0034-7515 0034-7515 S0034-75151998000100008 Cuba 00 04 1998 00 04 1998 32 1 45 51

Estabilidad de las tabletas de ribofen 80 mg Alfredo Fernández Serret,1 Caridad Artau Flaifel2 y Esther Alonso Jiménez3 1 Licenciado en Química. Investigador Agregado.
2 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.
3 Técnica en Tecnología Farmacéutica.

RESUMEN

Se desarrolló el estudio de estabilidad de las tabletas de ribofen 80 mg y se determinó su fecha de vencimiento. Este estudio se realizó por los métodos de vida de estante y de estabilidad acelerada, con la utilización de la cromatografía líquida de alta resolución. Se analizó también el efecto de la humedad sobre la estabilidad del producto, mediante la colocación de muestras en hidrostatos con humedades controladas. Este medicamento cumplió con los parámetros de calidad establecidos para dicho producto. Los resultados del estudio de estabilidad por vida de estante y los resultados del ensayo de disolución después de transcurridos 6, 12 y 24 meses infieren que el producto mantiene los parámetros que determinan su calidad. Además, no se observaron cambios en su aspecto organoléptico.

Descriptores DeCS: ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS; CROMATOGRAFIA LIQUIDA DE ALTA PRESION/métodos; AGENTES ANTIINFLAMATORIOS.

El ribofen es un medicamento con efecto antirreumático, cuyo principio activo se corresponde con la sal disódica del ácido [(2-carboxifenil) amino]4 clorobenzoico.1,2 Se ha reportado como un inmunomodulador no esteroidal, de actitividad analgésica y antiinflamatoria. Está demostrado que evita el desarrollo de la poliartritis y la nefritis, por lo que se indica en el tratamiento de artritis reumática. Este medicamento se presenta en forma de tabletas en dosis de 40 y 80 mg con el nombre de carfenil o cerfenil.3
En la literatura revisada al efecto, se reportan estudios de estabilidad tanto de la materia prima como de la forma terminada (tableta), al calor, la humedad, la luz visible y temperatura ambiente por 36 meses, con resultados de ambas muy estables. Por otra parte, se muestra la existencia de 2 productos de degradación en solución acuosa después de la exposición a la luz sin hacer referencia a sus estructuras.4
El objetivo del presente trabajo consisitió en realizar el estudio de estabilidad a las tabletas de ribofen de 80 mg de producción nacional y determinar su fecha de vencimiento.

MÉTODOS

Se emplearon muestras de 3 lotes, rotuladas como 3006, 3008 y 3009, las cuales fueron preparadas en el Departamento de Formas Terminadas de los laboratorios del Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM).

El estudio de estabilidad se realizó por los métodos de vida de estante y de estabilidad acelerada con la utilización de la cromatografía líquida de alta resolución, según técnica 03.05.94 desarrollada en el Departamento de Estabilidad de los laboratorios del CIDEM. Las muestras almacenadas a temperatura ambiente y protegidas de la luz se valoraron al inicio y transcurridos los 6, 12 y 24 meses de fabricadas. El ensayo de disolución se les realizó paralelamente.

Las muestras placebos y tabletas del lote 3008 se sometieron a condiciones drásticas (hidrólisis ácida, básica y oxidación) para desarrollar la especificidad del método.

Para realizar el estudio de estabilidad acelerada, las tabletas del lote 3008 se distribuyeron y se almacenaron en hornos a 40, 50, 60 y 70 EC. Los valores obtenidos de los análisis correspondientes se procesaron con la ayuda del programa ESTAB, confeccionado por Leonard y Valdés en 1993, para la aplicación de la ecuación de Arrhenius extrapolado a 30 EC. Además, se efectuó el estudio de la humedad absorbida a las tabletas del lote 3008, las que se colocaron en hidrostatos con humedades controladas del 84, 92 y 98 %.

RESULTADOS

En la tabla 1 se reportan los resultados de los análisis a los lotes estudiados. También se presentan los resultados del estudio de estabilidad por vida de estante, así como del ensayo de disolución después de transcurridos 6, 12 y 24 meses. ]]> En las figuras 1 y 2 se observan los cromatogramas correspondientes a muestras de placebo y muestras de tabletas.

FIG. 1. Cromatogramas del placebo sometido a hidrólisis ácida (A), hidrólisis básica (B), oxidación con peróxido de hidrógeno (C) y de la muestra de referencia de lobenzarit disódico (D).

FIG. 2. Cromatogramas de las tabletas sometidas a hidrólisis ácida (A), hidrólisis básica (B) y oxidación con peróxido de hidrógeno(C).

Los resultados de las valoraciones periódicas a la muestra sometida a estudio de estabilidad acelerada se reportan en la tabla 2.

Las valoraciones de la muestra sometida a humedad controlada del 84, 92 y 98 % por 30 d fueron de 105,6; 107,2 y 103,9 % respectivamente.

DISCUSIÓN

De los resultados mostrados en la tabla 1 podemos inferir que el producto mantiene los parámetros que determinan su calidad, tanto en su etapa incial como transcurridos 6, 12 y 24 meses; además no se observaron cambios en su aspecto organoléptico.

En el caso de las muestras placebos no aparecen señales en la zona de elución del principio activo, cuyo tiempo de retención es de 8,88 min; por lo que los excipientes presentes, así como sus productos de degradación no interfieren en la determinación (figura 1).

TABLA 1. Resultados analíticos de los lotes estudiados
     
    Lote 
    3006
    3008
    3009
    		 Límites
    Características organolépticas ]]> Responde
    Responde
    Responde
    		 Tabletas biconvexas casi blancas
    Identificación
    Responde
    Responde
    Responde
    		 El tr de la muestra y la referencia coinciden en" 5 %
    Disolución (%)
    _ = 112,4
    _ = 107,4
    _ = 103,8
    		 Mayor que 80,0 % en 45 min
    Uniformidad de dosis (%)
    _ = 101,9
    		 ]]> _ = 101,7
    _ = 109,8
    		 85,0 - 115,0
    Valoración (%)
    101,5
    103,9
    109,2
    		 90,0 - 110,0
    Disolución 

    (6 meses) (%)
    _ = 108,2
    _ = 109,2
    _ = 104,8
    		 Mayor que 80,0 % en 45 min
    Valoración 

    (6 meses) (%)

    		 ]]> 104,7
    105,6
    107,8
    		 90,0 - 110,0
    Disolución 

    (12 meses) (%)
    _ = 111,1
    _ = 110,3
    _ = 104,6
    		 Mayor que 80,0 %
    Valoración 

    (12 meses) (%)
    103,5
    103,3
    		 ]]> 109,2 90,0 - 110,0
    Disolución 

    (24 meses) (%)
    _ = 102,7
    _ = 98,7
    X = 110,4
    		 Mayor que 80,0 en 45 min
    Valoración 

    (24 meses) (%)
    102,4
    99,6
    109,3
    		 90,0 - 110,0
     
Se detectó que el principio activo se degrada en medio ácido y también en presencia de peróxido de hidrógeno por una disminución apreciable del área del pico; sin embargo, en medio básico no se observó degradación porque se mantiene el área del pico de la muestra y no aparecen productos de degradación. Los productos de degradación obtenidos en la oxidación e hidrólisis ácida no interfieren en la detección del principio activo ya que eluyen a diferentes tiempos de retención (figura 2). ]]> Los resultados mostrados en la tabla 2 confirman que el producto presentó una gran resistencia a la degradación térmica, ya que después de 134 d mantiene una valoración elevada. Dado este comportamiento, no es adecuado el empleo de la ecuación de Arrhenius ya que su utilización sólo es posible en niveles de degradación del 50 ó 60 %.

TABLA 2. Resultados de la valoración periódica del lote 3008 sometido a diferentes temperaturas

     
    Tiempo
    Concentración (%)
    (d) 
    40 EC
    50 EC
    60 EC
    70 EC
    0
    103,9
    103,9
    		 ]]> 103,9
    103,9
    10
    99,5
    108,2
    101,2
    109,2
    36
    107,3
    105,3
    98,4
    105,2
    57 ]]> 107,5
    96,1
    105,4
    107,5
    104
    106,9
    !
    109,9
    106,5
    134
    107,0
    103,1
    		 ]]> 106,6
    105,5
     
El tratamiento realizado a las tabletas al someterlas a humedades controladas demostró que el contenido de principio activo se mantuvo inalterado, sólo se observó un ligero incremento en peso por la absorción de agua.

En conclusión, se comprobó la estabilidad física y química de la formulación por un período de 24 meses en las condiciones de almacenamiento señaladas. No fue posible predecir la fecha de vencimiento por no adecuación del sistema a la ecuación de Arrhenius. Dada la estabilidad térmica del producto, se propone 2 años como fecha provisional de vencimiento.

SUMMARY

The stability study of the ribofen 80 mg tablets was developed and their expiration date was determined. This study was conducted by the shelf life and accelerated stability with the utilization of high pressure liquid chromatography. The humidity effect on the stability of the product was also analyzed by placing samples into hydrostats with controlled humidities. This drug met the parameters of quality established for this product. The results of the stability study by shelf life and of the dissolution assay after 6, 12 and 24 months showed that the product maintain the parameters determining its quality. Besides, no changes were observed in its organoleptic aspect.

Subject headings: DRUG STABILITY; CHROMATOGRAPHY, HIGH PRESSURE LIQUID/methods; ANTIINFLAMMATORY AGENTS.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

  1. Chemical substance index. New York: Russel and Rowlet; 1990; vol 13:1685.
  2. The Index Merck. 11 ed. New Jersey: Merck; 1989:873.
  3. Martindale W. The extra pharmacopoeia. 29 ed. London: The Pharmaceutical Press; 1989:1584.
  4. Susuki Y, Kikuchi M, Morita T. Physical-Chemical propierties and stability of Lobenzarit. Iyakuchi Kenkyu 1984;15(2):201-5.
Recibido: 12 de febrero de 1997. Aprobado: 22 de julio de 1997. ]]> Lic. Alfredo Fernández Serret. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave. 26 No. 1605 entre Rancho Boyeros y Calzada del Cerro, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba. ]]> 1990 vol 13 1685 1989 11 ed 873 1989 29 ed 1584 1984 15 2 2 201-5