La resistencia bacteriana se ha convertido en una problemática actual, primero, por su ascenso constante y segundo, por la aparición cada vez más preocupante, de cepas bacterianas resistente a múltiples antimicrobianos a los que anteriormente eran sensibles. Esto asociado al poco desarrollo de nuevos antimicrobianos pone a los médicos en situación desventajosa ante la sepsis por gérmenes multirresistentes. En este trabajo se exponen una revisión de los gérmenes, tanto grampositivos como gramnegativos, que más están participando en este fenómeno, así como los antimicrobianos con que se dispone actualmente para su enfrentamiento.
Palabras clave: Staphylococcus aureus, meticilina-resistente, enterococo vancomicina-resistente, neumococo penicilina-resistente, vancomicina, linezolid, synercid, daptomicina, tigeciclina, colistina.
El fenómeno de la resistencia bacteriana se ha convertido en uno de los grandes problemas actuales para el médico moderno. Desde el mismo comienzo de la utilización clínica de los antimicrobianos se comenzaron a reportar cepas bacterianas resistentes a estos, uno de los primeros casos fue la identificación de las enzimas inactivadoras de penicilinas (penicilinasas) descritas por Kirby en 1944 como causa de la resistencia de cepas de Sta phylococcus aureus frente a este antibiótico, que había comenzado a utilizarse a apenas en el 1941.1
Años después la diseminación de este tipo de resistencia entre los estafilococos, principales productores de la sepsis nosocomial, hizo necesario la búsqueda de nuevos antimicrobianos para combatirlos.
En el decursar del año 1956 fue descubierto un nuevo antibiótico a partir de cultivos de Streptomyces orientalis , aislado de tierras de Borneo, que resultó ser la hoy conocida vancomicina, con alta efectividad frente a los estafilococos productores de penicilinasas, la cual comenzó a utilizarse en 1958, pero tuvo una vida efímera en la época, debido a su alta toxicidad, razón por la cual fue llamada el fango del Mississippi . Unido a eso, la aparición en la década de los 60 de las primeras cefalosporinas y las penicilinas antiestafilocócicas, disminuyó marcadamente su utilización.2
En 1961, se reportaron las primeras cepas de S. aureus resistentes a la meticilina, pero no fue hasta principios de la década de los 70 que la situación se volvió más alarmante, teniendo que ser retomada la inicialmente abandonada vancomicina, debido a que estas cepas de estafilococos tenían y tienen la característica dentro de su mutación genética, a través del gen mecA , de presentar resistencia frente a todos los compuesto betalactámicos.3,4
Años después, a partir de un cultivo de Actinoplanes teichomycetius aparece el segundo componente de esta familia de glicopéptidos, teicoplanina, que, además de ser efectiva frente a las cepas de estafilococos meticilina-resistente y enterococo-resistente, también lo era frente a las cepas de estos últimos, con fenotipo Van B, que presentaban resistencia a la vancomicina, no siendo así frente al fenotipo Van A.
La aparición en 1996, en Japón, de la primera cepa de S. aureus con sensibilidad intermedia a la vancomicina (GISA) y el reporte en el 2002 de la presencia de la primera cepa con resistencia total a la vancomicina en EE.UU., crea nuevamente una alarma mundial provocada por la consabida diseminación de estas cepas con marcada rapidez y el poco arsenal terapéutico disponible para su enfrentamiento.5-12
]]> La industria farmacéutica, desde años anteriores, ante la aparición en 1988 de la primera cepa de enterococo resistente a la vancomicina, se había dado a la tarea de buscar nuevas variantes con las que se pudiera combatir este tipo de cepas, así fue que aparece en el mercado en 1999 una combinación de estreptograminas, el synercid (quinupristina/dalfopristina) con alta efectividad frente a las cepas de Enterococo faecium resistente a la vancomicina. Por no presentar efectividad frente a las cepas de Enterococo faecalis , más frecuentes en sepsis provocadas por este género, las investigaciones continuaron, siendo aprobado en el año 2000 un nuevo antimicrobiano, el linezolid, de la familia oxazolidinonas, el cual se mostraba efectivo frente a las cepas resistente a la vancomicina.13-20Ambos antimicrobianos con marcada efectividad frente a las cepas de estafilococos vancomicina-resistente se han convertido en los antimicrobianos de elección frente a la sepsis causadas por este tipo de cepas.
La resistencia de los neumococos frente a la penicilina, es provocada por mutaciones de las proteínas transportadoras de penicilinas, las que pueden ser de tipo intermedia (CIM 0,16 – < 1 µg/mL) o alta (CIM >2 µg/mL). La primera puede ser vencida con dosis elevadas de penicilinas, siempre que la sepsis se encuentre fuera el sistema nervioso central, mientras que la segunda, que en ocasiones también presentan resistencia frente a las cefalosporinas de tercera generación, tiene como opción terapéutica el uso de la vancomicina, frente a la cual no se ha reportado aún ninguna cepa resistente.16,21-25
Otros antimicrobianos han sido aprobados para el enfrentamiento de la sepsis provocadas por estas cepas de gérmenes grampositivos multirresistentes, ese es el caso de la daptomicina, lipopéptido aislado de cultivos de Streptomyces roseosporus, aprobado en el 2003 para combatir cepas tanto de estafilococos como enterococos resistentes a la vancomicina.13,16,26-28
El último de los antimicrobianos efectivos contra cepas multirresistentes, fue aprobado en el 2005, la tigeciclina, considerada una tetraciclina de tercera generación, más recientemente, como una familia independiente denominada glicilciclinas.13,29
Por otra parte, los gérmenes gramnegativos no se han quedado detrás en cuestión de resistencia, una mutación en las betalactamasas de amplio espectro tipo SHV-1 provocó la aparición en 1983 de la SHV-2, primera betalactamasa de espectro extendido (BLEE), aislada en Alemania, de una cepa de Klebsiella ozaenae.
Años después, en Francia, fueron aisladas cepas del mismo germen produciendo otro tipo de betalactamasas, las TEM-3, producto de mutaciones de la TEM-1, y también pertenecientes al grupo 2b de la clasificación de Bush y otros.
Este tipo de resistencia, ha sido encontrada en cepas de E nterobacter, A cinetobacter, S almonella, seudomona s y otras, sobre todo en cepas de K. pneumoniae y E.coli.30-33
A pesar de que su mayor aparición es hospitalaria, específicamente en las unidades de cuidados intensivos, no es despreciable y sí preocupante, el número de cepas provenientes de sepsis comunitaria, afectando fundamentalmente a pacientes inmunocomprometidos, quemados, transplantados, con procesos neoplásicos y neonatos.19,20
Dentro de los factores predisponentes imbricados en la aparición de este tipo de cepas productoras de BLEE se encuentra, encabezando el grupo, el uso indiscriminado de las cefalosporinas de 3era generación, seguido de las largas estadías hospitalarias, ventilación mecánica, catéteres endovenosos y urinarios, hemodiálisis y nutrición parenteral.21,22
]]> Este tipo de BLEE presenta como característica principal la capacidad de hidrolizar las oxiiminocefalosporinas (ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima) y el aztreonam, quedando sensible frente a las cefamicinas (cefoxitina, cefotetam) y los carbapenémicos (imipenem, meropenem, ertapenem).22Muchas cepas productoras de BLEE tienen la característica de ser multirresistentes, ya que son portadoras de otros genes que provocan resistencia a las quinolonas, aminoglucósidos, cotrimoxazol, etcétera.
A pesar de la sensibilidad in vitro frente a las cefamicinas, estas no son recomendadas para enfrentar las sepsis graves, ya que muchas cepas pueden desarrollar resistencia durante el tratamiento. Algo parecido sucede con la cefalosporinas de 4 ta generación (cefepima, cefpiroma), las cuales en muchos reportes presenta buena actividad frente al 95-100% de las cepas productoras de BLEE. Sin embargo, son muy sensibles al efecto inóculo, el cual es dependiente de la dosis, por lo que se recomienda, de usarse en sepsis graves, que sea en altas dosis.25-28
Por ultim,o el uso de la combinación de betalactámicos/inhibidores de betalactamasas (ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam) es algo controversial ya que se reporta que entre el 30 y 60 % de las cepas productoras de BLEE son resistente a estos, quedando reservado para pacientes que no presente sepsis severas.
Por todos los motivos expuestos anteriormente quedan los carbapenémicos como los antimicrobianos de elección en la sepsis grave provocadas por gérmenes productores de BLEE.28-31
No obstante, el desarrollo de la resistencia bacteriana, que como es sabido incluye a todos los antimicrobianos, no ha dejado fuera a los potentes carbapenémicos, reportándose en algunos estudios cepas de enterobacterias, encabezadas por los no fermentadores: seudomonas y Acinetobacter, productores de carbapenemasas y otros mecanismos de resistencia frente a esta familia de antimicrobianos. Esto ha provocado la necesidad de recurrir nuevamente a antibióticos del pasado, que por toxicidades importantes fueron dejados de utilizar, y este ha sido el caso de las polimixinas, las cuales, tanto la B como la E (colistina), presentan marcada efectividad frente a este tipo de cepas, con muy bajos índices de resistencia, inferiores al 2 %.32-37
Vancomicina
15 mg/kg/12 h
1 g/12 h
]]> Diluido en 200 mL de solución salina a pasar en 1 hPaciente crítico: 15 mg/kg en dosis de ataque
30 mg/kg/24 h en infusión continua
Teicoplanina
4 mg/kg/8 h en dosis de ataque
200-800 mg en monodosis diaria por vía IM, IV
Daptomicina
4 mg/kg en monodosis diaria por vía IV
Linezolid
]]>
Quinupristina/dalfopristina
7,5 mg/kg/8 h por vía IV
Tigeciclina
100 mg en dosis de ataque
50 mg/12 h por vía IV
Imipenem
0,5-1g/6 h por vía IV
Meropenem
0,5-1 g/8 h por vía IV
]]> Ertapenem1 g en monodosis diaria por vía IV
Polimixina B
15 000-25 000 U/kg/día en 2 dosis (pueden ser más) por vía IV o 2 millones de U/día
Colistina
150 mg/12 h IV
2,5-5 mg/kg/día IV
Bacterial resistance has become a current problem, first, due to its constant rise and, secondly, to the increasingly worrying appearance of bacterial strains resistant to multiple microorganisms to which they were previously sensitive. This associated with the poor development of antimicrobials, has put doctors in a disadvantageous situation in the case of sepsis due to multiresistant germs. A review of the grampositive and gramnegative germs participating the most in this phenomenon, as well as of the available antimicrobials nowadays to fight them was made in this paper.
Key words: Staphylococcus aureus, methicillin-resistant, vancomycin-resistant enterococcus, penicillin-resistant pneumococcus, vancomycin, linezolid, synercid, daptomycin, tigecycline, colistin.
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Recibido: 5 de enero de 2006. Aprobado: 14 de febrero de 2006.
Dr. Moisés Morejón García. Facultad de Ciencias Médicas “Manuel Fajardo”. Calle 29 y Zapata, Vedado, Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.
1Especialista de II Grado en Medicina Interna. Profesor Auxiliar.
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