Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos
Marta Guerra Ordóñez,1 Enrique Prieto Miranda,2 José Carlos Melo3 y Zoraima Pomares4
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Especialista. Instituto de Investigación para la Industria Alimenticia.
La aplicación de las radiaciones ionizantes con fines descontaminantes constituye una alternativa para garantizar la calidad microbiológica de muchas producciones farmacéuticas. Se realizó el radiotratamiento de mafenida 10 % crema que no cumplía con las especificaciones de calidad microbiológicas establecidas en el país. Para ello se determinó la carga microbiana y se realizó un estudio de dosis en el producto, evaluándose 3, 5, 7 y 10 kGy de radiaciones gamma, con el empleo de una fuente radioisotópica de Co60. Se realizaron evaluaciones microbiológicas y quimicofísicas pretratamiento y postratamiento y se definió irradiar el producto con 3 kGy como dosis mínima, de forma continua y en la instalación "Producto-I" del Instituto de Investigación para la Industria Alimenticia.
Palabras clave: MAFENIDA/efectos de radiación; CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS; RADIOTERAPIA/normas; RADIACION IONIZANTE RADIOISOTOPOS DE COBRE.
A partir de los años 70 la literatura sugiere un mayor interés por el uso de la radioesterilización de productos farmacéuticos.1
La FDA en 1980 propuso una metodología que regula la irradiación de alimentos para consumo humano, basada en un estimado de la ingestión diaria de compuestos radiolíticos en alimentos irradiados.2 Es conocido que la dosis diaria de productos farmacéuticos es considerablemente menor que la de alimentos ingeridos.
]]> Entre otras ventajas, la aplicación de las radiaciones ionizantes con fines descontaminantes constituye una alternativa para garantizar la calidad microbiológica de muchas producciones farmacéuticas.El para-aminometilbenceno sulfonamida (mafenida) es un antiséptico tópico altamente efectivo para el tratamiento y prevención de las sepsis en pacientes quemados o con lesiones traumáticas de la piel.3
El objetivo del presente trabajo fue realizar el radiotratamiento de mafenida 10 % crema que no cumplía con las especificaciones de calidad microbiológicas establecidas nacionalmente.
Se realizó un estudio de dosis en un lote de mafenida 10 % crema que no cumplía con las especificaciones de calidad microbiológica establecidas en el país.
Se evaluaron 3, 5, 7 y 10 kGy de radiaciones gamma en el producto, para ello se empleó la instalación "Productor-I" del Instituto de Investigaciones para la Industria Alimenticia (IIIA), la cual posee una fuente radioisotópica de Co60.
La tasa de dosis durante el proceso fue de 0,43 kGy/h y la razón de uniformidad de 1,6.
La dosimetría de calibración se efectuó con el dosímetro Fricke4 y la de control, con el sistema de sulfato cérico-ceroso, (Prieto E. Aplicación del sistema sérico-ceroso para la dosimetría de altas dosis. Informe técnico 56400105. IIIA, MINAL. La Habana, 1988). El producto se irradió en las cercanías de la fuente de irradiación y en las posiciones de mayores valores de dosis (Prieto E. Determinación de la potencia de dosis en la zona de altas dosis. Informe técnico, IIIA, MINAL. La Habana, 1990).
Se realizaron evaluaciones micro-biológicas según la Norma Cubana para Medicamentos no estériles5 y fisicoquímicas según la USP XXI6 pretratamiento y postratamiento, y se definió la dosis adecuada de irradiación.
Las evaluaciones microbiológicas incluyeron el estudio del contenido en bacterias mesófilas aerobias, hongos filamentosos, levaduras y la presencia de patógenos tales como: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Enterobacteriaceae. Las quimicofísicas analizaron los siguientes parámetros: apariencia, color, olor, extensibilidad y valoración del producto.
Determinación y caracterización de la carga microbiana
]]> La determinación de la carga microbiana antes y después de la irradiación permitió conocer la contaminación microbiana promedio de la producción de mafenida 10 % crema. Los resultados de la tabla 1 muestran que la inadecuada calidad microbiológica del producto antes de ser irradiado se debió a la presencia de mesófilos aerobios, específicamente bacilos grampositivos esporulados.TABLA 1. Contaminación microbiana promedio de la producción de mafenida 10 % crema antes de la irradiación
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| Carga microbiana | Especificaciones |
| Determinaciones | (ufc x g-1) | (Cuba, 1993) |
| ]]> Mesófilos aerobios | 1,1 x 103 | Ausencia de microorganismos viables/g |
| Hongos filamentosos | ND | No se admite |
| Staphylococcus aureus | ND | No se admite |
| Pseudomonas aeruginosa | ]]> ND | No se admite |
| Otros géneros de Enterobacteriaceae | ND | No se admite |
Leyenda: ND: No detectable.
La tabla 2 muestra que incluso, con la menor dosis de radiación gamma empleada se hacen no detectables los microorganismos contaminantes, lo que permite enmarcar el producto dentro de los límites microbiológicos permisibles en el país.
TABLA 2. Evaluaciones microbiológicas y quimicofísicas de la mafenida irradiada
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| Dosis (kGy) | |||
| Evaluaciones microbiológicas | 3 | 5 | 7 | 10 |
| Mesófilos aerobios (ufc x g-1) | ND | ]]> ND | ND | ND |
| Apariencia | Semisólido de aspecto uniforme, de consistencia suave y cremosa | |||
| Color | Blanco crema | |||
| Olor | Característico | |||
| Extensibilidad | ]]> 2414,03 mm2 | |||
| Valoración | 92,72 | 92,72 | 93,6 | 96,36 |
Leyenda: ND: No detectable.
Estudio de dosis de irradiación
Se diseñó una adecuada dosimetría de irradiación. La tabla 3 muestra los valores dosimétricos obtenidos.
]]> TABLA 3. Valores dosimétricos obtenidos en la irradiación de mafenida 10 % crema
| Potencia de dosis (kGy/h) | Dosis esperada (kGy) | Dosis experimental (kGy) | Razón de uniformidad |
| 0,54 | 3 | 3,30 ± 0,056 | ]]> 1,29 |
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| 5 | 5,29 ± 0,191 |
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| 7 | 7,33 ± 0,275 |
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| ]]> 10 | 10,26 ± 0,091 |
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La dosis de 3 kGy resultó ser microbiológicamente la mejor dosis (tabla 2), logrando reducciones de 3 ciclos de desarrollo logarítmicos con respecto a la carga contaminante inicial. El radiotratamiento no produjo cambios en las características fisicoquímicas del producto. En este sentido es conveniente señalar que aunque la valoración se mantuvo dentro de los límites establecidos (90-100 %), hubo una disminución con respecto al producto no irradiado, el cual mostró el 108,0 %.
Para evaluar la factibilidad de radiodescontaminación de los productos farmacéuticos no existe un procedimiento definido por las Normas ISO. No obstante, se cumplen una serie de etapas que garantizan reproducibilidad y confiabilidad del procedimiento.
La dosimetría fue imprescindible para lograr con éxitos el proceso de irradiación, pues permitó medir la dosis absorbida, parámetro que es comparado con el cambio físico o biológico y que además es empleado como control de la calidad del proceso.
Los resultados del estudio de dosis mostraron la factibilidad del radiotratamiento para fines descontaminantes, permitieron conocer que 3 kGy fue la dosis adecuada de irradiación, la cual logró una buena calidad higienicosanitaria en el producto sin afectar sus características fisicoquímicas. Esto posibilitó finalmente irradiar el lote contaminado.
Al respecto es conveniente señalar que la toxicidad del agua y de los productos de relleno de un fármaco irradiado es relativamente inocua al organismo, por lo que la única fuente potencial es la sustancia activa. Los productos de radiolisis atentan contra la inocuidad del medicamento solamente si la "nosividad relativa" de ellos superan en 103-104 veces la de la sustancia activa, lo que es poco probable.7
Para las sulfacetamidas sódicas por ejemplo, tanto en estado sólido como líquido está demostrado que los electrones libres y el OH son los responsables fundamentales de la degradación, la cual puede ser prevenida por el uso de determinados compuestos capturadores de radicales. Otros autores refieren que la sulfacetamida contenida en colirio (10 %) y ungüento oftálmico (5 %) se redujo fuertemente a una dosis de 25 kGy,8 dosis ésta muy superior a la empleada por nosotros.
]]> Por otra parte, la resistencia de los microorganismos a las radiaciones ionizantes está determinada genéticamente, no obstante existen factores químicos y físicos que pueden modificar esa respuesta. Los modificadores de la respuesta pueden ser protectores o sensibilizantes, los cuales incrementan o disminuyen el porcentaje de células viables, respectivamente (Tallentire A. Modification of radiations responses by chemical and physical agents. Curso Regional ARCAL XVI. Buenos Aires, 1994).El género Bacillus se distingue entre otros mesófilos aerobios por una mayor resistencia a las radiaciones ionizantes. Entre los factores que potencian esta radiorresistencia se destacan el escaso nivel de hidratación del citoplasma celular y la presencia de determinados componentes en las esporas que le confieren protección a la célula.9
Se logró recuperar la producción de mafenida contaminada mediante la aplicación de una dosis mínima de 3 kGy de radiaciones gamma, en forma continua y en la instalación "Producto-I" del IIIA.
The application of ioninzing radiations with decontaminant ends is an alternative to guarantee the microbiological quality of many pharmaceuticals. The radiotreatment with mafenide 10 % cream, which did not meet the microbiological quality specifications established in the country, was carried out. The microbial charge was determined and a dosage study of the product was conducted, evaluating 3, 5, 7, and 10 KGy of gamma radiations with a Co60 radioisotopic source. Microbiological and chemicophysical evaluations were carried out before and after the treatment. It was decided to irradiate the product with 3 KGy as a minimum dose, in a continual way and in the "Product I" plant of the Food Industry Research Institute.
Key words: MAFENIDE/radiation effects; DRUG QUALITY; RADIOTHERAPY/standards; RADIATION IONIZING; COPPER RADIOISOTOPES.
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Tallentire A. Radiation resistance of spores. J Appl Bacteriol 1970;33:141-6.Recibido: 9 de agosto de 1995. Aprobado: 22 de octubre de 1995.
Lic. Marta Guerra Ordóñez. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave. 26 No. 1605 entre Rancho Boyeros y Calzada del Cerro, municipio Plaza de La Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.
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