RESUMEN

Se realizó un estudio de las posibles interacciones químicas entre el baclofeno, principio activo, y los distintos excipientes preseleccionados en la preformulación del baclofeno tableta, y al mismo tiempo un estudio de estabilidad térmica con el empleo de la calorimetría diferencial de barrido como técnica fundamental, la cual fue complementada con la cromatografía de capa fina y la espectroscopia infrarroja. Se obtuvo como resultado la no interacción química entre el principio activo y los excipientes; además se estableció un orden de estabilidad térmica con el propósito de realizar posibles sustituciones de algunos excipientes en la preformulación, con vistas a garantizar una mayor estabilidad del producto final.  

Descriptores DeCS: INCOMPATIBILIDAD DE MEDICAMENTOS; ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; QUIMICA FARMACEUTICA; BACLOFENO/análisis; COMPRIMIDOS/análisis; CROMATOGRAFIA EN CAPA DELGADA; RASTREO DIFERENCIAL EN CALORIMETRIA; ESPECTROFOTOMETRIA INFRARROJA.

El baclofeno, ácido 4-amino-3-(clorofenil)butanóico,¹ está indicado para aliviar los signos y síntomas de la espasticidad producidos por enfermedades de la médula espinal, especialmente la esclerosis múltiple donde se ha comprobado que resulta más efectivo que el diazepam.²

El baclofeno fue sintetizado por Keberle en 1968 a partir del ácido b-cia-no-p-clorohidrocinámico³ y por Uchimaru en 1970 a partir de una mezcla que contenía etil-p-clorocianato, nitrito de metilo y ácido metanóico.⁴ Su temperatura de fusión es discutida aún, pues algunos autores plantean que funde en un rango entre 189 y 191 EC y otros entre 206 y 208 EC.³

Las tabletas de baclofeno fueron sometidas de forma preliminar a un estudio de estabilidad acelerada y se comprobó que el contenido del principio activo fue disminuyendo en el tiempo, para lo cual se empleó la cromatografía líquida de alta resolución.

Se realizó el estudio de incompatibilidad química con el objetivo de comprobar si esto era originado por problemas entre los componentes de la formulación. Al mismo tiempo se realizó un estudio de estabilidad térmica en distintas mezclas binarias (principio activo/excipiente),^5,6 con la utilización de la calorimetría diferencial de barrido (DSC) y la termogravimetría (TG).

MÉTODOS

Además hubo de utilizarse la valoración anhidrovolumétrica con determinación del punto final potenciométricamente para determinar la pureza de la sustancia porque los resultados obtenidos por DSC no fueron satisfactorios; para ello se utilizó un titrímetro Radiometer TT2 y electrodos de vidrio y calomel.⁵

Luego se procedió a la caracterización térmica de los excipientes preseleccionados de la preformulación (lactosa, almidón de maíz, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, povidone y pluronic F68), para verificar las características fisicoquímicas reportadas en la literatura, mediante la técnica DSC y el mir equipo utilizado en la caracterización del principio activo. El rango de temperatura programado fue entre 25 y 250 EC a una velocidad de calentamiento de 10 EC/min. ]]> Luego de la caracterización térmica de los excipientes se procedió al estudio de incompatibilidad química y estabilidad térmica por DSC, mediante la preparación de mezclas binarias en la relación de 1:1, 1:3 y 3:1 del principio activo con cada uno de los excipientes. Se analizaron también tabletas de baclofeno, las cuales fueron colocadas en condiciones drásticas de temperatura y humedad.

RESULTADOS

En la figura 1 se observa el termograma correspondiente a la determinación del punto de fusión del principio activo por DSC.

FIG. 1. Termogramas por DSC de baclofeno y de la muestra de referencia a una velocidad de calentamiento de 5 EC/min.

Se registró una transición endotérmica a una temperatura de 196,5 EC, valor éste que no coincidió con el reportado en la literatura (189-191 EC y 206-208 EC). Por tal motivo se registró un termograma para la muestra de referencia y se obtuvo el mismo resultado. Ante la interrogante de estar en presencia de algún polimorfo o problemas causados por la velocidad de calentamiento empleada, se realizó un estudio para obtener la óptima velocidad de calentamiento y verificar cuáles de los puntos de fusión obtenidos se correspondían con los reportados. A una velocidad de 2 EC/min el punto de fusión fue de 189,5 EC; a 5 EC/min de 196,5 EC; a 8 EC/min 203,2 EC; a 9 EC/min 204,5 EC y a 10 EC/min 206,0 EC.

Una vez obtenida la mejor velocidad de calentamiento se determinó la pureza del baclofeno. En la tabla 1 se relacionan los resultados por DSC y los potenciométricos.

Como los resultados obtenidos en la determinación de pureza por DSC no fueron los esperados y, por tanto, al existir una contradicción entre los resultados por ambas técnicas, se realizó una determinación termogravimétrica a una velocidad de calentamiento de 10 EC/min y evaluada en un rango de temperatura entre 100 y 700 EC, con el propósito de conocer las distintas pérdidas de masas y comprobar si realmente el punto de fusión obtenido era el real. En la figura 2 se puede observar una pérdida de masa entre 170 y 204 EC, rango de temperatura que no se corresponde con el reportado para la fusión de la sustancia; la siguiente pérdida de masa se ocasiona en el rango de temperatura donde ocurre la descomposición del principio activo. Es decir, esta sustancia tiene 2 reacciones, una de ellas previa al punto de fusión. Por tales resultados se sometió la sustancia a un calentamiento hasta una temperatura inferior a la de la fusión e inmediatamente al residuo calentado se le realizó una cromatografía en placa, donde se detectó la mancha principal del principio activo con un Rf de 0,36 y otra mancha secundaria con un Rf igual a 0,67 (figura 3), la cual fue extraída y analizada por infrarrojo, con el resultado de la presencia de b-lactamo. Esto induce a plantear que previo a la fusión del baclofeno se forma esta sustancia, lo que limita la utilización de la técnica DSC para la determinación de pureza.

FIG. 3. Cromatograma correspondiente al baclofeno después de calentado por debajo de su punto de fusión.

Para la comprobación de la formación del b-lactamo nuevamente se calentó la sustancia hasta su temperatura de fusión y se dejó enfriar para analizarse por DSC. Se registró entonces un pico endotérmico a 117 EC y no fue detectado el característico de la fusión.

Como parte de la caracterización térmica de cada excipiente objeto de estudio, se registraron todas sus transiciones características, lo cual era necesario previo al estudio de las mezclas binarias, con la finalidad de realizar la interpretación de los termogramas.

Las distintas mezclas binarias preparadas fueron colocadas a diferentes temperaturas: temperatura ambiente, 40, 50, 60 y 70 EC, durante 60 d y se les realizó su respectiva caracterización para observar si existía algún corrimiento apreciable del punto de fusión, o aparición, desaparición o deformación del pico. ]]> Las mezclas que presentaron algunas de las características antes mencionadas fueron colocadas en condiciones más drásticas, o sea a 70 EC y 100 % de humedad relativa; éstas fueron las mezclas formadas por baclofeno con estearato de magnesio (M1), con povidone (M2), pluronic (M3) y lactosa.⁴

A cada uno de los sistemas analizados anteriormente se les determinó la energía de activación (Ea) en las diferentes condiciones de temperatura y humedad. En la tabla 2 se relacionan los resultados obtenidos de la Ea determinada.

TABLA 2. Valores de la Ea para diferentes sistemas binarios en distintas condiciones de temperatura y humedad

	Ea (kJ/mol)
Mezclas	Temperatura ambiente	30 d a 50 EC 100 % de humedad	+ 7 d a 70 EC 100 % de humedad
Blacofeno:
:Lactosa	- 36,60	- 72,64	]]> - 130,87
Blacofeno:
:Pluronic	1,63	- 3,27	- 7,50
Blacofeno:
:Estearato
de Mg	50,75	47,21	48,99
Blacofeno:
:PVP	61,74	55,88	42,44

Las características organolépticas de las mezclas con lactosa y providone cambiaron a una coloración ligeramenta amarilla, y en el caso del pluronic y el povidone se licuaron totalmente. A estas mezclas se les realizó una cromatografía en capa para comprobar la presencia de productos de degradación y en el cromatograma se detectó la aparición de las respectivas manchas principales con los mismos valores de Rf en las muestras de referencias empleadas, y sólo se observó la disminución de la intensidad en cada mancha. Los resultados cromatográficos se presentan en la figura 4. ]]> FIG. 4. Cromatograma de los diferentes sistemas binarios que presentaron problemas.

Como parte del estudio de estabilidad se colocaron tabletas en las mismas condiciones de temperatura y humedad; posteriormente se realizó DSC. En este termograma se detectó la ausencia del pico endotérmico característico del baclofeno a los 78 d y 70 EC; pese a este resultado no se detectó la aparición de nuevos picos, lo que pudo haber ocasionado una incompatibilidad química en las tabletas.

Al mismo tiempo se les realizó a las tabletas una cromatografía en capa y se detectó una disminución muy significativa de la mancha principal de baclofeno.

Finalmente a dichas tabletas se les efectuó una extracción al supuesto principio activo presente en ellas, y se realizó un espectro infrarrojo que fue comparado con el espectro infrarrojo del baclofeno efectuado al inicio de los estudios, de manera que se obtuvo una diferencia entre los espectros mencionados, o sea en la tableta expuesta a 70 EC y el espectro del baclofeno a temperatura ambiente.

DISCUSIÓN

Los resultados de la determinación termogravimétrica y la cromatografía en capa, así como la interpretación del espectro infrarrojo del residuo obtenido indujeron a plantear que previo a la fusión del baclofeno se forma realmente el b-lactamo, el cual fue detectado luego de haberse calentado la sustancia hasta su temperatura de fusión, con un registro de su pico endotérmico característico b a 117 EC. La formación de esta sustancia impidió notoriamente la utilización satisfactoria de la técnica DSC para la determinación de pureza del baclofeno.

Analizando los resultados obtenidos en la determinación de la Ea se estableció un orden de estabilidad térmica para las mezclas binarias que presentaron problemas : baclofeno : estearato de magnesio > baclofeno : PVP > baclofeno: pluronic > baclofeno : lactosa.

Como resultado del cambio de las características organolépticas de las 4 mezclas se asumió la presencia en ellas de productos de degradación, algo que fue comprobado por la cromatografía, en la cual no se detectó la presencia de manchas secundarias, excepto la principal, lo cual se asumió, en parte, como un problema atribuido a alguna incompatibilidad física.

SUMMARY

Subject headings: DRUG INCOMPATIBILITY; DRUG STABILITY; CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL; BACLOFEN/analysis; TABLETS/analysis; CHROMATOGRAPHY, THIN LAYER; CALORIMETRY, DIFFERENTIAL SCANNING, SPECTROPHOTOMETRY, INFRARED.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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3. Keberle N. Swis pat. 449,046 (1968 to Ciba), C.A. 69, 106273f: 1968.
4. Uchimaru L. Japan pat. 16,692 ('70) (to Daiichi Seiyaku) C.A. 73, 77617w:1970.
5. Khattab FI. Thermal analysis of pharmaceutical compounds. J Thermal Anal 1981;21:211-20.
6. Foda NH. Compatibility study between fluvoxamine maleate, mebeverine hydrochloride and tablet excipients using diffenrential scannig calorimetry. Egypt J Pharm Sci 1992;33:73-81.

Lic. Luis Martínez Álvarez. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave. 26 No. 1605 entre Rancho Boyeros y Calzada del Cerro, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba. ]]> 1990 22 ed 127 Ministerio de Salud Pública 1987 127 1968 1970 1981 21 211-20 1992 33 73-81