Dosis letales de sulfato de quinina y de quinindina en el ratón: Influencia del sexo

1. Especialista de II Grado en Farmacología. Laboratorio de Farmacología. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón".
2. Médico Residente de Inmunología. Laboratorio de Inmunología. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón".
3. Médico Veterinario. Centro de Cirugía Experimental. Instituto Superior de Ciencias Médicas de La Habana "Dr. Carlos J. Finlay".
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RESUMEN

La influencia del sexo sobre la letalidad del sulfato de quinina y de quinidina en el ratón se estudió mediante 2 series experimentales: cálculo de las dosis según el método de Litchfield y Wilcoxon, y observación de la mortalidad producida por la administración de una dosis única prefijada de cada droga. Los resultados de la primera serie se procesaron tal como describe el método referido (límites, linealidad, paralelismo, potencia relativa), en tanto que en la segunda serie se utilizó la prueba de probabilidad exacta de Fisher. Con ambas drogas se obtuvieron valores de dosis letales semejantes entre sí según el sexo, pero se observó una diferencia significativa entre hembras y machos. Se concluyó que el ratón hembra fue mucho más sensible al efecto letal de las drogas estudiadas. Se analizan algunos factores que pudieran influir sobre los valores de dosis efectivas de estas drogas.

Palabras clave: QUINIDINA/análogos & derivados; QUININA/análogos & derivados; DOSIFICACION LETAL MEDIANA; RATONES.

INTRODUCCION

La quinina y la quinidina son isómeros ópticos (levo y dextrorrotatorio respectivamente) de un alcaloide quinolínico extraído de la corteza del árbol de la quina. Ambas drogas poseen efectos farmacológicos comunes; sin embargo, la quinina se emplea principalmente en el tratamiento de algunas formas clínicas de la malaria, en tanto que la quinidina sólo se utiliza como antiarrítmico. Se caracterizan por tener un índice terapéutico bajo.^1,2

En el presente informe se mostrará la influencia del sexo sobre los valores de dosis letales (DL) obtenidos en el ratón, en dependencia de la variable sexo considerada.

MATERIAL Y METODO

Se utilizaron ratones BALB-C machos y hembras no preñadas, de 20 a 22 g de peso, alimentados con una dieta convencional. Su permanencia mínima en el laboratorio antes de proceder a la administración de las drogas fue de 3 días, manteniéndose separados por sexo a lo largo de todo el experimento. Los experimentos se desarrollaron a temperatura ambiente durante los meses de mayo y junio.

Los animales se colocaron en número de 8 a 10 por jaula. Las drogas se inyectaron por la vía intraperitoneal luego de 3 h de ayuno, con agua ad libitum. La dosis a administrar se ajustó a un volumen de 0,4 mL por 20 g de peso de cada animal. Se registró la mortalidad producida durante los 4 días siguientes. Se constató mediante necropsia la ingravidez de las hembras fallecidas, y al terminar el experimento de todas las hembras utilizadas.

Las drogas se diluyeron en una solución acuosa ligeramente acidificada con ácido clorhídrico, cuyo pH final fue alrededor de 6,5. Se utilizó sulfato de quinina (BDH, lote 6494130), sulfato de quinidina (ENSUFARMA, lote I-528806104) y ácido clorhídrico (Merck, extra pure).

Se realizaron 2 series experimentales:

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1. Determinación de las DL según el método de Litchfield y Wilcoxon,³ con un programa para microcomputadora personal.⁴ Los cálculos y comparaciones se realizaron de acuerdo con el método en cuestión.
2. Administración de una DL prefijada y única de cada droga, escogida a partir de los resultados previos. La mortalidad observada en los diferentes grupos se comparó mediante la prueba de probabilidad exacta de Fisher.⁵ Los animales se inyectaron con la misma solución de la droga en cuestión en forma alterna según el sexo.

RESULTADOS

La tabla 1 muestra los valores calculados de DL en mg/kg con su intervalo de confianza del 95 %.

TABLA 1. Valores calculados de dosis letales en mg/kg con su intervalo de confianza del 95 %

Leyenda: LI: límite inferior; LS: límite superior; N: total de ratones en los grupos.

El análisis de linealidad mostró que todas las curvas dosis-respuestas (CDR) son aceptablemente lineales; igualmente, el análisis de paralelismo entre las CDR mostró que todas ellas son paralelas comoquiera que se apareen entre sí, ambos análisis a p = 0,05.

La tabla 2 presenta la potencia relativa a nivel de la DL₅₀ según los grupos que se comparan, con su intervalo de confianza del 95 %, así como la significación de su diferencia.

TABLA 2. Potencia relativa de las drogas a nivel de la DL₅₀ según los grupos que se comparan, con su intervalo de confianza del 95 %

Leyenda: PR: potencia relativa; LI: límite inferior; LS: límite superior; NS: no significativo a p = 0,05.

Esta diferencia de potencia fue altamente significativa entre machos y hembras para ambas drogas, y también al comparar las drogas entre sí en los sexos diferentes. Sin embargo, no hubo diferencia al comparar las drogas en un mismo sexo (p > 0,05).

A nivel de la DL₁₆ y DL₈₄ la potencia relativa tuvo un comportamiento similar en relación con la probabilidad de la significación, según los grupos comparados. Esto se explica dado el paralelismo que presentaron las CDR.

La tabla 3 expone los resultados.

TABLA 3. Efecto producido por el sulfato de quinina o de quinidina en dependencia del sexo

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		No.de animales
Droga	Sexo	Muertos	Vivos	Probabilidad
Quinina	Hembras	13	]]> 2
				7,25 x 10-5
	Machos	2	13
Quinidina	Hembras	15	5
				1,24 x10-2
	]]> Machos	7	13

Nota: Dosis de 168 mg/kg para ambas drogas, vía intraperitoneal.

La diferencia en la mortalidad observada entre los grupos separados por sexo fue altamente significativa con ambas drogas, según puede apreciarse a partir del valor de la probabilidad obtenida en cada experimento (región de rechazo de una sola cola).

En ambas series experimentales las muertes se produjeron en las primeras 24 h.

DISCUSION

Las DL₅₀ mostradas en la tabla 1 están dentro del rango de lo informado en la literatura científica para ambas drogas con animales machos,⁶ sin que hayamos encontrado estos valores de DL₅₀ en relación con el empleo de animales hembras. Tampoco hemos encontrado información que permita comparar en la especie humana, en condiciones equivalentes entre sí de utilización de estas drogas, los efectos tóxicos observados separadamente en mujeres y hombres.

Los resultados obtenidos en nuestras condiciones experimentales muestran que con ambas drogas se obtuvieron valores de dosis letales semejantes entre sí según el sexo, pero con una diferencia significativa entre hembras y machos. Se concluyó que el ratón hembra fue mucho más sensible al efecto letal de las drogas estudiadas.

La varible sexo ha sido invocada de modo general como causa de diferencia en la intensidad de la respuesta a las drogas, lo que se ha atribuido esencialmente a diferencias en su farmacocinética. Sin embargo, también se ha afirmado que salvo en las situaciones relacionadas con la hembra como reproductora de la especie, la variabilidad de los efectos debidos al sexo apenas tienen importancia.⁷

No obstante, en la literatura científica existen informes que indican que la progesterona aumenta la toxicidad cardiovascular de drogas con potencialidad arritmogénica en diferentes modelos experimentales.^9,10 También se recoge que la administración intrauterina de estradiol y progesterona en el cobayo es capaz de aumentar la actividad de la adenilciclasa, enzima que interviene en las respuestas de los tejidos a las catecolaminas.¹¹

Los resultados expuestos en el presente informe se limitan a mostrar que los ratones hembras fueron más sensibles al efecto letal de la quinina o de la quinidina, pero no sería especulativo pensar que las hormonas sexuales podrían estar implicadas en este incremento de la mortalidad por quinina y quinidina dada su potencialidad arritmogénica. Esta pudiera ser la dirección en la cual buscar la explicación a los resultados aquí informados. Sería también de interés precisar si en otras especies animales se observa esta diferencia en la toxicidad de ambas drogas en dependencia del sexo, y de modo particular en la especie humana.

SUMMARY

The influence of sex on the quinine sulphate and quinidine lethality in mice was studied by two expiermental series: dose calculation according to Litchfield and Wilcoxon's methods, and observation of mortality produced by the administration of a unique prefixed dose of each drug. The results of the first series were processed as it is described in the above mentioned method (limits, lineality, parallelism, and relative potency). In the second series, it was used the Fisher's exact probability test. Similar lethal doses values were obtained with both drugs in connection with sex, but a significant differences was found between males and females. It was concluded that the female mouse was much more sensitive to the lethal effect of the drugs studied. Some factors that may influence on the effective doses values of these drugs are analyzed.

Key words: QUINIDINE/analoss & derivatives; QUININE/analoses & derivatives; LETHAL DOSE 50; MICE.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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2. Bigger JT, Hoffman BF. Agentes antiarrítmicos. En: Gilman AG, Rall TW, Nies AS, Taylor P, eds. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 8 ed. México, DF: Editorial Médica Panamericana, 1991;819-50.
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3. Litchfield JT, Wilcoxon F. A simplified method of evaluating dose-effect experiments. J Pharmacol Exp Ther 1949;96:99-113.
4. Rojas RL, Lavín JL. Métodos de Litchfield y Wilcoxon para calcular dosis efectivas. Un programa para microcomputadora. Congreso Latinoamericano de Informática I: resúmenes. La Habana: 1992:118.
5. Seuc AH. Un comentario acerca del test de la probabilidad exacta de Fisher. Su aplicación empleando el paquete estadístico Microstat. Rev Cubana Invest Biomed 1992;11:50-5.
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6. Fairchild EJ, Lewis RJ, Tatken RL, eds. Registry of Toxic Effects of Chemical Substances. U.S. Department of Health, Education and Welfare. Cincinnati, Ohio: Center for Disease Control; DHEM Publication No. (NIOSH) 78-104-B; 832-833.1977.
7. Levine RR. Farmacología. Acciones y reacciones medicamentosas. 2 ed. La Habana, 1982;239-64. (Edición Revolucionaria).
8. Klaassen CD. Comparison of the toxicity of chemicals in newborn rats to bils duct-ligated and sham-operated rats and mice. Toxicol Appl Pharmacol 1973;24:37-44.

]]> Baum VC, Miletich DJ, Curran MA. Progesterone potentiation of bupivacaine arrhythmogenicity in pentobarbital-anesthetized rats and beating rat heart cell cultures. J Cardiovasc Pharmacol 1992;20:533-7.

9. Plessinger MA, Woods JR. Progesterone increases cardiovascular toxicity to cocaine in nonpregnant ewes. Am J Obstet Gynecol 1990;5:1659-64.
10. Hatjis CG, Koritnik DR. Up-Regulation of guinea pig myometrial adenylate cyclase activity by intrauterine estradiol and progesterone pellets. Am J Obstet Gynecol 1989;161:1073-8.

Recibido: 28 de diciembre de 1995. Aprobado: 23 de febrero de 1996.