Diana Pereda Rodríguez,1 Néstor Pérez Souto,2 Lisette Martínez Miranda3 y Aleyda Chang Valdés4
Se realizó un estudio comparativo entre los perfiles de disolución de 3 lotes de Aldomet® (Merck Sharp & Dohme), medicamento líder del principio activo metildopa (DCI) y de 3 lotes de metildopa 250 mg de producción nacional. Se utilizó un método espectrofotométrico para la cuantificación del principio activo en los diferentes lotes, los cuales cumplieron con los criterios de la Food and Drug Administration (FDA) para los estudios de equivalencia in vitro, y a los datos obtenidos se les determinó el mejor ajuste a modelos comunes para perfiles de disolución mediante el programa CurveExpert.
DeCs: ESTUDIO COMPARATIVO; SELECCION DE MEDICAMENTOS; METILDOPA/farmacocinética; QUIMICA FARMACEUTICA/métodos; TECNOLOGIA FARMACEUTICA; ESPECTROFOTOMETRIA/métodos; EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA.
La absorción de un fármaco en forma sólida tras su administración oral depende de la naturaleza del principio activo, la disolución o solubilización bajo condiciones fisiológicas y la permeabilidad a través del tracto gastrointestinal (FDA. Center for Drugs Evaluation and Research, Guidance for Industry: Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms, 1997). Basado en estas consideraciones el ensayo de disolución in vitro para formas orales de liberación inmediata como tabletas y cápsulas, se usan para chequear la calidad lote a lote, como guía en el desarrollo de nuevas formulaciones (FIP. Guidelines for dissolution testing of solid oral products 1995); chequear la calidad y eficacia de las formulaciones después de cambios de formulación en el proceso de manufactura, en el sitio de manufactura y durante el escalado.1
Como guía para la bioequivalencia de formulaciones diferentes del mismo fármaco a la misma dosis, la Food and Drug Administration (FDA) plantea para los estudios de liberación in vitro que al menos el 60 % del fármaco este solubilizado en 30 min y por lo menos el 85 % en una hora.2
A fin de conseguir una interpretación objetiva y fiable del proceso de disolución, el procedimiento más operativo es la parametrización de las curvas disolución//tiempo representativas del proceso. Existen multiplicidad de modelos matemáticos para la búsqueda de la ecuación de velocidad que mejor defina el proceso, entre ellos se encuentran los que poseen un fondo físico-químico (orden cero, uno y raíz cúbica) y los que carecen de esta premisa (función de Weibull),2 que además suministran informaciones suplementarias acerca de las propiedades físicoquímicas del sistema que facilitan la optimización de la formulación.1 ]]>
El objetivo de este trabajo es la comparación de los perfiles de disolución de 3 lotes de Aldomet®, medicamento líder, con 3 lotes de metildopa de producción nacional, el cual es un medicamento ampliamente utilizado en el tratamiento de la hipertensión arterial.3,4 Se realizan los ajustes a modelos de disolución mediante el programa CurveExpert según el criterio de los mínimos cuadrados de ecuaciones suministradas por el usuario con el conjunto de pares de datos.
En la realización de los perfiles de disolución se utilizó un disolutor Erweka DT-6 con aparato 2 (paleta) y 900 mL de HC1 0,1N a 37 ± 0,5 °C como medio de disolución y con una velocidad de agitación de 50 r.p.m.5 Se realizaron muestreos a los 5, 10, 20, 30, 45 y 60 min.
Para el ensayo de disolución se empleó el método descrito en la USP 23, el cual cuantifica la cantidad de principio activo disuelto mediante un método espectrofotométrico a una longitud de onda de 280 nm, midiendo las diluciones correspondientes disueltas en medio de disolución,5 contra una curva de calibración del material de referencia nacional de metildopa elaborado en el Departamento de Patrones del Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM).
Se utilizaron 3 lotes (9034, 9040, 9043) de producción nacional elaborados en el Laboratorio Farmacéutico "Reinaldo Gutiérrez" y 3 lotes (L1, L2, L3) de Aldomet® de la firma Merck Sharp & Dohme como medicamento líder.
A todos los lotes sometidos al estudio de liberación in vitro se le realizaron los ajustes a 4 modelos (orden cero, primer orden, raíz cúbica y función de Weibull) comunes a perfiles de disolución, mediante el programa CurveExpert que se basa en una combinación de los métodos no lineales de máximo gradiente y de Newton; se obtiene un coeficiente de correlación r y un error estándar de estimación s como parámetros para evaluar la bondad de ajuste. El procesamiento estadístico se realizó mediante el programa Microcal Origin (Versión 5,0), y se utilizó para el análisis de las medias la prueba de 2 poblaciones, con un nivel de significación de 0,05.
En las tablas 1 y 2 se reportan los resultados de las medias de 12 tabletas y las desviaciones estándar de los porcen-tajes de metildopa disuelta con respecto al tiempo para cada lote del producto líder Aldomet® y de fabricación nacional, respectivamente.
Los resultados de los mejores ajustes a modelos se indican en tabla 3.
En la figura se presentan los gráficos de los valores medios de porcentaje de metildopa disuelta en función del tiempo para los 3 lotes del líder y del producto nacional. ]]>
Tabla 1. Resultados del porcentaje de disolución de metildopa con respecto al tiempo. Aldomet® (Merck Sharp & Dohme)
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Tiempo (min) | Lote 1 | Lote 2 | Lote 3 | |||
| Media | DE | Media | ]]> DE | Media | DE | |
|
5 | 103,3 | 2,8 | 96,1 | 3,2 | 97,5 | ]]> 4,5 |
| 10 | 109,5 | 3,7 | 104,9 | 1,9 | 105,7 | 3,9 |
| 20 | 109,8 | 2,3 | 107,7 | ]]> 1,5 | 107,0 | 3,9 |
| 30 | 109,3 | 2,8 | 108,0 | 1,6 | 106,8 | 4,1 |
| 45 | 110,0 | ]]> 2,9 | 107,8 | 1,6 | 106,8 | 4,0 |
| 60 | 109,4 | 2,9 | 108,0 | 1,5 | 107,5 | ]]> 4,1 |
Tabla 2. Resultados del porcentaje de disolución de metildopa con respecto al tiempo. Medicamento de producción nacional
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Tiempo (min) | Lote 9034 | Lote 9040 | Lote 9043 | |||
| Media | ]]> DE | Media | DE | Media | DE | |
| 5 | 61,8 | 16,7 | 74,2 | 15,5 | 78,3 | ]]> 7,8 |
| 10 | 94,8 | 8,0 | 96,8 | 8,8 | 99,7 | 3,9 |
| 20 | 102,8 | 4,1 | 105,0 | ]]> 2,4 | 104,8 | 5,3 |
| 30 | 104,7 | 2,6 | 104,6 | 1,6 | 106,4 | 5,0 |
| 45 | 105,8 | ]]> 2,9 | 104,6 | 1,9 | 106,0 | 5,0 |
| 60 | 106,1 | 3,2 | 105,5 | 1,7 | 106,9 | ]]> 6,3 |
Tabla 3. Resultados del ajuste a modelos mediante el programa CurveExpert
| Líder Aldomet (mejor ajuste) | Metildopa nacional (mejor ajuste) |
| Ecuación Orden Uno: | Ecuación Orden Uno: |
| Q=Qi*(1,0-exp (Kd*(t-t0))) | Q=Qi*(1,0-exp (Kd*(t-t0))) |
| Q¥= 118,18461 | Q¥ = 115,43472 |
| Kd= -0,36534879 |
Kd= -0,27784067 |
| ]]>
t0= -1,9825999 | t0= 0,59831024 |
|
Error estándar: 1,9323504 | Error estándar: 3,3679318 |
|
Coeficiente de correlación: 0,8856937 | Coeficiente de correlación: 0,9704800 |
Q¥: valor asintótico de disolución; Kd: constante de disolución; t0: tiempo de latencia. ]]>
Fig. Valores medios de disolución Aldomet® y metildopa de producción nacional.
La comparación estadística entre los porcentajes de liberación de la Aldomet® (Merck Sharp & Dohme) y la metildopa de producción nacional para cada uno de los tiempos muestreados demostró que existen diferencias significativas para una probabilidad de 0,05, lo cual significa que la formulación nacional se diferencia del producto líder; en todos los casos a los 20 min se disuelve no menos del 80 % de principio activo declarado en las formulaciones. Como se puede observar en la tabla 3, los lotes de Aldomet® y los de metildopa de producción nacional tienen un mejor ajuste con el modelo de orden 1, el cual es un caso de función exponencial y se corresponde con el objetivo para lo cual es diseñada una formulación de liberación convencional, o sea, se disuelve, en cada unidad de tiempo, una cantidad variable y decreciente de fármaco.
Podemos concluir que los lotes estudiados de Aldomet® y los de metildopa de producción nacional cumplen con los criterios establecidos para los estudios de equivalencia in vitro,2 y con el criterio de ensayo de disolución;5 según lo obtenido de los ajustes, ambas formulaciones están relacionadas con los procesos físico-químicos que ocurren en una tableta en el proceso de disolución con superficie variable en el tiempo.2 Estos resultados constituyen el primer paso necesario en los estudios de biodisponibilidad; la demostración de la eficacia terapéutica lleva implícito estudios clínicos y de bioequivalencia que recomendamos sean realizados.
A comparative study was made between the dissolution profiles of 3 lots of Aldometâ (Merck, Sharp & Dohme), a leading drug of the methyldopa active principle (DCI), and of 3 batches of methyldopa 250 mg of national production. The spectrophotometric method was used for the quantification of the active principle in the different batches, which fulfilled the criteria of the Food and Drug Administration (FDA) for the in vitro equivalency studies. The best adjustment to common models for dissolution profiles was determined among the data obtained by using the CurveExpert program.
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Subject headings: COMPARATIVE STUDY; DRUG SCREENING; METHYILDOPA/pharmacokinetics; CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL//methods; TECHNOLOGY, PHARMACEUTICAL; SPECTROPHOTOMETRY/ /methods; THERAPEUTIC EQUIVALENCY.
Recibido: 2 de octubre del 2000. Aprobado: 17 de noviembre del 2000. ]]>
Lic. Diana Pereda Rodríguez. Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos. Ave 26 No. 1605 entre Rancho Boyeros y Calzada del Cerro, Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.
1 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.
2 Doctor en Ciencias. Licenciado en Ciencias Farmacéuticas. Investigador Auxiliar. Profesor Asistente.
3 Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada.
4 Técnica en Tecnología Farmacéutica. ]]>