Teniendo en cuenta su amplia utilización, sobre todo en sepsis comunitaria, y con el objetivo de promover el uso adecuado de las tetraciclinas, se ha realizado una breve reseña histórica de su origen, evolución y desarrollo, incluyendo su clasificación por generaciones, así como elementos concernientes a su estructura química, mecanismo de acción, espectro de acción, resistencia de los microorganismos a ellas, farmacocinética, toxicidad, indicaciones y dosificación.
Como resultado de una intensa búsqueda de antibióticos en muestras de suelos, Duggar descubrió, en 1948, a partir de un cultivo de Streptomyces aureofaciens, la primera tetraciclina, la clorotetraciclina (aureomicina). Posteriormente, a partir de un mutante de este se obtuvo la demeclociclina. ]]>
Dos años después (1950), Finlay y otros aislaron de un cultivo de Streptomyces rimosus, la oxitetraciclina (terramicina) y más adelante (1953) Minieri y otros obtuvieron la tetraciclina base a partir de cepas de Strepmyces alboniger o texasi.
Estas tetraciclinas naturales, obtenidas a partir de cepas de Strepmices, son las tetraciclinas de primera generación.1,2
Una serie de nuevos compuestos semisintéticos, obtenidos a partir de los anteriores, presentan mayor liposolubilidad y vida media, así como mejor absorción intestinal, estas son clasificadas como tetraciclinas de segunda generación. Entre las cuales se encuentran la doxiciclina y la minociclina.
Por último, los más recientes y potentes componentes de esta familia, las glicilciclinas (tigeciclina, TGB-MINO, WAY 152,288), son consideradas las tetraciclinas de tercera generación.3,4
Su estructura química es la tetracíclica (núcleo naftacen-carboxamídico) con carácter anfotérico. Su nombre se origina por tener en su estructura 4 anillos bencénicos fusionados. Los diferentes representantes de este grupo se diferencian entre sí por los radicales que contiene el grupo químico básico.5
Mecanismo de acción
Son bacteriostáticos, aunque pueden llegar a ser bactericidas en altas concentraciones. Acceden al interior celular por un doble mecanismo de difusión pasiva y transporte activo.6
Actúan inhibiendo la biosíntesis proteica a nivel de los ribosomas 70 y 80 s, inhibiendo la transcripción del mensaje genético al impedir la penetración del RNA mensajero al interior de la subunidad 30 s del ribosoma. De esta forma impide la unión del aminoacil, incluyendo el de iniciación, el formil, con el sitio receptor en dicha unidad, provocando el bloqueo de la iniciación de la cadena polipeptídica.
También su capacidad de formar quelatos con los cationes metálicos bivalentes puede bloquear enzimas que intervienen en la síntesis proteica.1,2
Espectro de acción
Inicialmente contemplado como una familia de antibióticos de amplio espectro, con el decursar de los años, la elevación de los niveles de resistencia bacteriana ha disminuido su espectro, fundamentalmente el de las tetraciclinas de primera generación. ]]>
No obstante, los compuestos de segunda generación (doxiciclina, minociclina) y de tercera generación (glicilciclinas) mantiene adecuada efectividad frente a una variada gama de gérmenes patógenos.7
Dentro de los gérmenes que más han sobresalido en este aspecto de la resistencia se encuentran Staphylococcus, Streptococcus (pneumoniae, pyogenes, viridans), gonococo, menigococo, Haemophilus, Shigellas y anaerobios; no obstante, la gran mayoría de estas cepas se mantienen sensibles a las tetraciclinas de segunda y tercera generación, incluso estas últimas se encuentran dentro del stock de antibióticos en la lucha contra las bacterias multirresistentes (Staphylococcus aureus meticillin-ressitente, Staphylococcus epidermidis meticillin-resistente y enterococo-vancomicin-resistente).8,9
Se mantienen con gran efectividad frente a Chlamidia, Rickettsia, Mycoplasma, Borrelia, Leptospira, Lleginella, V. cholerae, Brucella, Yersinia y Helycobacter.7,10,11
Resistencia
Se invocan 2 mecanismos de resistencia bacteriana ante las tetraciclinas; el más conocido, pero sin evidencias suficientes, es el aumento de la excreción de la célula bacteriana a través de un sistema de excreción activa, transporte hacia fuera, del total de tetraciclina introducida.
El otro mecanismo planteado es la disminución o pérdida de la permeabilidad celular, debido a que estos medicamentos se incorporan al interior celular por un mecanismo de transporte activo a través de la membrana celular, el cual puede ser bloqueado por un sistema inducible, tanto por genes cromosómicos como extracromosómicos (plásmides), por tanto, todo parece indicar que la resistencia radica en la inhibición del mecanismo de transporte activo que permite la entrada del medicamento al interior celular.1,12,13
Farmacocinética
Suministradas por vía oral, las tetraciclinas se absorben bien a nivel gástrico y de intestino delgado proximal, alcanzando picos séricos entre 1 y 3 h después. Su absorción es de 90-100 % para la doxiciclina y minociclina y de 75-80 % para la tetraciclina, pero de solo el 30 % para la clortetraciclina. La doxiciclina y la minociclina tienen una mayor unión a las proteínas que la tetraciclina (60-95, 55-76 y 20-65 % respectivamente).6,14,15 ]]>
Presentan una buena difusión hística y humoral, con una importante penetración intracelular, lo cual le justifica su efectividad frente a los gérmenes intracelulares (brucelas, rickettsias, micoplasmas, clamidias).
Alcanzan concentraciones terapéuticas en pulmón, vía biliar, hígado y riñón, así como en las cavidades serosas.
Difunden al humor acuoso, saliva y orina, concentrándose especialmente en tejido óseo, encias y dientes.
La doxiciclina y la minociclina, que son compuestos lipofílicos, penetran mejor en cerebro, ojo y próstata, pero los niveles alcanzados en LCR son bajos, incluso cuando las meninges están inflamadas, excepto para la minociclina.14
Atraviesan la barrera placentaria y por tal razón están contraindicadas en el embarazo así como en la lactancia, pues pasan a la leche materna.16 ]]>
Su excreción es fundamentalmente renal, a través del filtrado glomerular, excepto la clortetraciclina y la minociclina que lo hacen por la bilis y secundariamente por las heces, y la doxiciclina que se elimina en un 90 % en las heces, por lo cual ante fallo renal se utiliza este antibiótico cuando se piensa en una tetraciclina.1,2,5
Existen diferencias en la actividad y farmacocinética de este grupo, siendo la minocilina y la doxicilina las que tienen una vida media más prolongada, entre 16-18 h, 6-8 h la tetraciclina y clortetraciclina, 9-10 h la oxitetraciclina, y 12-14 h la demeclociclina y metaciclina.
Los alimentos interfieren su absorción, por lo que debe administrarse lejos de las comidas; con la leche y otros alimentos y medicamentos, como los antiácidos, forma compuestos insolubles llamados quelatos de Ca, Fe, Zn, Mg, Al y Bi, y pierden su actividad. La doxiciclina también forma quelatos, pero en menor proporción y no se considera se vea afectada en su absorción por los alimentos, mientras que la minociclina mejora su absorción con los alimentos.7,8,15,17-19
Disminuyen el efecto de los anticonceptivos orales y cuando se administran concomitantemente con warfarina es necesario un monitoreo estricto, ya que potencian la anticoagulación. Los antiepilépticos y el etanol disminuyen la vida media de la doxiciclina y la minociclina. 15,19
Toxicidad
Su toxicidad más temida es a nivel óseo y dentario. La primera se ha descrito en los huesos de fetos y niños pequeños provocando retardo en el crecimiento por su acción sobre el esqueleto.5 ]]>
En el caso de los fenómenos dentarios, aparecen en los niños menores de 10 años, caracterizados por una pigmentación amarillenta brillante, que se oscurece con el tiempo y se torna parda por efecto de la luz.
Puede aparecer tanto en niños como adultos el llamado pseudotumor cerebral o hipertensión endocraneana benigna, caracterizada por cefalea, vómitos, edema papilar, abobamiento de fontanelas, síntomas que desaparecen con la suspensión del medicamento.20,21
Reacciones de fotosensibilidad son frecuentes, manifestadas en forma de hiperpigmentación o eritema de la piel después de exposición a la luz.22
Las más frecuentes son las manifestaciones digestivas por la administración oral: náuseas, vómitos, diarreas, quemazón, cólicos abdominales, gastritis y enterocolitis. Estas reacciones las producen todas las tetraciclinas, pero son mayores con la tetraciclina que con la doxiciclina y la minociclina que son las más usadas.1,16,17,19,23-25
Su administración durante el embarazo puede provocar la aparición de cataratas congénitas en el recién nacido. ]]>
La minociclina en particular provoca con frecuencia (70 % de los pacientes) una toxicidad vestibular caracterizada fundamentalmente por vértigos y ataxia, que suele aparecer 24-48 h después de comenzado el tratamiento, y es reversible con la suspensión de este.
Se reportan afecciones candidiásicas a distintos niveles (lengua, boca, esófago, vagina).
Pueden provocar tubulopatía renal con manifestaciones similares al síndrome de Fanconi.
Indicaciones
Son drogas de primera línea en el tratamiento de brucelosis, enfermedad de Lyme, tularemia, melioidosi, nocardiosis, peste, leptospirosis, cólera y tracoma.26,27
Son también la terapia de primera elección en todas las rickettsiosis, en enfermedades producidas por clamidias, en infecciones por espiroquetas como la enfermedad de Lyme, en brucelosis (en combinación con un aminoglicósido) y contra bartonellas, calimmatobacteria, vibrios y Pseudomonas pseudomallie.5,16 ]]>
Tienen una importante utilización en las enfermedades de transmisión sexual, linfogranuloma venéreo y uretritis, cervicitis, salpingitis, anorectitis y orquiepididimitis por mycoplasmas, ureoplasmas y gonococos.28,29
Son efectivas en la fiebre Q y tifu exantemático, y se indican en las neumonías atípicas primarias (Mycoplasma pneumoniae, Clamidia pneumoniae, Clamidia psittaci); también son efectivas en la enfermedad por arañazo de gato y en las mordeduras de animales (Pasteurella multocida). Junto a la penicilina y el metronidazol, son drogas de primera línea en la sepsis bucal.30
Son efectivas en el tratamiento del acné (Propionebacterium acnes), así como de utilidad en la diarrea del viajero.31
Junto con el metronidazol y el subcitrato de bismuto forma parte de la triada de uno de los tratamientos antiulcerosos contra el Helicobacter pylori.31
Dosificación
Tetraciclina HCl: 1-2 g /día cada 6 h (oral, IM, IV) Oxitetraciclina: 1-2 g/día cada 6 h (oral, IM, IV) ]]>
Clortetraciclina: 1-2 g/día cada 6 h (oral) Rolitetraciclina:1-2 g/día cada 6 h (IM, IV) Guameciclina: 1-2 g/día cada 6 h (oral, IM) Teramicina: 1-2 g/día cada 6 h (oral) Limeciclina: 600 g/día cada 12 h (oral) Metaciclina:600 g/día cada 12 h (oral) Minociclina: 100-200 mg/día cada 12-24 h (oral, IM, IV) Doxiciclina: 100-200 mg/día cada 12-24 h (oral, IV)
Summary
Taking into consideration their wide use, mainly in community sepsis, and in order to promote the adequate use of tetracyclines, a brief historical review on their origin, evolution and development has been made, including their classification by generations, as well as elements concerning their chemical structure, action mechanism, action range, resistance of the microorganisms to them, pharmacokinetics, toxicity, indications and dosage.
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Recibido: 18 de abril de 2003. Aprobado: 15 de mayo de 2003. Dr. Moisés Morejón García. Calle 12 No. 27 apto 8 entre 1ra y 3ra, municipio Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba. E-mail: moisesm@infomed.sld.cu