceptores para las GTF-I. Así, una especie bacteriana puede producir gran variedad de productos glucanos, y la acción cooperativa de las 3 enzimas es esencial para la adhesión del microorganismo dependiente de sacarosa.15,17
Los parámetros cinéticos identificados para la GTF-I de E. mutans son: 8 ]]>
Km = 5,7 ± 1,4 mMVmax = 12, 4 ± 1, 3 ìM/min/mg
Genes que codifican a las glucosiltransferasas y regulación de su expresión
Se han identificado los genes que codifican a las GTFs en el E. mutans.17 Estos son:
1. gtfB: tiene como producto a la GTFB (GTF-I).
2. gtfC: tiene como producto a la GTFC (GTF-SI).
3. gtfD: tiene como producto a la GTFD (GTF-S). ]]>
El análisis de su secuencia reveló que estos genes poseen regiones altamente conservadas como son: 17
a) Una secuencia señal 5',
b) Un dominio catalítico 5', y
c) Un dominio 3' de unión al glucano.
La actividad de las enzimas GTFs puede ser modulada por condiciones ambientales tales como el pH, la concentración de iones, y el potencial de oxidación-reducción.24,25 Por otra parte, se creía inicialmente que la expresión de los genes gtf era constitutiva, pero se ha identificado que varias señales ambientales como pH, disponibilidad de glúcidos, y fase de crecimiento, tienen profundos efectos en la expresión de estos genes.17,24
Se ha demostrado que cuando se somete al E. mutans a diferentes condiciones, los niveles de expresión relativos son: gtfB > gtfD > gtfC. La sacarosa incrementa la expresión de gtfD, pero reduce la de gtfB y gtfC. El análisis cuantitativo demostró además, coincidencia entre la relación de expresión de cada gen gtf y la relación óptima para la adhesión del E. mutans dependiente de sacarosa in vitro.17
Como los genes gtfB y gtfC están muy próximos en el genoma, se creyó originalmente que su expresión estaba vinculada. Sin embargo, ahora se conoce que no es así.17,24,25
Los sistemas de transducción de señales de 2 componentes desempeñan un papel importante en la expresión genética bacteriana en respuesta a una variedad de estímulos.24,26 Forman parte de la red regulatoria esencial para la adaptación, supervivencia y virulencia bacteriana. Funcionan como "interruptores moleculares" en la modulación de la expresión genética en respuesta a los cambios en el medio externo. Estos sistemas consisten en un sensor quinasa y un efector, o regulador de la respuesta (RR), quien generalmente es una proteína de unión al ADN que modula la expresión de determinados genes. 24,25 ]]>
Un ejemplo de ello es el sistema de transducción de señales de 2 componentes CovR/S, un regulador global de la expresión de genes de virulencia en los estreptococos de los grupos A y B. El RR CovR regula alrededor del 15 % de los genes en los estreptococos del grupo A, muchos de los cuales están involucrados en la producción de enfermedades.24,27El análisis transcripcional ha revelado que CovR reprime al menos 2 importantes genes: gtfD y gtfC, en el E. mutans, es decir, ambos genes son regulados por CovR al nivel transcripcional. 28,29 La proteína CovR se une directamente con grandes regiones de los promotores de gtfB y gtfC, cerca de los sitios de inicio de la transcripción, y de esta manera, CovR regula negativamente la expresión de dichos genes.24,30
Otros sistemas de transducción de señales de 2 componentes pueden estar también involucrados en la regulación de la expresión de estos genes.28 En realidad, se considera que hay múltiples mecanismos reguladores involucrados en la expresión de los genes que codifican a las enzimas productoras de polisacáridos extracelulares bacterianos.28,31
Función que desempeñan los glucanos extracelulares bacterianos
Los glucanos tienen 2 funciones fundamentales: mediar la adherencia bacteriana y servir como fuente nutricional.
1. Adherencia. ]]>
Los variados grados de ramificación del mutano y el predominio de enlaces alfa (1-3), ocasionan que este polisacárido presente alto grado de adhesividad.15 De esta forma, los glucanos adhesivos como el mutano, median la unión de las bacterias a la superficie del diente, así como a otras bacterias. Por lo tanto, promueven la adherencia y co-adherencia, así como la permanencia y maduración de la placa dental. Constituyen así elementos críticos en el incremento de las proporciones del E. mutans en la placa y de su cariogenicidad, es decir, su capacidad de producir caries dental.14,17
2. Fuente nutricional.
Los polisacáridos extracelulares pueden también ser utilizados por las bacterias como fuente de nutrientes, gracias a la síntesis de enzimas glucanohidrolasas como la dextranasa [alfa-(1-6) glucanasa; EC 3.2.1.11], y la mutanasa [alfa-(1-3) glucanasa; EC 3.2.1.59], por parte de las propias bacterias.32
Se conoce que la dextranasa puede ubicarse en la superficie de la pared o ser liberada al espacio extracelular. En ambos casos, su acción permite la utilización de los glucanos como fuente nutricional. La dextranasa unida con la pared, se considera que también participa en el control de las propiedades adhesivas del glucano extracelular. En su anclaje a la pared celular bacteriana interviene una proteína denominada sortasa.33
Ambas glucanohidrolasas, presentes en el biofilm de la placa dental, pueden influir sobre la síntesis y estructura de los glucanos formados por las glucosiltransferasas a partir de la sacarosa. Las glucanohidrolasas, incluso en presencia de las GTFs, influyen en la síntesis de glucanos, el remodelado de sus enlaces polimerizantes y sus ramificaciones, lo que puede tener un impacto en la formación, maduración, propiedades físicas y sitios de unión bacteriana de los polisacáridos de la matriz de la placa dental.32
Aplicación en la prevención de la caries dental
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Estos conocimientos han servido de base al diseño de algunas estrategias dirigidas al control de la placa dental, con el objetivo de prevenir el desarrollo de la caries dental, que se encuentran en investigación. Ejemplos de ello son:1. El uso de sustancias inhibidoras de la actividad de las GTFs, como son los polifenoles del té y sustancias de la cáscara del cacao.34,35
2. El diseño de vacunas que tienen como blanco a las glucosiltransferasas. Aunque aún se encuentran en etapa experimental, hay grandes esperanzas en los posibles beneficios de su uso en la prevención de la caries dental. 2,10,36
3. La inhibición de la expresión de las GTFs. Se ha propuesto el empleo de oligonucleótidos antisentido, los cuales al unirse con el ARN mensajero que codifica para dichas enzimas, impiden la síntesis de las mismas.37
4. La utilización de glucano hidrolasas como la dextranasa y particularmente la mutanasa, en preparaciones de uso dental, con el fin de contribuir a la degradación de los glucanos.38
CONSIDERACIONES FINALES
De lo tratado se desprende que la participación de los glucanos en la formación y desarrollo de la placa dental, los convierte en elementos clave para la supervivencia y patogenicidad de los microorganismos cariogénicos. Es por ello que la síntesis de estos polisacáridos extracelulares bacterianos, constituye un factor de virulencia bacteriana a tener en cuenta en la prevención de la caries dental. El conocimiento de la estructura y biosíntesis de los glucanos, así como la regulación de la expresión genética de las enzimas que los sintetizan, puede conducir a estrategias efectivas en la erradicación de esta extendida enfermedad. ]]>
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Recibido: 11 de junio del 2008. ]]> Aprobado: 6 de septiembre del 2008.
Dra. Bárbara E. García Triana. Facultad de Estomatología. Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana, Cuba. E-mail: barbara.garcia@infomed.sld.cu
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