Jorge E. Rodríguez Chanfrau,1 Humberto Guanche Garcell,2 Grisel Soto Argüelles,3 Alberto Hernández Rodríguez,4 Marta Palencia García5 y Zenia Pardo Ruíz6
Se realizó un ensayo clínico en voluntarios sanos para evaluar la biodisponibilidad del CalcidolÒ tabletas masticables, comparado con el carbonato de calcio 500 mg tabletas. Los resultados del estudio demostraron que las concentraciones urinarias de Calcio obtenidas con la administración de ambos tratamientos fueron similares (188,47 ± 74,40 para el CalcidolÒ versus 181,95 ± 86,33 para el carbonato de calcio, p= 0,1557). Estos resultados permiten corroborar que ambos medicamentos presentan igual biodisponibilidad.
Palabras clave: Biodisponibilidad, carbonato de calcio, Calcidol.
El calcio es el quinto elemento más abundante en el organismo humano, y desempeña un papel fundamental en el desarrollo de diferentes funciones vitales. Las cantidades requeridas del este están en dependencia de la edad, género y otros estados fisiológicos, y oscila de manera general entre los 800 y 1 000 mg por días, lo cual no siempre se logra fácilmente y no todas las fuentes de calcio contienen cantidades similares ni suficientes, por lo que se hace necesario la fortificación con suplementos.1-13
Existen diferentes técnicas para la evaluación de la absorción del calcio en el organismo humano. Algunos autores coinciden en que el mejor método es el que emplea el marcaje radioisotópico del catión, cuantificando la concentración sérica por un lado y la concentración en heces fecales por otro, para finalmente determinar la absorción fraccional.10,14,15 Otros han utilizado la cuantificación urinaria sin el empleo de isótopos y aunque se ha planteado que los resultados obtenidos mediante este método no pueden ser extrapolados a la absorción fraccional, indudablemente refleja la absorción relativa de calcio, lo que permite realizar comparaciones entre suplementos para determinar si uno es mejor absorbido que el otro.10,16 Por otro lado, este proceder es mucho más sencillo, no requiere condiciones especiales para la medición y desde el punto de vista del paciente, es un método que no requiere procederes invasivos, que sirve para realizar comparaciones sobre el proceso absortivo de dos fuentes de calcio.
El objetivo de este trabajo fue el de estudiar la biodisponibilidad del medicamento Calcidol17-20 (carbonato doble de calcio y magnesio) a dosis única en voluntarios sanos, estableciendo como hipótesis que la cantidad de calcio absorbido después de 24 h de administrado los medicamentos, era igual en ambos grupos o con una diferencia menor de 3 mmol/L entre los grupos en estudios.
La investigación se realizó por un protocolo de ensayo clínico, revisado y aprobado previamente por el Centro Estatal para el Control de los Medicamentos (CECMED), consistente en un ensayo monocéntrico, controlado, abierto, cruzado y aleatorizado, en el cual todos los sujetos recibieron las 2 formulaciones en estudio, uno en cada etapa, separados por un período de blanqueo de 14 días, de manera tal que cada sujeto fuese su propio control.
Se seleccionaron 16 sujetos voluntarios sanos, con edades comprendidas entre 20 y 40 años, ambas inclusive (edad promedio 28 ± 3 años), de ambos género, con un índice de Quetelet entre 19 y 23. A todos se les realizaron exámenes físico y complementarios (hematología, hemoquímica y orina). Ninguno se encontraba bajo tratamiento medicamentoso y todos dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
Cada sujeto ingresó en el centro hospitalario 24 h antes de la ingestión del medicamento para realizar las mediciones basales y administrarles la dieta alimenticia establecida en el estudio, la cual no debía contener ninguna fuente de calcio. Se les instruyó que recolectaran toda la orina de las 24 h previas al estudio, se les tomoó muestra sanguínea y se controlaron los signos vitales, antes de ingerir el medicamento.
]]> Se les administró a cada sujeto el medicamento CalcidolÒ17-20 (producido en la Empresa Farmacéutica MEDSOL. QUIMEFA) (tratamiento A) o carbonato de calcio (producido en la Empresa Farmacéutica Reynaldo Gutiérrez. QUIMEFA) (tratamiento B) en dosis única de 1 000 mg de calcio, según la lista aleatorizada, y se mantuvo un intervalo de 5 min entre un sujeto y otro. La administración del medicamento se realizó 2 h después de ingerida la comida y este fue masticado. Se instruyó a cada sujeto que recolectara la orina de las próximas 24 h (realizándose corte cada 6 h). Los signos vitales se controlaron a las 12 y las 24 h.Se midió el volumen total de la orina recolectada por cada sujeto, en cada uno de los intervalos de medición, se homogeneizó, acidificándose hasta un valor de pH entre 4 y 6 con ácido clorhídrico 6 mol/L en caso que lo requiriera. La determinación analítica del catión se realizó por espectrofotometría de absorción atómica (Pye Unicam PU9100X) (lámpara de cátodo hueco con corriente de 6 mA. longitud de onda de 422,7 nm. aire-acetileno).15,21 La evaluación de la tolerancia se realizó mediante el control de los diferentes tipos de eventos adversos.
Las concentraciones de calcio de ambos tratamientos fueron comparadas en el estado basal y a las 6, 12, 18 y 24 h de administrado el medicamento. Las variables continuas se expresaron como la media ± desviación estándar (DE) y se compararon estadísticamente utilizando un paquete estadístico SPSS sobre Windows versión 6.0, con significación para una p < 0,05.
Se realizaron 2 análisis estadísticos utilizando un ensayo para muestras pareadas. En la primera variante se compararon los valores de calcio acumulados en orina durante 24 h posteriores a la administración del medicamento, restando previamente el valor de concentración basal de calcio acumulado durante las 24 h previas a la ingestión del medicamento, con el objetivo de eliminar las posibles diferencias de los valores basales de cada uno de los individuos entre los momentos de medición. En la segunda variante se realizó la comparación sin restar los valores de calcio basales.
Los resultados promedios para cada tratamiento del control de los signos vitales en cada uno de los intervalos medidos se muestran en la tabla 1, donde se observa que estas mostraron un comportamiento similar en cada tratamiento, sin diferencias significativas (p < 0,05) entre estos.
Como resultado del análisis de la primera variante se obtiene que los valores de las medias de las concentraciones de calcio en la orina a las 24 h fueron de 15,83 y 20,75 mg/L para el tratamiento A y el tratamiento B respectivamente, sin significación estadística (p= 0,1011), lo que evidencia que la excreción urinaria fue similar.
Tabla 1. Resultados de las mediciones de los signos vitales en cada tratamiento
| n | FC | ]]> FR | T | PS | PD | ||
| Basal | 16 | 74,9 ± 3,9 | 18,7 ± 1,2 | 36,6 ± 0,3 | 108,4 ± 5,9 | ]]> 72,0 ± 3,1 | |
| Tratamiento A | 12 | 16 | 81,5 ± 2,8 | 18,2 ± 1,0 | 36,9 ± 0,3 | 107,3 ± 4,9 | 69,7 ± 3,7 |
| 24 | 16 | ]]> 77,9 ± 3,9 | 18,1 ± 0,6 | 36,5 ± 0,3 | 97,3 ± 4,1 | 61,7 ± 2,0 | |
| Basal | 15 | 78,8 ± 2,8 | 17,4 ± 0,5 | 36,4 ± 0,3 | ]]> 108,0 ± 6,0 | 72,0 ± 2,3 | |
| Tratamiento B | 12 | 15 | 76,3 ± 3,0 | 17,4 ± 0,5 | 36,6 ± 0.1 | 108,7 ± 5,9 | 69,3 ± 3,3 |
| 24 | ]]> 15 | 78,3 ± 3,9 | 17,9 ± 0,4 | 36,4 ± 0,5 | 101,9 ± 3,9 | 61,9 ± 2,9 | |
n: número de sujetos; FC: frecuencia cardiaca (pulsos/min); FR: frecuencia respiratoria (resp/min); T: temperatura corporal (ºC); PS: presión sistólica (mmHg); PD: presión diastólica (mmHg); tratamiento A: CalcidolÒ; Tratamiento B: carbonato de calcio.
Un resultado similar se obtuvo al analizar la segunda variante donde las concentraciones de calcio excretadas a las 24 h fue de 188,47 ± 74,40 y 181,95 ± 86,33 mg/L para el tratamiento A y el tratamiento B respectivamente, sin significación estadística (p= 0,1557), lo que evidencia que la excreción urinaria fue similar y corrobora los resultados alcanzados en el análisis de la primera variante (tabla 2).
Tabla 2. Resultados de las mediciones de calcio en cada tratamiento (mg/L)
]]>| Tiempo | Tratamiento A | Tratamiento B | p* |
| Media ± DE | Media ± DE | ||
| Basal | 172,64 ± 80,11 | 161,21 ± 81,07 | 0,1576 |
| 24 | 188,47 ± 74,40 | 181,95 ± 86,33 | 0,1557 |
| De 0 a 6 | ]]> 55,79 ± 26,94 | 54,46 ± 28,32 | 0,2040 |
| De 6 a 12 | 34,65 ± 21,66 | 36,33 ± 13,33 | 0,2366 |
| De 12 a 18 | 42,50 ± 26,08 | 37,96 ± 22,93 | ]]> 0,0055 |
| De 18 a 24 | 55,53 ± 28,93 | 53,21 ± 26,27 | 0,0725 |
Tratamiento A: CalcidolÒ; tratamiento B: Carbonato de calcio.
Al realizarse el análisis estadístico en cada momento de medición, se obtuvo que ambos tratamientos fueron similares, sin diferencias significativas (p < 0,05) en ninguno de los casos, excepto a las 18 h, donde se observa una mayor concentración de calcio para el grupo tratado con CalcidolÒ el cual es significativamente diferente (p= 0,0055) (tabla 2).
Al observar la gráfica acumulativa de las concentraciones de calcio excretadas en el tiempo (fig.), se observa un aumento progresivo en el tiempo de la concentración de calcio excretado para ambos tratamientos, sin significación (p < 0,05).
Fig. Gráfica acumulativa de las concentraciones de calcio excretadas en el tiempo.
]]> Los eventos adversos más frecuentes fueron náuseas, vómitos, diarreas, obstrucción nasal y cefaleas, todas reportadas pasadas las 12 h de administrados los tratamientos; no se consideró necesaria en ninguno de los casos la administración de ningún medicamento para contrarrestar estos. Todos se clasificaron de leves y según la relación de causalidad el 42,9 % de los eventos se clasificó como no relacionados con los tratamientos y el resto como desconocidos. La duración de los eventos varió entre 1 y 9 h.El evento más común fue cefalea y diarrea, no resultaposible disponer de información para evaluar la causalidad, pues no existe reexposición al tratamiento teniendo en cuenta que este estudio estaba diseñado para que la administración fuese a dosis única. No se encontró en la literatura ningún reporte que explique esta situación. Por todo lo anterior, se consideró que el medicamento CalcidolÒ presenta una buena tolerancia.
Es conocido que la excreción urinaria de calcio es el resultado neto de la cantidad filtrada en el glomérulo y la cantidad reabsorbida, y que esta última está regulada por la hormona paratiroidea, teniendo influencia la cantidad de sodio filtrado y la presencia de aniones no absorbidos.2 En este estudio no se tuvo en cuenta la determinación de sodio en orina y sangre, ni tampoco la determinación de concentraciones séricas de hormona paratiroidea, pues se asumió como principio fundamental que el estudio fue realizado en sujetos sanos, donde es de suponer que el funcionamiento de los mecanismos reguladores de los iones filtrados permaneció normal y estable para cada tratamiento, donde además, cada sujeto fue su propio control.
Se comprueba además, que la excreción media urinaria antes del tratamiento y posterior al tratamiento, presenta valores cercanos a la excreción media reportada como normal por la literatura (170 mg).2-4,13
Partiéndose de la hipótesis establecida, se observó que para ambos tratamientos los valores detectados están por debajo de la diferencia mínima a detectar que era de 3 mmol/L, al obtenerse una diferencia de media de concentración equivalente a 0,175 mmol/L para un intervalo de confianza del 95 %. Por otro lado, en cada momento de evaluación (6, 12, 18 y 24 h posteriores a la ingestión de los medicamentos) las diferencias encontradas fueron menores a 3 mmol/L, por lo que se puede afirmar que el medicamento estudiado tiene una biodisponibilidad similar al del medicamento empleado como control.
Queremos reconocer la colaboración brindada por investigadores, especialistas, técnicos y personal paramédico, así como la labor del grupo de voluntarios sanos que participaron en el estudio sin los que no hubiera sido posible llegar a los resultados alcanzados.
A clinical trial was made in healthy volunteers to evaluate the bioavailability of CalcidolÒ chewing tablets, compared to Calcium Carbonate 500 mg tablets. The results showed that the calcium urine concentrations obtained with both treatments were similar (188.47 ± 74.40 for CalcidolÒ versus 181.95 ± 86.33 for Calcium Carbonate, p= 0.1557). These results corroborate that both drugs present the same bioavailability.
Key words: Bioavailability, calcium carbonate, Calcidol.
Recibido: 11 de octubre de 2006. Aprobado: 17 de noviembre de 2006.
M. Jorge E. Rodríguez Chanfrau. Centro de Investigaciones y Desarrollo de Medicamentos (CIDEM). Ave. 26 No. 1605 entre Boyeros y Puentes Grandes, municipio Plaza de La Revolución. La Habana, CP 10 600, Cuba. Correo electrónico: cidem.id@infomed.sld.cu
1 Maestro en Química Farmacéutica. Investigador Auxiliar.
2 Especialista de I Grado en Medicina Interna.
3 Especialista de I Grado en Bioestadística.
4 Especialista de II Grado en Farmacología.
5 Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.
6 Maestro en Química Farmacéutica. Investigador Aspirante.