]]> ^ILicenciado en Ciencias Farmacéuticas. Centro de Estudios para las Investigaciones y Evaluaciones Biológicas. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba.
^IIDoctor en Ciencias Farmacéuticas. Investigador Titular. Centro de Estudios para las Investigaciones y Evaluaciones Biológicas. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. La Habana, Cuba.

RESUMEN

La revolución que se produjo en las áreas de la salud en el mundo durante el siglo XX, o lo que se ha dado en llamar la transición epidemiológica, ha hecho que la población mundial envejezca y con ello las enfermedades crónicas no trasmisibles, aparezcan cada vez con mayor frecuencia. Entre estas, las enfermedades cardiovasculares, específicamente las del corazón, son las de mayor incidencia. El oxígeno es esencial para la vida, pero posee una paradoja en los organismos que lo utilizan. Este elemento desempeña una función importante como aceptor final de electrones durante la respiración celular, pero también constituye el punto de partida para un tipo de daño celular conocido como estrés oxidativo. La experiencia clínica y los estudios prospectivos constituyen una herramienta de gran utilidad, lo cual ha permitido establecer una asociación entre el estrés oxidativo y las enfermedades cardiovasculares, se plantea que este es un evento precoz en el desarrollo de la disfunción endotelial y de la subsecuente afección cardiovascular. En el presente trabajo se realizó una revisión bibliográfica actualizada sobre la función del estrés oxidativo y las especies reactivas de oxígeno en la fisiopatología de estas enfermedades.

Palabras clave: Estrés oxidativo, enfermedades cardiovasculares, especies reactivas del oxígeno, aterosclerosis, lipoproteínas de baja densidad oxidadas.

ABSTRACT ]]> Changes occurred in health areas at world level during XX Century, or the so called epidemiologic transition, lead to world population aging, and thus the non-communicable chronic diseases, appear with more and more frequency. Among them, cardiovascular diseases, specifically those of heart, have the greater incidence. Oxygen is essential for life, but it has a paradox in organisms used it. This element has a significant role as final acceptor of electrons during cellular breathing, but also is start point of cellular damage known as oxidative stress. Clinical experience and prospective studies is a very useful tool, which has allowed us to establish an association between oxidative stress and cardiovascular diseases. We propose that this is an early event in development of endothelial dysfunction and the subsequent cardiovascular affection. In present paper we made a updated bibliographic review on role of oxidative stress, and the reactive species of oxygen in physiopathology of these diseases.

Key words: Oxidative stress, cardiovascular diseases, reactive species of oxygen, atherosclerosis, lipoproteins of oxidative low-density.

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades crónicas no transmisibles (ECNT) constituyen la primera causa de muerte en todo el mundo y contribuyen con el 60 % de la mortalidad general (31,7 millones de fallecidos) según publicaciones de la OMS.¹ En este sentido Cuba no constituye una excepción, hace más de cuatro décadas las ECNT se comportan, en todas las edades, como la principal causa de defunción. En el 2004 su tasa de prevalencia fue de 186,9 y la ajustada por edad de 118,2; ambas por cada 100 000 habitantes.²

Entre las ECNT, las enfermedades cardiovasculares (ECV), específicamente las del corazón, son las de mayor incidencia.³ En Cuba fueron responsables del 36,08 % del total de fallecidos en el 2004.² En el informe Dieta, Nutrición y Prevención de Enfermedades Cardiovasculares 2003, la OMS y la FAO proyectaron que para el 2020 las ECNT representarán casi las tres cuartas partes del total de defunciones.⁴ Se estima que en los próximos 10 años, cerca de un millón de personas morirán a causa de ECV en América Latina y el Caribe; aproximadamente el 23,0 % de estas serán menores de 60 años de edad.⁵ En tanto, la disminución de la morbilidad y la mortalidad dependerá, en gran medida, de la eficiencia de la acciones de asistencia sanitaria y de la capacidad de la población de modificar comportamientos y hábitos de vida nocivos a la salud.³

El presente trabajo tuvo como objetivo realizar una actualización bibliográfica del tema ECV y su vínculo con el estrés oxidativo (EO). La búsqueda y localización de la información, incluyó una revisión de artículos científicos en la Base de Datos MEDLINE, entre el 2000-2008, para lo cual se utilizaron los descriptores: especies reactivas del oxígeno, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, antioxidantes, fundamentalmente. Se localizaron las fuentes de información primaria (artículos originales). La búsqueda bibliográfica incluyó artículos científicos de revisión y de resultados experimentales. La mayoría de los artículos seleccionados estaban relacionados con la incidencia de la generación de especies reactivas del oxígeno en aterosclerosis y en otras ECV así como estudios de intervención con antioxidantes en estas afecciones.

EL ESTRÉS OXIDATIVO Y SU RELACIÓN CON LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES ]]> El oxígeno es esencial para la vida, pero posee una paradoja en los organismos que lo utilizan. Este elemento desempeña una función importante como aceptor final de electrones durante la respiración celular, pero también constituye el punto de partida para un tipo de daño celular conocido como EO.⁶ Si bien más del 95 % del oxígeno consumido por los organismos aerobios es reducido completamente a H₂O durante la respiración mitocondrial, un pequeño porcentaje (< 5 %) es convertido a especies semirreducidas conocidas como especies reactivas del oxígeno (ERO).⁷ El EO se produce por un desbalance a corto o largo plazo del equilibrio antioxidantes/pro-oxidantes que provoca disrupción de los sistemas de señalización y control a consecuencia de favorecer los procesos de pro-oxidación u obstaculizar los mecanismos antioxidantes.⁸ Las ERO son capaces de oxidar lípidos, proteínas y ácidos nucleicos, lo que resulta en un cambio de sus estructuras y función.⁹

La mitocondria constituye la fuente generadora principal de radicales libres. Durante el proceso de fosforilación oxidativa el oxígeno en más de un 95 % recibe 4 electrones para la formación de agua, pero una pequeña parte escapa a esta reducción.¹⁰ Una consecuencia directa de este proceso es la generación del radical anión superóxido (O₂^·-). Las ERO también se pueden formar durante las acciones enzimáticas y otros procesos endógenos.¹¹ En este sentido se pueden citar la NADPH oxidasa de membrana, especialmente durante los procesos inflamatorios y de fagocitosis, la ciclooxigenasa (COX) en la cascada del ácido araquidónico, la xantina oxidasa (XO) en el metabolismo del ácido úrico, las óxido nítrico sintasas (NOS) y la monoamino oxidasa (MAO) por solo citar algunos ejemplos.¹² Cabe destacar que algunas ERO se forman en el organismo por la acción de factores externos (ambientales, dietéticos, entre otros). Otra fuente generadora de RL es la alteración estructural y funcional de las células, mediada por ERO; estas reacciones generan derivados como el malonildialdehído (MDA) e hidroperóxidos orgánicos que propagan el daño oxidativo.¹¹

Existen procesos patológicos atribuibles razonablemente a los RL los cuales estarían involucrados en algunas de las fases o secuencias bioquímicas de dichos procesos.^13,14 Harman desde 1954 planteaba que la expectativa de vida aumentaba con la disminución del grado de fenómenos oxidativos.¹⁵ La relación existente entre la concentración de ERO y el estado de salud de los seres humanos es un hecho aceptado por la comunidad científica.¹⁶

La experiencia clínica y los estudios prospectivos constituyen una herramienta de gran utilidad, lo cual ha permitido establecer una asociación entre el EO y las ECV, se plantea que este es un evento precoz en el desarrollo de la disfunción endotelial y de la subsecuente ECV.^17-19 La cardiopatía isquémica (CI) y el infarto agudo del miocardio (IMA), así como el fenómeno de isquemia-reperfusión (I/R), constituyen procesos en cuya fisiopatología están presentes los RL.^20-22 Desde el punto de vista bioquímico en el miocardio isquémico ocurren una serie de cambios enzimáticos entre los que se destaca lo relacionado con la enzima xantina deshidrogenasa (XDH), esta se encuentra predominantemente en el endotelio, con la función de depurar las xantinas mediante la formación de ácido úrico; cuando dicha enzima pasa a la forma oxidada producto de la isquemia, genera el radical O₂^·-, a partir del cual se desencadenan una serie de reacciones que favorecen la formación de derivados tóxicos que pueden perpetuar el daño oxidativo a la pared vascular y al miocardio.²⁰ Durante algún tiempo se consideró que la mayor fuente productora del radical O₂^·- eran las células fagocíticas y los infiltrados de monocitos que se encuentran en los bordes de la pared vascular. Sin embargo, se han realizado estudios que demuestran que estas ERO pueden ser producidas en las células musculares lisas en respuesta a infusiones de angiotensina II, hormona que tiene la capacidad de estimular la actividad de la NADPH oxidasa membrana, la cual desempeña una función fundamental en la generación del radical O₂^·- en las células vasculares.¹⁹

Por su parte, estudios clínicos han mostrado que en pacientes con hipertensión arterial esencial (HTA) se producen cambios en los indicadores bioquímicos que evidencian una situación de EO. En esta patología se ha observado que hay un aumento en los valores de los indicadores de daños a biomoléculas como una disminución de la actividad de las enzimas antioxidantes y la capacidad antioxidante total.^23,24

En estados de EO se forma el peroxinitrito (ONOO^-), una de las ERO de mayor efecto sobre el sistema cardiovascular. Diferentes estudios han revelado los mecanismos de toxicidad de esta sobre el corazón. Dentro de ellos se pueden mencionar la inhibición de enzimas claves localizadas en el miocardio, como la ATPasa Ca²⁺ dependiente del retículo sarcoplasmático²⁵ y la creatina cinasa,²⁶ activación de metaloproteinasas,²⁷ la modulación de los sistemas de señalización de las MAP cinasas (MAPK)²⁸ y del factor de transcripción nuclear êB (NFêB)²⁹ así como la activación de la enzima poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP).^30,31 Los efectos del ONOO^- sobre el miocardio han sido ampliamente estudiados. Según Levrand y otros, en contraste con el paradigma de que esta especie oxidante es especialmente un inductor de la necrosis celular, también puede estar involucrada en fenómenos apoptóticos que contribuyen con la pérdida celular en el miocardio.³¹

De lo antes expuesto se puede deducir que hay fuertes evidencias de que existe una asociación entre el EO y las ECV. Sin embargo, es necesario continuar los estudios en este campo con el objetivo de lograr un tratamiento más integral de estas enfermedades.²⁴

]]> EL ESTRÉS OXIDATIVO EN EL ORIGEN Y DESARROLLO DE LA PLACA ATEROSCLERÓTICA

Existe una evidencia creciente que el EO contribuye a la disfunción vascular y al proceso aterosclerótico.³² En aquellas situaciones en las que los niveles de EO son elevados, como las observadas en la hipercolesterolemia, el tabaquismo, incrementadas concentraciones de angiotensina II o en cuadros de infección, una amplia variedad de genes que responden a la oxidación pueden activarse y codificar la expresión de factores de crecimiento, quimiocinas y moléculas de adhesión.^33,34 Estas sustancias estimulan el crecimiento de las células del músculo liso vascular (MLV), además, favorecen la interacción entre los leucocitos y las células endoteliales, evento que contribuye con la formación de la placa de ateroma.³⁵

El endotelio tiene múltiple funciones, entre las que se encuentran principalmente la regulación del tono vascular a través de la liberación de factores vasodilatadores como el óxido nítrico (NOO^.), la prostaglandina I₂ (PGI₂) y vasoconstrictores como el tromboxano A₂ (TXA₂), la prostaglandina H₂ (PGH₂) y la endotelina (ET).³² También contribuyen con el mantenimiento de una superficie no trombogénica, el control da la proliferación del músculo liso subyacente y limita el pasaje subendotelial de neutrófilos, monocitos y linfocitos ¹⁹. La vida media del endotelio es aproximadamente de 30 años, al término de los cuales las células endoteliales son progresivamente remplazadas o regeneradas (proceso de reendotelización). En condiciones de EO, el fenómeno de reendotelización se genera precozmente, formándose un endotelio disfuncional que agrava aun más la afección vascular.^36,37

El NO^·, vasodilatador endógeno más importante, constituye el factor principal con propiedades anti-aterosclerótica del endotelio.³⁸ Por lo tanto, si se produce un deterioro en la biodisponibilidad del NO^·, como sucede en el caso de la aterosclerosis, se produce un estado deletéreo que culmina con la presentación de un evento clínico.^38,39 Estudios realizados en arterias coronarias con lesiones ateroscleróticas han evidenciado una mayor generación del radical O₂^·- dependiente de la actividad de la NADPH oxidasa, lo que puede estar relacionado con el proceso inflamatorio que tiene lugar en la placa.² El radical O₂^·- puede reaccionar con el NO^· lo cual conlleva a la formación de ONOO^-.⁴⁰ Existen postulados que abordan la generación de este importante agente oxidante como el mecanismo responsable de disfunción y muerte celular en un número determinado de afecciones, dentro de ellas la aterosclerosis.⁴¹

FUNCIÓN DEL COLESTEROL/COLESTEROL OXIDADO EN LA ATEROSCLEROSIS

El colesterol (5-colesteno-3b-ol) es un esteroide de origen animal que cumple numerosas funciones metabólicas: constituye la estructura básica para la formación de hormonas esteroidales, a partir de él se forman las sales biliares, posee importantes funciones regulatorias en el metabolismo intracelular de los ácidos grasos, y es junto con los fosfolípidos, uno de los componentes más importantes de las membranas celulares (citoplasmática, nuclear y de organelos). Sin embargo, su producción y distribución deben estar cuidadosamente controlada, debido a que aumentos anormales de este se acompañan de trastornos fisiopatológicos de gran importancia en la clínica.⁴²

Al ser los lípidos insolubles en soluciones acuosas, deben unirse para su transporte a proteínas especializadas denominadas apoproteínas, con las que constituyen las lipoproteínas.⁴² Las lipoproteínas plasmáticas, especialmente las de baja densidad, son la fuente principal que provee de lípidos a la pared arterial^.43

En condiciones de EO, las lipoproteínas de baja densidad (LDL) son susceptibles a sufrir modificaciones oxidativas, lo cual le confiere mayor poder aterogénico.⁴³ La oxidación del colesterol de LDL (LDL-c) es considerado uno de los elementos fundamentales en la iniciación y la progresión de las lesiones ateroscleróticas.⁴⁴ En las LDL-oxidadas (LDL-ox) se generan nuevos epitopes moleculares,⁴³ por lo que deja de ser reconocida por el receptor ApoB100/E (mecanismo clásico que está regulado mediante una retroalimentación negativa dependiente del contenido del colesterol intracelular). Esta forma modificada de LDL es reconocida por un receptor de membrana distinto al anterior, al que se le denomina receptor scavenger. Este se localiza fundamentalmente en macrófagos y células musculares lisas, aunque ha sido encontrado en otras como las endoteliales. Al no estar regulado, permite a la célula cargarse indefinidamente de colesterol y transformarse en células espumosas.⁴⁵ La formación de estas células y la pérdida de la integridad funcional endotelial, ocurren como resultado de la citotoxicidad y el poder quimiotáctico para el sistema monocito/macrófago de las LDL-ox,⁴⁶ como se muestra en la figura .

  ]]> Por otra parte, cuando el colesterol sufre un proceso de oxidación da origen a una serie de productos de diferente estructura química, que se identifican colectivamente con el nombre de oxisteroles.⁴⁷ Estos compuestos químicos especialmente el 7b-hidroxicolesterol (7b-OH) y el 7-cetocolesterol (7-ceto) son los componentes tóxicos mayoritariamente encontrados en la LDL-ox.⁴⁸ Son capaces de inducir la agregación de la trombina, lo cual podría explicar el efecto trombótico observado para estos productos de oxidación en la aterosclerosis.⁴⁹ También se ha demostrado que poseen un carácter inductor del fenómeno de apoptosis en cultivo de tejidos.⁴² La mezcla de 7b-OH y 7-ceto exhibe un sinergismo citotóxico, el cual está asociado con el EO celular.⁵⁰ De todos los efectos atribuidos a los oxisteroles, ha sido considerado de gran impacto el papel que estos tienen en el proceso de aterogénesis y se discute acerca de la función que estos productos de oxidación pueden tener en las rutas de señalización celular.⁴²

INTERVENCIÓN FARMACOLÓGICA O NUTRICIONAL ANTIOXIDANTE EN LAS ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES

Terapias antioxidantes y dietas ricas o enriquecidas en antioxidantes, parecen prevenir o al menos disminuir el deterioro funcional orgánico originado por un aumento del EO.^51-53 Estudios epidemiológicos han mostrado una disminución de la incidencia de ECV en personas con suplementación antioxidante.⁵⁴ Dado que en ocasiones las defensas antioxidantes endógenas no son completamente efectivas, es razonable proponer que los antioxidantes dietarios (exógenos) o los suplementos vitamínicos pueden jugar un papel importante en la prevención de estas enfermedades.⁵⁵ La forma de acción de los antioxidantes no es del todo conocida, la interacción compleja entre estos y otros macronutrientes así como la forma más efectiva de suministrarlos, mediante la dieta o como suplementación farmacológica, requiere aún de mayor profundización en la investigación.⁵⁴ En algunos estudios se han observado efectos paradójicos de algunos antioxidantes. Tal es el caso de los ensayos clínicos controlados con vitamina E en la prevención de las ECV. Muchos de estos se han basado en numerosos estudios in vivo e in vitro donde se ha demostrado su actividad biológica como antioxidante.^56-58 Pero no han tenido en cuenta aspectos tan importantes como su biodisponibilidad, dosificación, farmacocinética y forma química en que se suministra, por lo cual en muchos casos han fracasado.^59-62

Los tocoferoles constituyen una de las primeras líneas de defensa ante la peroxidación lipídica (POL), entre ellos se destaca el a-tocoferol o vitamina E ⁶³. Sus características liposolubles lo hacen el antioxidante principal en las membranas celulares y en las LDL.⁵⁵ La capacidad de transferir el hidrógeno fenólico a un radical lipídico le permite interrumpir las reacciones radicalarias en cadena.⁶³ El radical tocoferol, poco reactivo, migra hacia la superficie de la membrana y se regenera en a-tocoferol por una reacción con el ácido ascórbico o vitamina C.⁵⁵ La vitamina C representa el antioxidante más importante en los líquidos extracelulares por su carácter hidrosoluble.⁵⁴ El ácido ascórbico, según el pH, forma un complejo redox donde media una especie radicálica (radical ascorbilo) en el equilibrio entre ácido ascórbico y dehidroascórbico. Este radical, menos reactivo, es capaz de captar oxígeno singlete ¹O₂ y otras formas radicálicas.⁷

En tanto, los carotenos son un grupo de pigmentos rojos, naranjas y amarillos (b-carotenos, licopeno, zeoxantina, entre otros); de los cuales se ha hipotetizado que participan en la prevención de la ECV.⁵⁴ Su efecto antioxidante se debe a la interacción entre los dobles enlaces conjugados de la cadena insaturada y el radical.⁷ Desafortunadamente el conocimiento de la acción de los carotenoides en los sistemas biológicos todavía está incompleto, lo que debe tomarse en cuenta cuando se proponen como preventivos en algunas enfermedades.⁶⁴

Otras sustancias de interés en este sentido son los compuestos polifenólicos (ácidos fenólicos, flavonoides, antocianidinas, derivados de la cumarina y el ácido cinámico) que se encuentran en pequeñas cantidades en frutas, vegetales y granos, y se destacan por su poder antioxidante. El modo de acción puede estar relacionado con una o más de las siguientes funciones: "capturadotes" de RL, agentes reductores, formación de complejos con metales pro-oxidantes, entre otras. Estos compuestos pueden actuar de manera sinérgica con las vitaminas y funcionar como protectores y regeneradores de los antioxidantes.⁵⁴

También es importante destacar la función que desempeñan ciertos oligoelementos como el cobre, zinc, hierro y magnesio, cuya incorporación al organismo es necesaria por constituir cofactores de enzimas antioxidantes.¹⁶

Una ingesta diaria de antioxidantes dietarios y suplementos vitamínicos es necesaria para disminuir el riesgo acumulativo de los daños inducidos por el EO.^65,66 Sin embargo, la eficacia de las terapias antioxidantes dependerá de definir qué enfermedades, circunstancias y condiciones serán las propicias para que estos tratamientos sean exitosos y puedan incorporarse a la clínica.⁶⁷ De vital importancia también son el desarrollo de un sistema de diagnóstico clínico eficiente del EO aplicable a la clínica y la asimilación por parte del personal sanitario de los últimos conocimientos sobre el tema ERO y su papel en las enfermedades.

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Recibido: 5 de octubre de 2008.
Aprobado: 6 de noviembre de 2008.

Lic. Livan Delgado Roche. Centro de Estudios para las Investigaciones y Evaluaciones Biológicas, Instituto de Farmacia y Alimentos, Universidad de La Habana. Ave 23 No. 21 425 entre 214 y 222, La Coronela, La Lisa, CP 13 600, La Habana, Cuba. Correo electrónico: livan@cieb.sld.cu ]]>