Centro de Investigaciones Biomédicas
Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas. "Victoria de Girón". ISCM-H
La farmacogenética es la ciencia que permite identificar las bases genéticas de las diferencias interindividuales en la respuesta a drogas. Este artículo de revisión utiliza un número de ejemplos publicados de diferencias heredadas en enzimas metabolizadoras de drogas, para ilustrar la importancia de la herencia en la determinación de la eficacia y la toxicidad de medicamentos en humanos. Aunque tienen un desarrollo incipiente, ya existen pruebas para el diagnóstico molecular mediante las cuales médicos y farmacéuticos pueden seleccionar los fármacos y las dosis para cada paciente de forma individual. El desarrollo de la farmacogenética, provee de, al menos, una vía para hacer prescripciones médicas sin el empirismo corriente e ir hacia una terapia más personalizada.
]]> Palabras clave: Farmacogenética, metabolismo de drogas, polimorfismos genéticos, enzimas metabolizadoras.Los medicamentos constituyen una de las principales causas identificadas de reacciones adversas, que resultan en una importante morbilidad y mortalidad en pacientes así como en un aumento de los costos de salud. Un estudio en Reino Unido sugiere que 1 de 15 ingresos en hospitales se debe a reacciones adversas a drogas, mientras que un análisis realizado en Estados Unidos muestra que unos 2,2 millones de norteamericanos hospitalizados cada año tienen reacciones adversas a las drogas, aun cuando estas han sido prescritas y administradas adecuadamente.1, 2
Las variaciones individuales en la respuesta a drogas pueden deberse a los efectos de la edad, sexo, enfermedades, o interacciones medicamentosas, pero en estos momentos está muy bien determinado que muchas de estas reacciones son determinadas genéticamente.
Cuando una droga se administra, se absorbe y distribuye hasta su sitio de acción donde interactúa con su sustrato (receptores y enzimas), se metaboliza y luego se excreta.3 En cada uno de estos pasos podría existir una variación genética con un resultado clínico distinto. Existen variaciones heredadas en el transporte, la distribución de drogas y su interacción con las dianas terapéuticas y el metabolismo de drogas. Este artículo se centra en este último aspecto y en las pruebas moleculares para mejorar la eficiencia y la seguridad en la prescripción de las drogas.
El concepto de farmacogenética surge de la observación clínica de que existían pacientes con muy baja o muy altas concentraciones de drogas en plasma u orina a los que seguidamente se les realizaban pruebas bioquímicas y metabólicas que mostraban que estas variaciones eran heredadas. Tiempos más tarde se descubren las enzimas metabolizadoras de drogas y a los genes que las codifican, se determina que variaciones en las secuencias de estos, se encuentran asociadas con respuestas interindividuales a ellas y que pueden provocar disminución y/o pérdida del efecto terapéutico o exacerbar la respuesta clínica. ]]>
Los individuos pueden ser estudiados para encontrar los polimorfismos genéticos por la observación del fenotipo o el genotipo. El estudio del fenotipo en los polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de drogas se realiza mediante un análisis indirecto de la variación genética, examinando la capacidad metabólica individual. Con este método se procede a la administración de un medicamento, se determinan los metabolitos para examinar de forma bioquímica las variaciones farmacogenéticas y poder clasificar al individuo como metabolizador pobre, intermedio o ultra rápido.3 Las desventajas de este sistema incluye:
Por otra parte, el estudio del genotipo se realiza mediante el análisis directo de la variación genética examinando el ácido desoxirribonucleico (ADN). Algunas de las ventajas de los estudios moleculares son:
Hasta estos momentos han sido identificados polimorfismos en más de 30 enzimas que metabolizan drogas en humanos, varias de ellas con sustanciales diferencias étnicas y muchas de las cuales, causan cambios funcionales en las proteínas que codifican y por lo tanto en el metabolismo de drogas.4
Las enzimas citocromo P450 representan una superfamilia de enzimas microsomales metabolizadoras de drogas que se encuentran en el hígado y metabolizan más medicamentos que ninguna otra familia de enzimas,5 un miembro de esta familia, el citocromo P-450 2D6(CYP2D6) es probablemente el polimorfismo genético mejor caracterizado entre las enzimas citocromo P4506 y representa la primera enzima metabolizadora de drogas humana en ser clonada y caracterizada a nivel molecular.7, 8 Esta enzima es el principal catalizador en la biotransformación de gran número de agentes terapéuticos, entre los que se encuentran drogas utilizadas en el tratamiento de enfermedades siquiátricas, neurológicas y cardiovasculares9 (cuadro). En la actualidad más de 75 alelos para CYP2D6 han sido descubiertos (la información está disponible en /www.imm.ki.se/cypalleles). Por ejemplo, se ha estimado que una dosis diaria de 10-20 mg de nortriptilina es suficiente para un paciente metabolizador pobre CYP2D6 y, sin embargo, un metabolizador ultrarrápido que herede múltiples copias del gen requeriría más de 500 mg al día.10
CUADRO. Algunas drogas sustratos del citocromo P450 CYP2D6
| Drogas para el tratamiento siquiátrico y enfermedades neurológicas | Amitriptilina, clomipramina, clozapina, desipramina, desmetilcitalopram,fluvoxamina,fluoxetina, haloperidol imipramina,levomepromazina,maprotilina,mianserin, nortriptilina, olanzaopina, paroxetina, perfenazina, risperidona, tioridazina,tranilcipromina,venlafaxina, zuclopentizxol |
| Drogas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares | Alprenolol, amiodarona, flecainida, indoramin, mexiletina, oxprenolol,propanolol,timolol |
El glutatión se conjuga a muchos xenobióticos, lo cual incluye medicamentos cuyos metabolitos oxidativos son potencialmente dañinos.11,12 Dicha conjugación, generalmente inactiva estos metabolitos reactivos. Estas reacciones son catalizadas por la familia de las enzimas glutatión S-transferasas humanas (GST).13 Los genes que codifican estas enzimas son altamente polimórficos. Por ejemplo, los genes GST-M1 y GST-T1 aparecen completamente delecionados entre el 50 y el 25 % en la mayoría de las poblaciones, respectivamente.14
Numerosos estudios reportan asociación entre los polimorfismos en los genes GST y la eficacia y/o toxicidad en la quimioterapia del cáncer. En pacientes con cáncer de mama la deleción del gen GST-M1 o el GST-T1 ha sido asociada con una mayor supervivencia principalmente cuando ambos genes están delecionados.15
El polimorfismo genético de TPMT constituye uno de los mejores ejemplos desarrollados de farmacogenética clínica.16 La TPMT es una enzima citosólica que cataliza la metilación de los compuestos sulfidrílicos heterocíclicos y aromáticos incluyendo los agentes tiopurínicos azatioprina, mercaptopurina y tioguanina.17 Estas drogas se usan como antineoplásicos e inmunosupresores en el tratamiento de enfermedades como la leucemia linfoblástica aguda, enfermedades reumáticas y en el transplante de órganos sólidos (ciclosporina). El principal mecanismo de citotoxicidad de estos fármacos es por la vía de incorporación de nucleótidos tioguaninas (TGN) en el ADN. La actividad de esta enzima se considera altamente variable y polimórfica en todos los estudios realizados hasta la fecha, cerca del 90 % tienen actividad alta; el 10 %, actividad intermedia y el 0,3 %, baja o una indetectable actividad enzimática.18 Numerosos estudios han mostrado severa toxicidad hematológica y hasta la muerte en pacientes con variantes no funcionales de TPMT que fueron tratados con drogas tiopurínicas.19, 20
Las bases moleculares de la actividad polimórfica de la TPMT han sido bien definidas. Tres alelos (TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C) están involucrados en el 95 % de los casos de actividad enzimática baja o intermedia.18 La presencia de estos 3 alelos es predictiva del fenotipo. Los pacientes heterocigóticos que tengan un alelo salvaje y una de estas variantes alélicas, presentan una actividad intermedia de la enzima TPMT, mientras que los homocigóticos que heredan dos de los alelos mutados son deficientes de la enzima.18,19 Utilizando la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) alelo específica o por PCR utilizando enzimas que crean fragmentos polimórficos de longitud variable (RFLP), es posible detectar más del 90 % de todos los alelos mutados, lo que permite diagnosticar la deficiencia TPMT y el estado de heterocigótico en base al genotipo.17
Un análisis en el uso de la mercaptopurina en la leucemia linfoblástica aguda encontró que los pacientes homocigóticos para variantes alélicas mutadas toleraban dosis completas de la droga por solo el 7 % de las semanas previstas en el tratamiento, mientras que los heterocigóticos las toleraban por el 65 % de las semanas y los pacientes homocigóticos para el alelo salvaje el 84 %. Por otro lado, el porcentaje de semanas que hubo que disminuir el tratamiento con mercaptopurina para evitar la toxicidad fue del 2, 16 y 76 % en los individuos con ambos alelos salvajes, heterocigóticos y homocigóticos mutados respectivamente.19
En estos momentos está clara la importancia del diagnóstico molecular y la necesidad de que se convierta en parte de las pruebas rutinarias de laboratorio para que los médicos y farmacéuticos seleccionen los medicamentos y las dosis para cada paciente
La aplicabilidad clínica de las pruebas farmacogenéticas debería ser considerada para los casos siguientes:
Para ciertos polimorfismos genéticos (CYP2D6, TPMT)) se cree que en estos momentos hay suficiente evidencia de la importancia de la variabilidad genética y su implicación en la terapéutica como para proponer estudios poblacionales basados en pruebas farmacogenéticas. La CYP2D6 es sustrato de más de 20 drogas, esto permite escoger las dosis de drogas específicas, especialmente en el tratamiento de las enfermedades siquiátricas. Un estudio reciente en los Estados Unidos mostró que en 100 pacientes a los que se les prescribió drogas para el tratamiento de enfermedades siquiátricas, 45 de ellos recibieron medicamentos que dependían primariamente de CYP2D6 para su eliminación y se observaron reacciones adversas en cada paciente con mutaciones heredadas que inactivaban el gen CYP2D6.21
Teniendo en cuenta que los farmacéuticos son reconocidos expertos en drogas, constituyen los profesionales del sector de la salud en mejores condiciones para asumir la responsabilidad del monitoreo de la terapia por drogas según la información genética de cada paciente. El farmacéutico necesitará no solo tener conocimientos sobre la farmacogenética sino también de sus implicaciones éticas,22 por lo que deberá explicar al paciente los aspectos siguientes:
La pruebas farmacogenéticas son el primer ejemplo de exámenes de ADN, que pueden aplicarse a toda la población de forma rutinaria aunque todavía falta un largo camino para disponer de un microprocesador (chip) de ADN que pueda identificar todas las drogas a las que un paciente en particular sea sensible. De todas formas existe una evidencia creciente de que la farmacogenética cobrará una mayor importancia en los servicios de salud. Algunas autoridades sanitarias predicen que en el futuro será considerado no ético, el no realizar pruebas de genética a pacientes expuestos a dosis de drogas que puedan provocarles reacciones adversas.23
Los avances en la farmacogenética ofrecen un mecanismo que permite prescribir drogas apartándose del empirismo, y no solo identificar la mejor droga sino realizar recomendaciones de la dosis más segura y efectiva según el genotipo individual de cada paciente. Esto reducirá sustancialmente la necesidad de hospitalización y los costos asociados. Se está entrando en la era de la terapia de drogas personalizada, en la que usar el genotipo para individualizar la terapia con medicamentos será la norma.
Pharmacogenetics is a science that allows to identify the genetic bases of the interindividual differences in the response to drugs. This review article uses a number of published examples of differences inherited in drug-metabolizing enzimes to illustrate the importance of inheritance in the determination of the efficiency and toxicity of drugs in human beings. Although their development is incipient, there are already tests for the mollecular diagnosis by which the physicians and pharmacists may select the drugs and the dosing for each patient in an individual way. The development of pharmacogenetics provides at least one way to prescribe medicines without the usual empirism and to advance towards a more personalized therapy.
Key words: Pharmacogenetics, drug metabolism, genetic polymorphisms, metabolizing enzimes.
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Recibido: 14 de mayo de 2004. Aprobado: 17 de junio de 2004.
Lic. Reinaldo Gutiérrez Gutiérrez. Centro de Investigaciones Biomédicas. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón". Avenida 31 No. 3102. Esq. a 146, municipio Playa, CP 11 600, Ciudad de La Habana, Cuba.