Periodontitis, Porphyromonas gingivalis y su relación con la expresión de quorum sensing
Periodontitis, Porphyromonas gingivalis and its relation to quorum sensing expression
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Antonio Díaz CaballeroI; Ricardo Vivas ReyesII; Leonardo Puerta LlerenaIII; Maicol Ahumedo MonterrosaIV; Ricardo Cabrales SalgadoV; Alejandra Herrera HerreraVI; Miguel Simancas PallaresVII
ILicenciado en Odontología. Estudiante de Doctorado en Ciencias Biomédicas. Profesor Titular. Facultad de Odontología. Universidad de Cartagena, Colombia.
IIDoctor en Ciencias Mención en Química. Licenciado en Química. Profesor Titular. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Cartagena, Colombia.
IIIDoctor en Ciencias Biológicas. Licenciado en Química Farmaceuta. Profesor Titular. Instituto de Investigaciones Inmunológicas. Facultad de Medicina. Universidad de Cartagena, Colombia.
IVLicenciado en Química. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Cartagena, Colombia.
VDoctor en Ciencias Odontológicas. Licenciado en Odontología. Profesor Invitado. Facultad de Odontología. Universidad de Cartagena, Colombia.
VIEstudiante de Pregrado. Facultad de Odontología. Universidad de Cartagena, Colombia.
VIILicenciado en Odontología. Facultad de Odontología. Universidad de Cartagena, Colombia.
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RESUMEN
Los mecanismos de señalización bacteriana desempeñan un papel fundamental en el establecimiento y progresión de la enfermedad periodontal. Dadas estas circunstancias es crucial profundizar en el entendimiento de estos mecanismos para intentar proveer estrategias terapéuticas novedosas. El presente artículo de revisión, de carácter narrativo, tiene como objetivo conducir un análisis crítico de la evidencia disponible sobre la influencia de Porphyromonas gingivalis (Pg) y expresión de quorum sensing (Qs) en enfermedad periodontal. Se realizó una búsqueda a través de bases de datos como Ovid (MEDLINE), ScienceDirect, Hinari. El conocimiento actual de estos mecanismos ofrece la posibilidad de desarrollar nuevos y profundos estudios (teóricos y experimentales) sobre la expresión del QS en pacientes con enfermedad periodontal y permitirá un novedoso campo de investigación con el que no se cuenta en la actualidad. Desde su descubrimiento, el QS se vislumbra como un espacio de investigación valioso en el cual se debe insistir de manera permanente. La anterior evidencia permite concluir que a través de la regulación de la expresión de determinados genes en bacterias como la PG, se puede efectuar la inhibición de la formación de las biopelículas que tiene efectos directos e indirectos sobre el desarrollo de la enfermedad periodontal.
Palabras clave: periodontitis, Porphyromonas gingivalis, biopelículas, quorum sensing.
ABSTRACT
The bacterial signaling mechanisms play a key role in the establishment and progression of periodontal disease. Due to these circumstances it is crucial to deepen in the understanding of these mechanisms to try to provide novel therapeutic strategies. The objective of present narrative literature review was to make a critical analyze of the available evidence on the influence of Porphyromonas gingivalis (PG) and the quorum sensing expression in periodontal disease. Using the Ovid (MEDLINE) ScienceDirect, Hinari database we made a search. The current knowledge of these mechanisms offers the possibility of developing new and deep studies (theoretical and experimental) on the QS expression in patients presenting with periodontal disease allowing a novel research field not currently available. From its discovery the QS is discerned as a valuable research space in which we must to insist in a permanent way. The above mentioned evidence allows concluding that by the regulation of the expression of determined genes in bacteria like PG, it is possible to carry out the inhibition in the formation of the biofilms with direct and indirect effects on the periodontal disease development.
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Key words: Periodontitis, Porphyromonas gingivalis, biofilms, quorum sensing.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad periodontal (EP) es una infección crónica producida principalmente por bacterias anaerobias gram negativas que crecen dentro del surco gingival.1 Existen diversos factores genéticos, ambientales y biológicos, entre otros, que pueden favorecer la evolución de la enfermedad a un proceso destructivo de la unidad gingivo-periodontal.2 Esta enfermedad, es un proceso producto de ciertas bacterias con actividad inflamatoria proveniente de la placa subgingival.3 Esta relación entre las bacterias y los mecanismos de respuesta inmune del hospedador es la base del mecanismo inmunopatológico del daño tisular.4 Las bacterias y sus productos estimulan a las células del huésped para que liberen mediadores inflamatorios como las citoquinas y prostaglandinas, la cuales exacerban el daño o destrucción de tejidos periodontales.5
Dentro de la microflora detectable en este tipo de enfermedad periodontales, las bacterias anaerobias gram negativas más importantes y prevalentes en el área subgingival son: Aggregatibacter actinomycetemcomitans (Aa), Porphyromonas gingivalis (Pg), Prevotella intermedia (Pi) y Bacteroides forsythus (Bf).6 Estas bacterias desempeñan un papel importante en la etiología y patogenia de la periodontitis y participan en la formación de la bolsa periodontal, destrucción del tejido conectivo y reabsorción del hueso alveolar a través de mecanismos directos e indirectos. Sin embargo, la respuesta que se establece es en gran modo responsable del grado de destrucción periodontal así como del balance que se establece entre los diferentes componentes de la misma respuesta del huésped.7
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MÉTODOSEl presente artículo de revisión de carácter narrativo, tiene como objetivo conducir un análisis crítico de la evidencia disponible sobre la influencia de Porphyromonas gingivalis y expresión de quorum sensing en enfermedad periodontal. Se realizó una búsqueda electrónica de literatura en motores de búsqueda como: PubMed y Bireme con palabras clave como: "periodontal diseases, Porphyromonas gingivalis, quorum sensing, chronic periodontitis". Una vez seleccionado el artículo, se procedió a realizar su búsqueda en bases de datos como: Ovid (Medline), EBSCO-Host, Science Direct, Hinari (World Health Organization database). La búsqueda se limitó a documentos en inglés donde se expusiera claramente la metodología usada, que incluyera experimentos relacionados con la actividad de Porphyromonas gingivalis y su expresión en quorum sensing, adicional a esto, artículos disponibles en texto completo y posteriormente, se procedió a realizar un tamizaje con aplicación de criterios a los artículos encontrados en los motores de búsqueda y bases de datos.
DESARROLLO
Las enfermedades periodontales, sin un consenso universalmente aceptado para clasificarlas,8,9 son procesos que afectan a los tejidos de soporte dentario. Representan entidades clínicas en las que aparte de tener una importante relación con la respuesta del hospedador, están implicados directamente microorganismos que al colonizar las superficies dentales del margen de la encía y del surco gingival, conforman biopelículas. Con este término se conocen a las comunidades microbianas que se asocian a cualquier superficie no descamable. Las biopelículas en la cavidad bucal son conocidas como placas; tienen similitudes y diferencias según el ecosistema primario en el que se establezcan y con las de otras localizaciones. En los dos grandes grupos en los que pueden dividirse los procesos periodontales son: las gingivitis que están relacionadas con la placa coronal o supragingival de superficies lisas en la zona gingival del diente y las periodontitis con la placa subgingival.9
Resulta difícil establecer la composición cuantitativa de la placa de la zona gingival del diente y del cálculo, más aún cuando hay diferencias apreciables según existan o no condiciones de salud, simple gingivitis o periodontitis asociada. Pueden aislarse más de 40 especies bacterianas diferentes. En líneas generales la microbiota, en las infecciones gingivales relacionadas con la placa, mostraría en torno a un 50 % de anaerobios facultativos (con claro predominio de estreptococos orales y Actinomyces spp.), anaerobios estrictos representando hasta el 45 % (en los inicios especialmente Veillonella spp.) y treponemas hasta un 5 %. Estos dos últimos grupos alcanzarían estas cifras y mostrarían gran diversidad a medida que la placa se va engrosando, se localizarían en las zonas de más bajo potencial de óxido-reducción y en las que se producen en el cambio del medio supragingival al medio subgingival.10
Las bacterias habituales a nivel de la zona gingival del diente, con claro predominio de estreptococos orales de hasta un 82 %, se encuentran en equilibrio con los tejidos de la encía. Cuando este se rompe surgen las enfermedades gingivales ligadas a placa. Todas ellas tienen en común la presencia de una placa inespecífica a nivel de la porción gingival del diente que junto al cálculo, desencadenan el proceso inflamatorio, con características clínicas comunes o diferentes según sean las causas que rompan el citado equilibrio y sin participación, en principio, del resto de la mucosa oral, ni afectación de los demás tejidos periodontales.6
La Porphyromonas gingivalis es un bacilo gram negativo anaerobio, asacarolítico, ampliamente reconocido como un factor predominante en la periodontitis en humanos. Por otra parte la Pg está implicada como un factor accesorio en ciertas condiciones sistémicas, como la enfermedad cardíaca ateroesclerótica o neumonía por aspiración. Este patógeno es quizás el más estudiado organismo por vía oral en el nivel molecular y su patogenicidad se atribuye a un grupo de posibles factores de virulencia, como proteinasas de cisteína (gingipainas), hemaglutininas, lipopolisacáridos (LPS) y fimbrias. Estas y otras moléculas de virulencia pueden habilitar de manera coordinada a la Pg para colonizar o invadir los tejidos del huésped y asegurar nutrientes críticos en su supervivencia.11-14
La inhibición de la expresión de E-selectina en la adhesión de neutrófilos es menor en las células endoteliales in vitro y presumiblemente, suprime los procesos de diapédesis y la migración a los sitios de infección. En experimentos in vivo, sin embargo, los LPS de Pg inducen la expresión de E-selectina, aunque a niveles significativamente bajos en comparación con LPS de las enterobacterias.17 Al parecer, las interacciones de Pg con varios tipos de células in vivo pueden resultar en un efecto diferente y superiores a los observados in vitro con células endoteliales aisladas y la capacidad de migración de los PMN neutrófilos a los surcos gingivales. Por otro lado, este patógeno posee mecanismos de protección del medio ambiente para superar el estrés oxidativo generado por la liberación o degranulación de neutrófilos ante la presencia de toxinas generadas por especies reactivas al oxígeno. De hecho la Pg, es exquisitamente resistente a la destrucción por el estallido respiratorio.15-18 ]]>
Los neutrófilos por lo tanto, pueden recurrir a medios no oxidativos en un esfuerzo por controlar Pg, aunque el agente patógeno parece suprimir al menos algunos de estos mecanismos (por ejemplo, la degradación de la catelicidina LL-37, un péptido neutralizante de los LPS).19 La opsonización in vitro de Pg con anticuerpos específicos de alta afinidad, facilita su muerte a manos de los neutrófilos, aunque la producción de anticuerpos en la periodontitis parece ser de baja afinidad y es cuestionable su valor de protección.20 O sea, la muerte de Pg por intermedio de los neutrófilos no es un proceso fácil y no se presenta sin daños colaterales, ya que la liberación de especies reactivas de oxígeno puede contribuir a la destrucción en mayor medida del tejido periodontal.Se sugiere que la Pg desarrolla un sofisticado programa de tácticas para evadir varios puntos de control del sistema inmune innato. La Pg a través de sus gingipainas, por las fimbrias, los LPS u otros factores que le permiten una mayor supervivencia en un medio como el surco gingival, parece ser capaz de manipular los mecanismos innatos de reconocimiento. Este germen encuentra refugio en ambientes relativamente seguros, elude o subvierte los factores del complemento y en general de forma activa puede modificar la respuesta innata de manera que favorezcan su persistencia en el huésped.21-23
Biopelículas como expresión del quorum sensing
Concepto de biopelículas
El concepto de placa dental entendida como biopelícula se revisó recientemente. De acuerdo con este concepto, las bacterias no se disponen de forma arbitraria y aislada dentro de la propia placa, sino que ocupan un lugar y una función determinada y específica en la estructura de la biopelícula.24
Las biopelículas están formadas por una o más comunidades de microorganismos, embebidos en un glicocálix, unidos a una superficie sólida. La razón por la que existen las biopelículas en la naturaleza es que permiten a los microorganismos unirse y multiplicarse sobre distintas superficies. Además, las bacterias que forman parte de una biopelícula (sésiles) disfrutan de un gran número de ventajas en comparación con las bacterias aisladas (plantónicas).25 La mayor ventaja que ofrece la biopelícula a las bacterias sésiles es la de protección frente a microorganismos competidores, a sustancias potencialmente tóxicas del medio (procedentes del sistema defensivo del hospedador) y frente a sustancias antibióticas. La biopelícula facilita la captación de nutrientes, la alimentación cruzada (una especie provee a otra de nutrientes), la eliminación de productos metabólicos potencialmente dañinos y el desarrollo de un ambiente con las condiciones fisicoquímicas apropiadas para el desarrollo de los microorganismos que lo forman.26
El estudio de las biopelículas es técnicamente muy difícil, en parte por su naturaleza microscópica y en parte por la complejidad de las relaciones inter bacterianas que tienen lugar en el ecosistema propio de la biopelícula. La propia estructura de la biopelícula hace que tenga una serie de características que van a condicionar su comportamiento. Las más importantes hacen referencia a la heterogeneidad fisiológica, a los distintos fenotipos encontrados entre bacterias sésiles y plantónicas, a las señales emitidas dentro de la biopelícula y a la capacidad adaptativa de las bacterias que se organizan de forma altamente específica para lograr un equilibrio entre la necesidad de maximizar el área de superficie para el intercambio de nutrientes y la cohesión que le permita permanecer unido a la superficie.10
Las biopelículas que colonizan la cavidad oral son unas de las más complejas de todas las que existen en la naturaleza. Esta complejidad se debe en gran medida a la composición de las distintas superficies que determinan la existencia de cuatro nichos orales diferentes: mucosa masticatoria, dorso lingual, saliva y superficies duras, en donde se incluyen las superficies dentarias y las de materiales de restauración.27,28 ]]>
Las bacterias asociadas a la periodontitis residen tanto en biopelículas que se encuentran por encima como por debajo del margen gingival. La biopelícula supragingival está unida a la superficie dentaria y está formada predominantemente por Actinomyces. Sin embargo, la naturaleza de la biopelícula subgingival es más complicada, ya que existen dos biopelículas diferentes, una asociada a la superficie radicular y otra en íntima relación con la superficie epitelial de la pared blanda de la bolsa. Esta última contiene predominantemente espiroquetas y especies gram negativas (P. gingivalis, Treponema denticola). Entre estas dos biopelículas existe una zona de baja densidad celular compuesta por bacterias débilmente unidas que parecen estar en estado plantónico.29,30 De todas las bacterias que forman la biopelícula bacteriana existen tres que tienen una relevancia especial en el inicio y la progresión de la enfermedad, son: Aa, Pg y Tannerella forsythensis. El origen de estas especies es exógeno; no forman parte de la flora habitual y el tratamiento debe tener como objetivo su eliminación total.31-33Las bacterias causantes de la enfermedad periodontal pueden clasificarse en grupos, en función de las asociaciones que entre ellas se establecen a la hora de colonizar el surco periodontal:16
- amarillo: bacterias del género Streptococcus.
- verde: Capnocytophaga spp, Actinomyces actinomicetemcomitans serotipo a, E. corrodens y Campylobacter concisus.
- púrpura: Actinomyces odontoliticus, Veillonella parvula.
- azul: Actinomyces spp.
- naranja: Campylobacter gracilis, Campylobacter rectus, Eubacterium nodatum, Campylobacter showae, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium periodonticum, Peptostreptococcus micros, Prevotella intermedia, Prevotella nigrescens y Streptococcus constellatus.
- rojo: Treponema forsythensis, Treponema denticola y Porphyromonas gingivalis.
- Bacterias que no pertenecen a ningún cluster, como es el caso de Actinomyces actinomycetemcomitans serotipo b.
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Las diferencias en la composición de la biopelícula de individuos sanos e individuos con periodontitis, es una idea que parte de los años 70 y sin embargo aún permanece vigente. Los estudios actuales demuestran la existencia de ciertas bacterias patógenas periodontales íntimamente relacionadas con la etiología de este cuadro, que en raras ocasiones, pueden ponerse de manifiesto en individuos sanos. Es el caso por ejemplo de Pg o Treponema forsythensis.36 A pesar de que hoy se comprende que puedan existir una serie de individuos portadores de determinadas bacterias altamente relacionadas con la periodontitis sin llegar nunca a desarrollar la enfermedad (estado de portador sano), los estudios demuestran que las bacterias del complejo rojo se localizan principalmente en individuos con la enfermedad activa.37
En cuanto a la presencia de estas mismas bacterias en relación con la edad, la mayoría de estudios reflejan que no existen diferencias estadísticamente significativas entre la prevalencia de Pg y Treponema forsythensis en distintos grupos de edad, siempre y cuando todos presenten en el momento de la toma de muestras, periodontitis en estado activo.38
Otra línea de investigación abierta en la actualidad se relaciona con la naturaleza de las bacterias que forman la biopelícula en individuos de distintas partes del mundo. Estudios confirman este hecho y los resultados acerca de la composición de la biopelícula de los individuos de una localización geográfica, no son extrapolables a otras localizaciones.39-41
Los microorganismos per se, salvo en algunas ocasiones, no son capaces de generar daños importantes en un organismo viviente porque son susceptibles a los factores adversos del medio en que se encuentran. Sin embargo, estos seres microscópicos evolucionan de tal forma que logran organizarse y convivir con especies diferentes y aprovechan los productos que se ofrecen dentro de su comunidad ecológica denominada biopelícula. En muchas formas, la biopelícula representa una estrategia de supervivencia, pues proporciona una protección contra las defensas y mecanismos de erradicación microbiana y cuenta con un sistema de canales que le permiten establecer un vínculo con el medio externo para hacer intercambio de nutrientes y eliminar metabolitos de desechos. La importancia de las biopelículas se comenzó a estudiar desde mediados de la década de 1970, cuando se establecían los efectos en los diversos ambientes naturales de estas organizaciones no muy bien comprendidas. Dos décadas después con el desarrollo de técnicas microscópicas más avanzadas que permitieron entender la ultra estructura y dinámica de estas asociaciones, se pudo constatar este hecho y se comenzaron a involucrar en múltiples y distintos eventos que tienen impacto sobre el bienestar del hombre y su entorno. Hoy día, el estudio de la biopelículas se hace cada vez más extenso y complejo en cada una de las áreas donde se trabaja.42
Acercamiento teórico a los procesos de comunicación entre microorganismos
El avance en el conocimiento de la comunicación química entre las bacterias, revolucionó la antigua concepción de que estos existían en forma aislada como organismos unicelulares. Se ha hecho evidente en los últimos 15 años que las bacterias tienen el potencial para establecer comunidades altamente complejas y con frecuencia de diversas especies. En caso de una baja densidad celular, las bacterias producen niveles bajos de señalización de los compuestos que se liberan de las células. A medida que aumenta la población bacteriana y la presencia de bacterias en nichos cerrados, la señal química libremente difusible se acumula y la densidad bacteriana alcanza un nivel crítico (quorum).43 ]]>
El término difusión de detección tiene por tanto, una alta posibilidad de permitir la exploración de nuevos campos de investigación. Muchas moléculas de señalización de bacterias se aíslan y sus estructuras son muy diversas, por lo que es muy probable que muchas otras moléculas de señal puedan ser encontradas en un futuro próximo, al conocerse que las bacterias gram positivas con mayor frecuencia utilizan péptidos modificados en forma de moléculas de señal, mientras que las bacterias gram negativas sintetizan principalmente lactonas N-acil-homoserina (AHLs). Las bacterias gram positivas y gram negativas también pueden producir moléculas de AI-2 de la familia que se derivan de la 4,5-dihidroxi precursor-2 ,3-pentanodiona (DPD), producido por la sintasa LuxS.44En 1995 Pearson y otros45 identificaron el compuesto de señalización como AHL, más precisamente, un N-3-oxo-lactona hexanoil-L-homoserina (3-oxo-C6-HSL). Dos años más tarde se caracterizaron los loci genéticos responsables de la producción y regulación de la bioluminiscencia. La señal de 3-oxo-C6-HSL es sintetizada a través de la sintasa de LuxI methonine S-adenosil y 3-oxo-hexanoil-acil-proteína portadora. La AHL, se mueve libremente a través de las membranas bacterianas. Al alcanzar una determinada concentración de alta densidad celular (1010 células ml-1), interactúa con el sensor modular/proteína del receptor LuxR dentro de la célula y forma un complejo activo. El complejo LuxR AHL aumenta la afinidad por el cuadro palindrómico del elemento lux cis localizado en la región promotora del operón lux (luxICDABEG), que codifica las enzimas necesarias para la bioluminiscencia. El gen luxR es adyacente y divergente transcrito del operón lux. El gen luxI que forma parte del operón está en un bucle de inducción de retroalimentación positiva que forma un circuito regulador.46
La importancia de los estudios en V. fischeri tardó considerable tiempo para ser ampliamente reconocida y en los últimos quince años, varios sistemas de QS LuxI-LuxR tipo AHL demuestran que controlan muchos fenotipos distintos en una amplia gama de bacterias gram negativas. De hecho, las bacterias gram negativas predominantemente se comunican a través de AHL cuya síntesis es dependiente de una proteína de la familia LuxI; una proteína afín de la familia LuxR que reconoce la complejidad y la concentración de la AHL y luego afecta a la transcripción de genes diana. Este tipo de sistema Qs se encuentra exclusivamente en las bacterias gram negativas y es un proceso químico bastante sencillo.47
La mejor capacidad de comprensión de la comunicación química AHL es base entre las bacterias, lo cual ha llevado a los científicos a estudiar su posible relación con la cooperación inter especies, el comportamiento social y la evolución de una comunidad bacteriana. Las AHL que intervienen en el Qs permiten que una comunidad pueda regular la expresión de los genes que codifican sobre todo la energía que exigen determinados productos (por ejemplo, las enzimas segregadas, los antibióticos, la producción de biopelícula de la matriz extracelular), que no son comunitariamente significativas si se producen por unas pocas células, sino que serían de utilidad para las celdas existentes en altas densidades de población. Esta cooperación dentro de un grupo de bacterias para producir una energía que demandan un bien público, de hecho, proporciona beneficios a todas las bacterias presentes en la comunidad.48 Si una comunidad está compuesta por los organismos cooperativistas y el bien público es una ventaja, la población crece más rápido, lo que resulta en una colonización exitosa. Si por otra parte, la comunidad está invadida por bacterias no cooperativas que no producen el bien público, pero puede obtener beneficios y la forma física de ella, la comunidad está en riesgo de crecimiento y posiblemente se encuentre comprometida la supervivencia de la colonia.49-52
CONCLUSIONES
Al ser la enfermedad periodontal un proceso patológico de alta prevalencia en los seres humanos, con un porcentaje cercano al 80 % de afectación en las personas a nivel mundial y 50,2 % según estadísticas colombianas; se exige un enfoque investigativo en ciencias básicas mucho más marcado y de forma estructurada, que lo realizado hasta el presente. Por la confluencia de conocimiento de diferentes especialidades médicas, biomédicas y odontológicas, es factible lograr opciones que no se cuentan hasta la fecha.
La Porphyromonas gingivalis, sus productos metabólicos y las acciones que ejerce dentro de la cavidad bucal y en especial en los surcos gingivales, plantean retos importantes que se deben asumir con un enfoque mucho más estricto y de orden preventivo y realizar un esquema de prevención antes que de curación, en pacientes con alta predisposición genética o conductual a desarrollar enfermedades periodontales y en especial con características clínicas avanzadas o de progreso rápido. En individuos en etapa prepuberal o puberal, no es raro encontrar procesos patológicos periodontales que afecten de manera agresiva la destrucción del aparato de soporte periodontal, desde una edad temprana. Es en esta dirección hacia donde deben dirigirse nuestras investigaciones con alto rigor y énfasis, que a su vez permitan obtener productos de alto impacto y adquirirse soluciones que precisa este grupo poblacional, afectado por las patologías periodontales. ]]>
La posibilidad de desarrollar nuevos y profundos estudios (teóricos y experimentales) sobre la expresión del Qs en pacientes con enfermedad periodontal, permitirá un novedoso campo de investigación con el que no se cuenta en la actualidad. Desde su descubrimiento, el Qs se vislumbra como un espacio de investigación valioso en el cual se debe insistir de manera permanente. Al tener en cuenta lo anterior, es factible que a través de la regulación de la expresión de determinados genes en bacterias como la Pg, se puede efectuar la inhibición de la formación de las biopelículas y brindarse la oportunidad de desarrollar moléculas que faciliten de forma preventiva, la formación de estas estructuras organizacionales de las bacterias implicadas en los diversos tipos de enfermedad periodontal.
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Recibido: 26 de junio de 2010.
Aprobado: 15 de agosto de 2010. ]]>
Dr. Antonio Díaz Caballero. Departamento de Investigaciones, Facultad de Odontología Universidad de Cartagena, Zaragocilla, Cartagena de Indias, Colombia. E-mail: antoniodiazc@yahoo.com
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