ARTÍCULOS ORIGINALES

Impacto de la Farmacocinética en el desarrollo de la industria biotecnológica de Cuba

Impacto of Pharmacokinetics on the development of the Cuban biotechnological industry

Eduardo Fernández Sánchez

Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Consultante. Instituto de Farmacia y Alimentos, Universidad de La Habana. La Habana, Cuba.

RESUMEN

La Biotecnología en Cuba ha devenido un fenómeno científico, pero a la vez social por su repercusión en la Salud Pública y la economía del país. Junto a otras disciplinas que han coadyuvado al desarrollo de la Biotecnología en la nación, la Farmacocinética ha desempeñado una función importante, tanto para el registro de nuevas moléculas como para la comercialización de biogenéricos. La interrelación de la demanda social, la función de las universidades, el desarrollo de la industria y las corrientes disciplinarias son analizadas a partir de establecerse un enfoque sistémico, que comprueba cómo ha sido el cumplimiento de los nexos entre los subsistemas implantados por la sociedad cubana. Todo ello ha contribuido al aporte de bienes científicos, sociales y económicos.

Palabras clave: Farmacocinética, Biotecnología, sociedad, industria, enfoque sistémico, moléculas biotecnológicas, biogeméricos, universidad.

ABSTRACT

Key words: Pharmacokinetics, Biotechnology, society, industry, systemic approach, biotechnological molecules, biogenerics, university.

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INTRODUCCION

Las innovaciones científicas han tenido como punto de partida la práctica, especialmente de la producción material, y a su vez encuentra su realización en la práctica. La ciencia penetra cada vez más profundo en la regularidad, sujeta a leyes de la naturaleza, de la sociedad y el pensamiento, lo que posibilita así, tanto la previsión de los acontecimientos, como la transformación de la realidad de acuerdo con los intereses de la sociedad.

Para el estudio de la ciencia hoy día ha cobrado gran importancia el empleo del enfoque activo sobre el objetivo de elaborar una comprensión de la ciencia que sirviera de base a una estrategia de desarrollo científico. El enfoque activo intenta sintetizar diferentes esferas de la actividad humana, productiva, económica, político-social, ideológico-educativa, científico-técnica y cultural-formativa.^1,2

Uno de los rasgos más significativos que caracterizan el desarrollo del pensamiento teórico contemporáneo es, sin ningún género de dudas, el intento de aplicar en todo tipo de investigación "criterios sistémicos". Los procesos de integración que hoy abarcan no solo la esfera del saber científico, sino la propia dialéctica del desarrollo social, desde su aspecto socioeconómico hasta el ecológico, son los que determinan el marcado interés por el enfoque sistémico, y los métodos que de una u otra forma se vinculan a las ideas sistémicas.³

Las universidades constituyen centros de formación de especialistas de alto nivel, pero a la vez son factores dinámicos del desarrollo social, propulsores del enriquecimiento de la vida. Ellas deben estar prestas a identificar las limitantes científico-técnicas existentes para el desarrollo de la nación, y prever la introducción de aquellas acciones docentes e investigativas, en concordancia con los intereses actuales y perspectivos.

La Farmacocinética es una disciplina científica, asociada con el campo de las Ciencias Farmacéuticas y Biomédicas, la cual es expresión propia del empuje creador de los postreros años del siglo XX, en función del desarrollo de nuevos agentes terapéuticos, y deviene en condición sine qua non, para su aprobación a los efectos de la introducción de estos agentes en la práctica social. Las exigencias sociales han interactuado de una u otra forma, en el decursar de las leyes y principios generados por la Farmacocinética como expresión propia.

Paralelamente, esta segunda mitad del siglo XX, ha estado asociada con una transformación de la Revolución Científico Técnica, por la consolidación de la Biotecnología y la Ingeniería Genética, incidente en la aplicación de procesos biológicos al sector industrial o productivo con vistas a obtener bienes y servicios. La Biotecnología ha permitido a las industrias farmacéuticas acometer la producción comercial de proteínas y péptidos, y estas moléculas han devenido en un incremento importante como agentes farmacéuticos. ]]> Partiendo de las causas sociales que han determinado la existencia de la Biotecnología en Cuba; y unido a ello, que la Farmacocinética representa un papel predominante en el desarrollo de las Ciencias Farmacéuticas y Biomédicas -ramas que integran hoy día las aplicaciones sociales de gran número de estructuras biotecnológicas de uso en el diagnóstico y la terapéutica-, el presente trabajo, se orienta al siguiente objetivo: Analizar mediante la aplicación del enfoque activo y del método del enfoque sistémico, la interrelación de los fenómenos sociales en el desarrollo histórico y científico de la Biotecnología en Cuba, así como el particularizar en la dialéctica del desarrollo de la Farmacocinética, expresando el impacto social que esta ha desempeñado, lo cual contribuye de este modo al desarrollo armónico de la sociedad cubana, en aras de engrandecer a nuestro país a niveles no alcanzados por un país tercermundista.

ASPECTOS GENERALES DE LA TEORÍA DE SISTEMAS

"..…recordar que la realidad es siempre muchos más rica que la teoría, pero que la teoría es imprescindible para desarrollar el trabajo profesional de un modo científico."

Fidel Castro Ruz Discurso pronunciado en el acto de graduación del Destacamento Pedagógico Universitario "Manuel Ascunce Domenech", julio, 1981.

La teoría general de sistemas es una disciplina científica relacionada con la explicación de los distintos fenómenos, sin atender a su naturaleza específica, en términos de relaciones formales sobre los factores involucrados y las vías en que son transformados bajo condiciones diferentes; las observaciones son explicadas en términos de las relaciones entre los componentes, o en referencia a la naturaleza de los mecanismos involucrados, ya bien estos sean físicos, biológicos, sociales o puramente conceptuales. El objeto de estudio en la teoría de sistemas, es de por sí un "sistema", o sea, una relación formal entre los subsistemas observados o atribuidos.⁴

El enfoque sistémico es uno de los requisitos metodológicos más importantes de la dialéctica materialista, una de las formas con que se concreta la doctrina materialista dialéctica acerca de la conexión universal y el movimiento universal, del desarrollo de la realidad material y sus formas de reflejo en la conciencia del hombre.

El aspecto esencial metodológico es el "enfoque sistémico" o "método sistémico", que puede entenderse como expresión explícita de los procedimientos de presentación de los objetos como sistema, y las cuales son investigadas a través de la descripción, explicación, previsión, construcción, etc. El segundo aspecto, es decir, el conjunto de resultados positivos obtenidos en ella, puede denominarse "teoría sistémica".

En el estricto sentido de la palabra, el sistema es una formación integral que posee nuevas características cualitativas no implícitas en los componentes que la forman. El nexo entre los componentes del sistema es tan estrecho y sustancial, que la modificación de uno de ellos provoca la modificación de los otros y, con frecuencia de todo el sistema.³ ]]> En la investigación del sistema, lo principal es determinar su condicionalidad causal. Un requisito obligatorio del enfoque sistémico es el análisis minucioso de las conexiones funcionales, con miras a encontrar entre ellas las dependencias de "causa" y "efecto".

La universalidad del enfoque sistémico permite considerar el objeto de estudio como un sistema y cada uno de los elementos que la componen serán subsistemas de estos, a la vez que pueden ser estudiados en calidad de sistemas. En el contexto de la Farmacocinética, ello se demostró cuando W. H. Barr, aplicó el mismo a la interpretación de la relación existente, a través de subsistemas intermedios, entre la velocidad de disolución y el efecto clínico obtenido.⁵

El enfoque en sistemas adquiere en la realidad de la economía cubana, una particular relevancia por el carácter centralizado y planificado de la sociedad. Cada subsistema social está interconectado a través de las líneas y políticas generales de la sociedad y materializado a través de los planes mediatos y perspectivos que rigen la actividad económico-social. Por lo tanto, en las condiciones de una sociedad donde cada parte actúa de forma predeterminada sobre las restantes, la sociedad interactúa sobre el desarrollo de la ciencia, y a su vez la propia ciencia deviene en impacto del desarrollo de la sociedad.

IMPACTO SOCIAL DE LA BIOTECNOLOGÍA EN CUBA

… "Cuba no es el Japón del Caribe. Pero en el decenio de 1980, la calificación y organización necesarias para llevar a la Isla hacia una alta tecnología no han requerido de inversiones de capital y de fuerzas de trabajo paralizadoras"…..

…."Cuba posee algunos recursos claves para entrar en el mundo de la alta tecnología _la inteligencia de haber capacitado a una población altamente calificada, la voluntad de organizarse y el buen juicio de escoger las metas correctas. Fortuitamente para Cuba, su entrada en la ciencia y la tecnología avanzadas parece haber tenido lugar en el momento preciso"

B. Ubel,"El Gran Salto de Cuba", Nature, marzo, 1983.

La Revolución Científico-Técnica se halla en la más estrecha relación con el desarrollo progresista tanto de las fuerzas productivas como de las relaciones de producción de la sociedad. Reflejando de un lado, el grado en que dominan las fuerzas de la naturaleza, por el otro, del grado en que la sociedad, uno u otro tipo de esta, ha dominado las leyes del desarrollo social y en primer término del económico. ]]> En el Sexto Período de Sesiones del Comité Intergubernamental de Ciencia y Tecnología para el Desarrollo de la ONUDI realizado en mayo 1984, se planteó que "durante años los países en desarrollo han mantenido conciencia del papel decisivo que desempeñan la ciencia y la tecnología en su industrialización. Al mismo tiempo esos países enfrentan diversas limitaciones que se agravarán en el decenio de 1980 debido a los adelantos tecnológicos....... Muchos países carecen aún de los recursos humanos necesarios, y sus esfuerzos por crear y aplicar una tecnología endógena no han tenido mucho éxito".⁶

En la década de los 80, se consolidan a nivel mundial, las más avanzadas corrientes de la Biotecnología, y dentro de ello una revolución en cuanto a la obtención de entidades terapéuticas para posible aplicación clínica. En la última década del siglo XX, el número de proteínas recombinantes que llegan a estudios fase I de ensayo clínico o más avanzadas en sus investigaciones, exceden de 150, y más de una docena de ellas han recibido la aprobación del Food and Drug Administration de EE.UU.^7,8

La necesidad de desarrollar una ciencia nacional fue siempre uno de los objetivos centrales de la plataforma revolucionaria cubana desde sus inicios, pues si bien se puede decir que se partía de cero, siempre se tuvo la conciencia clara de que la ciencia debía e iba a desempeñar una función fundamental en el país.

Pasos precedentes en cuanto a desarrollar la formación multidisciplinaria que incidiera en la propia Biotecnología, fue el contar con el apoyo de las instituciones universitarias, muy en particular de la Universidad de La Habana.

De inicio la Universidad asimiló la creación de diversas disciplinas y especialidades docentes sin tradición en el país, pero acorde con las tendencias mundiales y las propias de la planificación de la ciencia y la técnica en nuestra sociedad. El primer resultado fue la incidencia de la Universidad en la formación de variados tipos de egresados profesionales con alto nivel, los cuales acudirían a formar la cantera profesional de aquellas instituciones que la plataforma revolucionaria programaba su creación para transformar el acervo cultural de la nación. Un segundo aspecto a abordar, fue el de la integralidad del trabajo científico profesoral, a través de la realización de investigaciones sistemáticas en el campo de la Biotecnología.

A pesar que desde la década de los 60, los planes revolucionarios dieron lugar a la formación de verdaderos centros de investigación a lo largo de todo el país, no es menos cierto que ellos en sí no se orientaban específicamente a un perfil biotecnológico aún no establecido en el mundo, pero sí dieron lugar a la capacitación especializada de cuadros profesionales para las futuras metas.

Puede considerarse que el sistema social define dichas metas biotecnológicas en el orden concreto, a partir de 1981, donde por directiva expresa del Comandante en Jefe Fidel Castro Ruz, se crea el Frente Biológico, conglomerado de instituciones científicas orientadas todas hacia el desarrollo de las disciplinas biológicas contemporáneas y a la aplicación de sus logros al desarrollo integral del país.

Esa fecha coincide en la primera real experiencia de obtención de un producto biotecnológico, el interferón, que en el decursar de los años fue estructurando estrategias científicas para la obtención de variantes moleculares, todas con incidencia notable en la práctica clínica.^9,10

La interacción continua con el desarrollo dentro y fuera del país, manifiesto ya no en metas, sino en realidades investigativas, posibilita que coincidan los factores objetivos y subjetivos, por lo que en el año 1986 se crea el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, en Ciudad de La Habana, experiencia que después se ramificaría al resto de la isla.

Para el apoyo integral de las perspectivas de lanzamiento de productos hacia un mercado nacional e internacional, fundamentalmente hacia las aplicaciones diagnósticas y terapéuticas en la medicina humana, se van definiendo nuevas estructuras científicas y reforzando algunas existentes: Instituto Carlos. J. Finlay, Centro Nacional de Inmunoensayo, Centro Nacional de Biopreparados, Instituto de Medicina Tropical, etcétera. ]]> Un hito en esta continuación histórica fue la gestación desde 1986, pero inaugurado en 1993, del Centro de Inmunología Molecular, con la finalidad no solo de investigaciones básicas, sino además, la obtención y producción de novedosas biomoléculas^11-13 que requieren de una alta tecnología, como los anticuerpos monoclonales, los factores estimulantes, vacunas terapéuticas, etc., con estrategias innovadoras para el tratamiento de varios tipos de cáncer, artritis, anemia, etcétera.

LA FARMACOCINÉTICA Y LA POLÍTICA REGULATORIA

"La ciencia _nos definió el apóstol- no es ahilar al cañón de la pluma de digestos extraños y remedios de otras sociedades y países, sino estudiar a pecho de hombre, los elementos ásperos o lisos del país, y acomodar al fin humano del bienestar en el decoro los elementos peculiares de la patria…….."

Fidel Castro Ruz, Discurso pronunciado en la inauguración del ciclo de conferencias del Prof. André Voisin, diciembre, 1964.

Atención particular merece el destacar la incidencia de la Farmacocinética en la realidad práctica de los consorcios farmacéuticos internacionales, por medio de las oficinas estatales de registro de medicamentos. En relación con la sustancia activa ó fármaco, desde 1977, el Food and Drug Administration, de EE.UU., exige la presentación de la documentación de las investigaciones farmacocinéticas para la caracterización de dicha molécula. Mas aún, para la fabricación de medicamentos genéricos, sustitutivos de aquellos medicamentos cuya patente de producción haya expirado, es exigido una investigación que pruebe dicha eficacia y seguridad, por lo que se ha instituido una racional para llegar a este criterio sobre base de patrones farmacocinéticos y criterios estadísticos.¹⁴

Los productos biotecnológicos aún hoy día, constituyen un reto a la política regulatoria. Las investigaciones básicas farmacológicas adoptan nuevos enfoques metodológicos y diferentes eventos a los tradicionalmente estudiados, requieren ser analizados y nuevos experimentos se hacen a tales fines. La Farmacocinética como tal también planteó nuevas interrogantes. Las agencias regulatorias se comenzaron a proyectar en este sentido, y no es hasta 1994, y posteriormente corregidos en 1997,¹⁵ que la Food and Drug Administration, de EE.UU., emite la primera orientación metodológica en los documentos Points to Consider, así como la Comunidad Europea en documentos similares.¹⁶

Cuba a través de su agencia regulatoria, Centro Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED), se adscribe a las regulaciones de la Comunidad Europea, de acuerdo con amparar la exportación de productos biotecnológicos a países del primer mundo.

A diferencias de las moléculas sintéticas, donde la expiración de las patentes garantizó la producción de medicamentos repetitivos o genéricos, mucho se ha debatido en si aceptar o no las solicitudes abreviadas, de registro de los denominados biogenéricos,¹⁷ en franca competencia con los intereses de los consorcios monopolistas. ]]>

DINÁMICA DE LA PROYECCIÓN DE LA PRÁCTICA FARMACOCINÉTICA EN CUBA: VÍNCULO UNIVERSIDAD-APARATO PRODUCTIVO

"Si….(la ciencia)…está al servicio del bien, puede decirse que es una ciencia humana, noble, revolucionaria……….

Fidel Castro Ruz, Discurso pronunciado en la clausura del I Congreso del instituto de Ciencia Animal, mayo, 1969.

Durante los primeros años de transformación revolucionaria del perfil industrial farmacéutico en nuestro país, distante podía establecerse la incursión de la Farmacocinética en las necesidades inmediatas del desarrollo. No obstante, la evolución alcanzada a fines de la década de los 80 por la Industria Biotecnológica, fue definiendo la posibilidad de nuestro país de abordar nuevos y originales medicamentos, los cuales podían incluirse en una política de comercialización a otros países. Para alcanzar este estadio superior, habría que cumplimentar los requerimientos internacionales de las oficinas regulatorias, y para ello debían introducirse los expedientes de investigaciones farmacocinéticas.

Esta realidad de la sociedad cubana encontró un reclamo de la institución universitaria, al haberse cumplimentado previamente reformas educacionales que conllevaron a la introducción de la enseñanza de la Farmacocinética en los planes vigentes de las Ciencias Farmacéuticas. Además, dado que es función inherente al profesorado universitario la investigación como actividad sistemática, los requerimientos del desarrollo encontraron respuesta en los trabajos científicos hechos en los laboratorios universitarios en colaboración con los centros productores, para la conformación de los expedientes internacionales de registro.

De una forma, universidad y aparato productivo, devenían en una fuerza única de la política revolucionaria, y diversos centros reconocidos internacionalmente, como el Centro de Inmunología Molecular y el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología, se apoyaban en la Universidad de La Habana responsabilizándola con la generación de las investigaciones farmacocinéticas^18-24 de nuevas moléculas y de biogenéricos (anticuerpos monoclonales, factores de crecimiento, factores estimulantes, citokinas, etc.), lo cual constituyó un reto para un país del Tercer Mundo, y el panorama de la ciencia en Cuba en la década de los 90, destruía el esquema tradicional del desarrollo científico monopolizado por las firmas transnacionales. La nueva sociedad socialista cubana se convertía en un nuevo modelo social, y como tal se había "hecho la Revolución Social para hacer la Revolución Científico-Técnica", dentro de ese panorama, y el pensamiento farmacocinético, se desarrolló dentro y para esta Revolución.

]]> ANÁLISIS SISTÉMICO DE LA FUNCIÓN DE LA FARMACOCINÉTICA EN EL IMPACTO SOCIAL DE LA BIOTECNOLOGÍA EN CUBA

Previamente se han analizado aisladamente todos los elementos que pueden caracterizar la interrelación sistémica, situando como punto de observación la función de la Farmacocinética.

En la figura se establecen las interrelaciones o nexos de los elementos que a modo de subsistemas, se estructuran para llegar al impacto social en la Biotecnología en Cuba.

Punto extremo del sistema conformado, se encuentran los elementos de la dirección planificada de la sociedad cubana, que a su vez, son los encargados de establecer los lineamientos de desarrollo a los subsistemas sociales involucrados en este caso, atendiendo a que los productos biotecnológicos en Cuba, orientan su elaboración a productos farmacéuticos de carácter exportables. Estos subsistemas se corresponden en sí, con el Sistema Nacional de Salud y el Sistema Nacional de la Economía, ambos definiendo la necesidad social como subsistema que establece las bases para el desarrollo mediato y perspectivo de la sociedad. Hasta ese nivel intervienen los eslabones de la superestructura, que de una u otra forma, establecen las premisas de la conciencia social sobre la ciencia.

A partir de estas condicionantes causales, se establecen los subsistemas implicados directamente en la gestación y la consolidación de la Biotecnología en Cuba, dígase las Universidades como componentes activos del Sistema Nacional de Educación (no contemplado en los límites seleccionados del sistema), y los centros de investigación y producción biotecnológica. Este último requiere para la formación de sus recursos humanos de las actividades docentes orientadas para la capacitación profesional integral y especializada, tanto en educación pregraduada y posgraduada. La unidad dialéctica docencia-investigación es el componente motor que garantiza una retroalimentación explícita, del desarrollo de esos centros hacia el desarrollo de las universidades.

Para llegar a estos fines las universidades, en su función de avanzada del conocimiento, deriva de forma intermedia al desarrollo de la Farmacocinética, objeto de nuestro estudio, y de otras disciplinas complementarias, como elementos activos para alcanzar las metas científicas requeridas para la Biotecnología como tal.

En particular la Farmacocinética, tributa a los intereses de los centros de Biotecnología, a través no solo de las investigaciones básicas al efecto, sino además con las investigacio nes que derivan a la caracterización farmacocinética de las biomoléculas, exigencia obligatoria para conformar el expediente de registro del agente diagnóstico o terapéutico, para que este en sus etapas precedentes en animales, ofrezca éticamente la garantía de aplicación al sujeto humano, cuya evaluación farmacocinética en pacientes será uno de los eslabones finales para la aceptación al consumo social en la clínica.

A la vez, debe notarse que el desarrollo disciplinario de la Farmacocinética tributa a las oficinas regulatorias, y estos retroalimentan hacia ella las tendencias y metodologías orientadas y aceptadas mundialmente.

Es a través de esta interconexión, que la Farmacocinética contribuye en primera instancia, a aportar datos del impacto médico de la biomolécula, y con la aceptación oficial de la agencia regulatoria hacia los centros de producción biotecnológica, se satisface la inicial necesidad social, la cual, ya bien por constituir medios diagnósticos y terapéuticos de tecnología endógena, pueden convertirse en logros sociales en la práctica médica nacional sin necesidad de una importación y producidos a un mínimo costo, o bien, por constituir potenciales rubros exportables, contribuyendo así, de ambas formas al fortalecimiento del Sistema Nacional de la Economía. ]]> Todos estos elementos sistémicos llegan de nuevo a la superestructura estatal, la cual condiciona los lineamientos perspectivos de desarrollo de la Biotecnología ya existente, pero que inevitablemente recorrerá etapas de desarrollo a la par del desarrollo científico. Esto evidencia la interrelación sistémica de la estructura propuesta, donde se observa que cualquier elemento que entre en desequilibrio, reclamará medidas de control, para el ajuste del sistema, condición esta imprescindible para la validez de la estructura planteada para el sistema estudiado.

En cuanto a la Farmacocinética, se hace evidente que si elimináramos este elemento, se frenaría parte de las aspiraciones científico-técnicas de los centros de Biotecnología, y más aun se eliminarían las posibilidades de oficializar un registro de medicamento, lo que impide su introducción a la práctica médica, y niega la posibilidad del reclamo de la necesidad social, médica y económica.

De haberse colapsado el sistema, las directrices del Partido y Gobierno que dan una atención priorizada a la Biotecnología en Cuba, hubieran llegado a una estrategia frustrada, lo cual ratifica la validez de la estructura del sistema, y comprueban que los estudios farmacocinéticos, devienen en uno de los factores exigidos para que la Biotecnología alcance su impacto social.

CONCLUSIONES

El desarrollo de la Biotecnología en Cuba, es una prueba fehaciente de cómo la necesidad práctica ha ido condicionando las diversas etapas que han devenido en hito de la actividad científica nacional, expresión propia de las características estructurales del proyecto social cubano.

La experiencia de Cuba en cuanto a la necesidad de instrumentar estudios e investigacio nes en Farmacocinética, especialidad al amparo de grandes potencias, evidencian la incidencia de los modelos sociales en la introducción de saltos cualitativos de carácter científico guiados por la necesidad práctica del desarrollo actual y perspectivo.

En particular el análisis sistémico del contexto de desarrollo de la Biotecnología en Cuba, caracteriza la función que desempeña la Farmacocinética como elemento del sistema, y que deriva a contribuir en una forma explícita en el impacto social de la Biotecnología. ]]>

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Recibido: 25 de abril de 2008. ]]> Aprobado: 2 de junio de 2008.

M. C. Eduardo Fernández Sánchez. Instituto de Farmacia y Alimentos, Universidad de La Habana. Ave 23 No. 21425 entre 214 y 222, La Coronela, municipio La Lisa, La Habana, Cuba. Correo electrónico: eduardo.fdez@infomed.sld.cu ]]> 1 1994 83-116 2 1994 117-37 3 1979 100 4 Colectivo de autores 1981 381-4 5 1973 31-44 6 ONUDI 1984 7 1992 8 1996 30 991-1001 9 1985 8 23-31 10 1990 7 197-200 11 1997 3 1 1 71-81 12 2001 16 93-102 13 2001 20 131-6 14 1993 2-4 15 FDA 1997 22-5 16 Ad hoc Working Party on Biotechnology/ Pharmacy and Working Party on Safety Medicine Biological Regulatory Document 1991 19 125-31 17 2003 1-8 18 1993 18 1^sSuppl 1^sSuppl Suppl 162 19 1998 25 17-23 20 2002 54 59-64 21 2002 27 101-5 22 2004 21 261-70 23 2004 25 177-86 24 2005 22 142-8