Estabilidad acelerada del ungüento QL

Accelerated stability of QL ointment

Yania Suárez Pérez^I; Oscar García Pulpeiro^II; Marisel Cueto León^III

^I Doctora en Ciencias Farmacéuticas. Máster en Ciencias en Tecnología y Control de Medicamentos. Profesora Auxiliar. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba. ]]> ^II Licenciado en Ciencias Farmacéuticas. Máster en Tecnología y Control de Medicamentos. Laboratorio "Roberto Escudero Díaz". La Habana, Cuba.
^III Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Laboratorios "MEDSOL". La Habana, Cuba.

RESUMEN

El ungüento QL es un ungüento rectal en fase de investigación destinado al tratamiento de afecciones rectales. La combinación por primera vez de quitina y clorhidrato de lidocaína en un producto semisólido de base oleaginosa, requiere del estudio del comportamiento de estabilidad. Para obtener información con respecto a su estabilidad se realizó un estudio en las condiciones establecidas. Se analizaron 3 lotes pilotos QL01, QL02 y QL03, almacenados a temperatura de 40 ± 2 °C. Los estudios se realizaron a tiempo 0, 1, 2, 3, 6 meses. No se observaron cambios en las propiedades organolépticas, en la estabilidad sedimentacional, ni en el área de extensibilidad. Se mantuvo el flujo pseudoplástico tixotrópico característico de este tipo de sistema al cabo de los 6 meses. Los principios activos se mantuvieron estables en las condiciones ensayadas.

Palabras clave: Ungüento rectal, estabilidad, quitina, clorhidrato de lidocaína.

]]> ABSTRACT

QL ointment is a rectal ointment under development stage devoted to the treatment of rectal affections. The combination for the first time of quitine and lydocaine chloride in a semisolid product of oleaginous base requires the study of the stability behaviour. To obtain information on its stability, a study was carried out under the established conditions. 3 pilot batches QL01, QL02 and QL03, stored at a temperature of 40 2 C, were analyzed. The studies were conducted at 0, 1, 2, 3 and 6 months. No changes were observed neither in the organoleptic properties, nor in the sedimentation stability and the extensibility area. The pseudoplastic thixotropic flow characteristic of this type of system was maintained after 6 months. The active principles were stable under the assayed conditions.

Key words: Rectal ointment, stability, quitine, lydocaine chloride.

INTRODUCCIÓN

Los estudios de estabilidad en condiciones aceleradas brindan información valiosa en la etapa de formulación. En estos estudios se someten los medicamentos a condiciones drásticas de almacenamiento, semejantes a las que pueden ser expuestos durante su distribución o manipulación.¹ Sus resultados sirven como criterio para seleccionar el material de envase o la mejor formulación entre varias alternativas, además tienen un carácter predictivo.²

El Centro Estatal para el Control de Calidad de los Medicamentos (CECMED) establece las condiciones para la realización de estos estudios.³ En el caso del ungüento rectal QL se presenta una nueva asociación de principios activos: la quitina y el clorhidrato de lidocaína (CL) en una base oleaginosa. Este tipo de base se considera la más estable por sus características.⁴

En estudios anteriores se desarrollaron y validaron los métodos específicos necesarios para realizar el seguimiento de la estabilidad química de ambos principios activos en el ungüento rectal QL.^5-8 ]]> En el presente trabajo se realiza el estudio de estabilidad acelerada de esta nueva formulación.

MÉTODOS

Se evaluaron 3 lotes pilotos de 5 kg elaborados en la Empresa Laboratorio "Roberto Escudero Díaz" rotulados QL01, QL02 y QL03. Se analizó un envase: tubos ciegos de aluminio comprimible, con laqueado interior, 25 g neto, con tapas plásticas de polietileno de alta densidad con perforador. Las muestras de almacenaron a 40 ± 2 °C.

Estabilidad física

Evaluación de las propiedades organolépticas. Se evaluaron sensorialmente los ungüentos QL, para lo cual se consideraron los atributos arenosidad, grumos, presencia de exudación, consistencia y facilidad de aplicación.

Extensibilidad. Se tomaron 2 láminas de vidrio de 12 x 15 cm y se colocó una de ellas sobre papel milimetrado. Se añadieron 2 g del semisólido pesados en balanza técnica digital Sartorius MC 1 en el centro de una placa y se colocó cuidadosamente la otra lámina de vidrio. Esta última pesaba 250 g. Transcurridos 5 min, se determinó la distancia desde el punto de aplicación hasta donde se extendió el semisólido. Se midió la extensibilidad en 4 direcciones perpendiculares entre sí. Se calculó el área del círculo formada con la aplicación de la fórmula siguiente:

A = p (d₁ x d₂ )/ 4 ]]> donde:

A: área del círculo formada (mm²).
d₁ y d₂: semidiámetros perpendiculares al área formada (mm). Se aplicó por triplicado y se determinó la media, la desviación estándar (DE) y el coeficiente de variación (CV).

Estabilidad sedimentacional

1. Pesar 3,5 g de ungüento en tubos de centrífuga plásticos graduados por 5 mL.
2. Centrifugar durante 10 min a 3 500 ver/min.
3. Medir volumen de líquido separado. Se tuvieron en cuenta las separaciones de agua (en la parte inferior del tubo) y de petrolato líquido (en la parte superior del tubo).

]]> Comportamiento reológico. Se utilizó un rotoviscosímetro de la firma HAAKE, se trabajó con el sistema M5 y sensor PK5-1.0°, de cono y placa. Se utilizó un programa computadorizado ROT versión 2.3 de la firma HAAKE. Se trabajó con un gradiente de velocidad comprendido entre 0 y 50 s^-1, a una temperatura de 20 °C. Las curvas fluidimétricas se obtuvieron aumentando de forma progresiva el gradiente de velocidad en la ascendente, mientras que para la descendente se disminuyó de la misma manera. Se graficó la tensión de cizalla t medida en Pa vs. gradiente de velocidad t en s^-1.

Estabilidad química

Se realizó la cuantificación de ambos principios activos por métodos selectivos, así como la estimación de los productos de degradación.

Quitina. Se empleó la metodología establecida para el seguimiento de la estabilidad química de la quitina presente en formas farmacéuticas.⁵ La quitina se cuantificó por el método gravimétrico directo diseñado y validado para control de calidad.⁶ Además se complementó el estudio con la espectrofotometría IR y con un método espectrofotométrico para la determinación de reductores hidrosolubles asociados a la quitina, validado como prueba límite para su aplicación al estudio de estabilidad química del ungüento QL.⁷

Clorhidrato de Lidocaína (CL). Se analizaron por triplicado los contenidos de CL por volumetría (previamente validada para estudios de estabilidad) y se estimaron los rangos de degradación, en función de la 2,6 dimetilanilina, por cromatografía en capa delgada validada a tales efectos como prueba límite ⁸.

RESULTADOS

Los resultados obtenidos se muestran en la tabla. La estabilidad física incluyó las evaluaciones sistemáticas de las propiedades organolépticas, el área de extensibilidad y la estabilidad sedimentacional. ]]> No se observaron cambios importantes en las características organolépticas, por lo que no se detectaron inestabilidades físicas por apreciación visual.

La estabilidad sedimentacional fue siempre de 0,1 mL. Este volumen se refiere a la parte superior. Se asocia con la fracción oleosa líquida de menor densidad, debida a la presencia de petrolato líquido en la formulación. Aunque este es un signo de inestabilidad física, puede considerarse más aceptable que la separación de las fases de la emulsión. Este resultado sugiere que la separación del petrolato líquido ocurre independientemente del tiempo de almacenamiento de forma constante. Sin embargo, no se apreció separación de líquido en la parte inferior después de la centrifugación atribuible a la fase acuosa. Se considera que este fenómeno puede explicarse teniendo en cuenta la capacidad de imbibición de la quitina, estudiada con anterioridad en la etapa de diseño de la formulación.⁹El área de extensibilidad disminuyó en los 2 primeros meses. La figura 1 representa el comportamiento de este parámetro, el cual mostró buena reproducibilidad entre lotes. A partir de este momento, se observó una tendencia a mantener valores muy próximos entre sí, con ligeras variaciones experimentales. A 40 ºC se aprecia dificultad para reestructurar el sistema, ya que esta ocurre por un aumento de interacciones entre los microcristales, fenómeno que se retarda con el incremento de la temperatura.

Se mantuvo el flujo pseudoplástico tixotrópico correspondiente a tiempo cero,⁸ transcurridos 6 meses. Los coeficientes de tixotropía no dieron diferencias estadísticamente significativas con respecto a muestras controles almacenadas a temperatura ambiente.

Se comprobó mediante el estudio que la estabilidad química de ambos fármacos fue excelente, ya que resultaron similares los valores obtenidos en los análisis cuantitativos en cada muestreo realizado, sin influencia del lote. Los métodos complementarios aplicados como prueba límite para los productos de degradación no detectaron presencia de reductores hidrosolubles asociados con la quitina en niveles superiores al equivalente al 1 % de degradación de quitina ni 2,6 dimetilanilina por cromatografía en capa delgada (CCD).

Además en los espectros IR de muestras almacenadas 6 meses no se encontraron cambios en cuanto a localización e intensidad de las bandas características de los grupos funcionales de la quitina (fig 2).

DISCUSIÓN

El logro de la estabilidad de semisólidos es difícil. Por ejemplo, las cremas y ungüentos que sufren la exudación con el tiempo, no cuentan con ninguna prueba predictiva confiable. Sin embargo, se emplean una serie de pruebas estrés entre las que aparecen la agitación, la centrifugación, la congelación y el calentamiento excesivo.

Aunque este tipo de prueba permite una comparación entre las bases de dos formulaciones, la interpretación resulta a veces desacertada en el aspecto predictivo, debido a que el fenómeno que se probó de forma acelerada, no necesariamente sucederá de igual forma a temperatura ambiente.⁴ ]]> Una de las pruebas más usadas es la de centrifugación, que a menudo conduce a la separación de las fases, e incluso, puede provocar la coalescencia. Se ha planteado respecto a las pruebas predictivas, que cuando una preparación falla ante estas condiciones de estrés, puede que tenga problemas, pero esto no se puede asegurar. Sin embargo, si logra pasar estas pruebas, debe estar correcta la formulación con un alto grado de probabilidad.

Es conocido que las bases de petrolato sólido que contienen petrolato líquido pueden sufrir exudación moderada debido a sinéresis del sistema. Como la centrifugación se realiza en condiciones muy drásticas, se acelera el proceso, que en condiciones normales debe transcurrir mucho más lentamente. A pesar de la exudación constante observada en la prueba de estabilidad sedimentacional, considerada un fenómeno esperado, los resultados indican que la formulación QL fue estable física y químicamente durante los 6 meses analizados. La información obtenida en los estudios de estabilidad acelerada predice una elevada estabilidad de la formulación en las condiciones de almacenamiento definitivas, lo cual debe ser corroborado en el estudio de vida útil.

AGRADECIMIENTOS

El agradecimiento a la Empresa Laboratorio "Roberto Escudero Díaz" y al licenciado Iván Morales, Servicio de Estudios Reológicos del Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. ICH QF1. Harmonised Tripartite Guideline. Stability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IV. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 6 February 2003 by the ICH Steering Committee. 2003. Disponible en: http//www.emea.eu.int

2. ICH, Harmonised Tripartite Guideline. Stability Testing: Requirements for New Dosage Forms. Annex to the ICH Harmonised Tripartite Guideline on Stability Testing for New Drugs and Products. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICH Process on 6 February 2003 by the ICH Steering Committee. 2003. Disponible en: http//www.emea.eu.int

3. Regulación 23-2000. Requerimientos de los estudios de estabilidad para el registro de productos farmacéuticos nuevos y conocidos. CECMED. Cuba. 2000

4. Ugarte R. Tecnología de la producción de preparados farmacéuticos semisólidos. 2ª ed. La Habana: Ed. Científico Técnica; 1983. p 320.

5. Suárez Y, Almirall I, González H.M, Bilbao O, Nieto OM. Metodología para estudios de estabilidad química en formulaciones de quitina. Rev Cubana Farm. 2000;34(1):12-9.

6. Suárez Y. García O, Domínguez CE. Diseño y validación del método para cuantificar quitina en un nuevo ungüento rectal. Evento Cubafarmacia. Rev Cubana Farm. 2002;36(Suplemento Especial).

7. Suárez Y, García O, Cueto M. Diseño y validación de un nuevo método para estimar reductores hidrosolubles asociados a la quitina" Rev Cubana Farm. 2005;39(3).

8. Suárez Y, García O, Moreno Y. Desarrollo y validación de métodos para estabilidad de clorhidrato de lidocaína en el ungüento QL. Evento Cuba Farmacia-Alimentos 2004. VI Encuentro Iberoamericano de las Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias. Rev. Cubana Farm. 2004;38(Suplemento especial).

9. Suárez Y, García O, Méndez JF. Diseño y optimización de la formulación QL. I Conferencia Interamericana de Farmacia y Nutrición. Rev Cubana Farm. 2001;35(Suplemento Especial):83-6.

Recibido: 9 de noviembre de 2007. ]]> Aprobado: 10 de diciembre de 2007.

Dra. C. Yania Suárez Pérez. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. Avenida 23 No. 21425 e/ 214 y 222. La Coronela, La Lisa, La Habana, CP 13 600, Cuba. Correo electrónico: yania_as@yahoo.es

]]> 1 ICH QF1 2003 2 ICH 2003 3 2000 4 1983 2 320 5 2000 34 1 1 12-9 6 2002 36 ^sSuplemento Especial ^sSuplemento Especial Suplemento Especial 7 2005 39 3 3 8 2004 38 ^sSuplemento especial ^sSuplemento especial Suplemento especial 9 2001 35 ^sSuplemento Especial ^sSuplemento Especial Suplemento Especial 83-6