0034-7523 0034-7523 S0034-75231995000200009 00 08 1995 00 08 1995 34 2 134 140

Hospital Pediátrico Docente "William Soler"

Mucolipidosis III

Dra. Ibis Menéndez Alejo,1 Lic. Caridad Menéndez2 y Dra. Liane Borbolla3

  1. Especialista de II Grado en Genética Clínica. Hospital Pediátrico Docente "William Soler".
  2. Licenciada en Bioquímica. Instituto de Neurología y Neurocirugía.
  3. Doctor en Ciencias. Profesora Titular de Pediatría. Jefa del Servicio de Genética Clínica. Hospital Pediátrico Docente "William Soler."

RESUMEN

Se describe, en 4 hermanos (3M y 1F), adultos, una enfermedad metabólica del tipo mucolipidosis III. Clínica y radiológicamente presentaron síntomas típicos de mucopolisacaridosis (facies tosca y disostosis múltiple) de las cuales se pudieron diferenciar, fundamentalmente, por la ausencia de mucopolisacariduria. El curso lentamente progresivo, los hallazgos estructurales característicos en la biopsia de piel y el comportamiento típico de las enzimas lisosomales elevadas en suero confirmaron el diagnóstico. Esta constituye la primera comunicación de la enfermedad en Cuba y se debe a la introducción de nuevas técnicas para el diagnóstico bioquímico y ultraestructural de las enfermedades metabólicas en nuestro medio.

Palabras clave: MUCOLIPIDOSIS/diagnóstico; MUCOLIPIDOSIS/genética; CUBA.

INTRODUCCION

Las mucolipidosis (MLP) constituyen un grupo de errores congénitos del metabolismo que se caracterizan por la acumulación de cantidades excesivas de mucopolisacáridos ácidos, esfingolípidos y/o glicolípidos en células mesenquimatosas y viscerales.1 Clínicamente presentan síntomas típicos de mucopolisacaridosis de las cuales se pueden diferenciar por la ausencia de mucopolisacariduria.2-4

La MLP III (poliodistrofia pseudohurleriana) fue reconocida, por primera vez , por Maroteaux y Lamy, en 1966.3 Thomas et al., en 1973,5 demostraron su comportamiento bioquímico-deficiencia de enzimas lisosomales en cultivo de fibroblastos con actividad elevada de las mismas enzimas en suero. Este trabajo reporta 4 hermanos pertenecientes a una familia en los que recientemente confirmamos dicho diagnóstico.

PRESENTACION DE CASOS

]]> Caso 1 (II-4. Figura 1). Paciente del sexo masculino, de 30 años de edad, nacido de embarazo normal y parto en pelviana. Caminó a los 18 meses. Acude a consulta, por primera vez, a los 9 años por deformidades óseas progresivas. Posteriormente, se comprueba su dificultad en el aprendizaje y lo trasladan a una escuela especial en la que logra alcanzar el sexto grado a los 15 años de edad. Los estudios radiológicos mostraron siempre alteraciones óseas como las descritas en las mucopolisacaridosis. Evolutivamente, se corrobora el carácter lentamente progresivo de su enfermedad. Examen físico: Talla: 151 cm, circunferencia cefálica: 55,5 cm, nanismo, facies tosca, cuello corto, pectus excavatus, codos en semiflexión, manos en garra, dificultad para elevar los brazos por encima de la cabeza. Limitación articular moderada en caderas, rodillas y tobillos (tabla 1, figuras 2 y 3). La reevaluación metabólica realizada recientemente arrojó test de azul alcián y cromatografías en capa delgada para aminoácidos, carbohidratos y mucopolisacáridos en orina, normales (tabla 2). Los estudios radiológicos mostraron la disostosis múltiple (figura 4). Las enzimas lisosomales estudiadas en suero se encontraban todas elevadas con respecto al control (figura 5) y la microscopia electrónica de la biopsia de piel arrojó que el aspecto ultraestructural en fibroblastos del dermis era el de una enfermedad metabólica por almacenamiento lisosomal del tipo mucolipidosis (figura 6).

Caso 2 (II-5. figura 1). Paciente del sexo masculino, de 29 años de edad, nacido de embarazo y parto normales. Su desarrollo psicomotor fue normal. A los 6 años la madre le notó deformidad progresiva en ambas manos. Un año más tarde se hacen evidentes las dificultades escolares y lo trasladan a escuela especial. El curso clínico, radiológico y bioquímico de su enfermedad fue muy similar a la del caso anterior, y es el hermano que le continúa por orden de nacimiento. Al realizar el examen físico encontramos alteraciones semejantes a las descritas en el Caso 1, las cuales pueden resumirse en nanismo, facies tosca, manos en garra y retraso mental ligero (tabla 1). El comportamiento bioquímico de la enfermedad también presentó las mismas características (tabla 2 y fi-gura 5).

Caso 3 (II-6, figura 1). Paciente de sexo masculino, de 28 años de edad, nacido de embarazo y parto normales. Llanto demorado. Caminó al año de edad. A los 5 años le detectan soplo cardíaco; a los 6, lo consultan también en Genética por deformidades óseas, retraso mental y giba dorsal atribuida a una caída sufrida de una litera. A los 14 años su actitud de pie era en semiflexión de miembros inferiores y su facies, mucho más tosca que la del resto de sus hermanos afectados. Asistió a la escuela especial hasta los 20 años y sólo pudo alcanzar el tercer grado. Ha sido el más retrasado desde el punto de vista psíquico y presenta trastornos serios de conducta. Al efectuar el examen físico observamos las mismas alteraciones de los hermanos anteriores, pero su cuadro fue más severo en todas sus manifestaciones clínicas (tabla 1). El comportamiento bioquímico actual de la enfermedad fue similar al de los casos anteriores (tabla 2, figura 5).

Caso 4 (II-7, figura 1) paciente del sexo femenino, de 25 años de edad, nacida de embarazo y parto normales. Es la más pequeña de los 4 afectados y al nacer su madre tenía 35 años y su padre 32. A los 2 años de edad le diagnosticaron soplo cardíaco; a los 4, se consultó por primera vez en Genética por contractura de las articulaciones y retardo psicomotor. En esa ocasión, por los estudios radiológicos, se le detectó la disostosis múltiple y por pruebas metabólicas en orina, la ausencia de mucopolisacariduria. Alcanzó sexto grado en escuela especial. Evolutivamente se ha comprobado el carácter lentamente progesivo de su enfermedad, al igual que en sus hermanos. Desde los 15 años presenta serios trastornos de conducta. Al realizar el examen físico se destaca el nanismo, cuello corto, codos en flexión, manos con actitud en semipronación con gran entumecimiento de los dedos y contractura de las articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas (típicas manos en garra). Su facies es ligeramente tosca (tabla 1). Las alteraciones bioquímicas confirmaron que se trata de la misma enfermedad que presentan los anteriores (tabla 2, figura 5).

COMENTARIOS

Todos los pacientes se consultaron por deformidades óseas que aparecieron durante la primera década de sus vidas. Los 4 casos presentaron inicialmente muchas características del síndrome de Hurler, el cual se descartó por la ausencia de mucopolisacariduria y la lenta progresión de la enfermedad. Esto permitió descartar también, posteriormente, otros cuadros metabólicos que cursan con facies tosca pero que evolucionan totalmente durante la niñez y la adolescencia temprana.6

Actualmente, las manifestaciones más incapacitantes son las producidas por la toma articular, en particular en los dedos de las manos, que conforman la conocida, mano en garra. La opacidad corneal ligera sólo fue detectable por lámpara de hendidura en esta reevaluación de los casos. La ausencia de hepatosplenomegalia fue otra características que permitió distinguirlos del Hurler durante la infancia. Los hallazgos radiológicos (disostosis múltiple) se reconocieron tempranamente y no mostraron características que permitieran diferenciarlos de otras mucopolisacaridosis menos severas, como se ha reportado en estos casos.2,7

El diagnóstico clínico de mucolipidosis III se confirmó al demostrar la elevación de las enzimas lisosomales en el suero de estos pacientes, en particular la arilsulfatasa A, arilsulfatasa B, arilsulfatasas A, B y C y la manosidasa ácida cuyas actividades enzimáticas estaban 4 o más veces por encima de los valores encontrados en el control normal. Las arilsulfatasas elevadas en suero suelen considerarse buenos marcadores bioquímicos de la enfermedad.1 El defecto básico en la MLP-III consiste en la incapacidad para fosforilar el residuo manosa-terminal de las cadenas de carbohidratos de las hidrolasas lisosomales debidas a un déficit cuantitativo o a la actividad alterada de la enzima N-acetil-glucosaminil-fosfotransferasa. Las variaciones encontradas en esta enzima evidencian que existe más de una causa básica para el fenotipo de la poliodistrofia pseudo-hurleriana.8,9 Todas ellas impiden, de una forma u otra, la entrada de las hidrolasas al lisosoma, que las mismas se encuentren elevadas en el suero y disminuidas intracelularmente (diagnóstico definitivo).

El estudio por microscopia electrónica de la biopsia de piel del caso 1, mostró el aspecto ultraestructural descrito en esta enfermedad.10,11

El árbol genealógico de la familia cumple criterios de herencia autosómica recesiva12 y se debe al azar la desviación de las frecuencias.

El curso lentamente progresivo, la disostosis múltiple, la ausencia de mucopolisacariduria, los hallazgos ultraestructurales típicos y el comportamiento característico de las enzimas lisosomales elevadas en suero, permitieron sospechar y confirmar, 20 años después, el diagnóstico de mucolipidosis III en esta familia. Se demuestra también el pronóstico relativamente bueno por la supervivencia hasta la adultez, relacionado al parecer con la poca o ausente toma visceral, aspecto poco precisado por la escasez de reportes de este tipo de enfermedad lisosomal en edades más tardías de la vida.12,13

]]> Este trabajo se debe a la introducción de nuevas técnicas para el diagnóstico bioquímico y ultraestructural de enfermedades metabólicas en nuestro medio, constituye además la primera comunicación de esta enfermedad en Cuba.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

  1. Gaaljard H. Diagnosis in mucolipidosis. En: Genetic Metabolic Diseases. Amsterdam Elsevier: 1980:132-47.
  2. Steinbach HL, Preger L, William HE, Cohen P. The Hurler syndrome without abnormal mucopoly- sacchariduria. Radiology 1968;90:472-8.
  3. Maroteaux P, Lamy M. La pseudo polydystrophie de Hurler. Press Med 1966;74:2889-92.
  4. Kelly TE, Thomas GH, Taylor HA. Mucolipidosis III (Pseudohurler polydystrophy): clinical and laboratory studies in a series of 12 patients. John Hopkins Med J 1975;137:156-75.
  5. Thomas GH, Taylor HA, Reynolds LW, Miller CS. Mucolipidosis III: multiple lysosomal enzyme abnormalities in serum and culture fibroblast cells. Pediat Res 1973;7:751-6.
  6. Menéndez I, Pozo D, Mar J. Fucosidosis. Una enfermedad por almacenamiento lisosomal. Rev Cubana Pediatr 1993;;65(2):138-44.
  7. Melhem R, Dorst JP, Scott CI, McKusick VA. Roetgens findings in mucolipidosis III (Pseudohurler polydystrophy). Radiology 1973;106:153-9.
  8. Varki AP, Reitman ML, Kornfeld S. Identification of a variant of mucolipidosis III (pseudo Hurler polydystrophy): a catalytically active N-acetylglucosaminyl phosphotransferase that fails to phosphorylate lisosomal enzymes. Proc Nat Acad Sci 1981;78:7773-7.
  9. Ben-Yoseph Y, Mitchell DA, Yager RM. Mucolipidosis II and III variantes with normal N-ace- tylgucosamine-1-phosphotransferasa activity toward alpha-methylmannoferase activity are due to non- allelic mutations. Am J Hum Genet 1992; 50-137-44.
  10. Quigley H, Golberg MF. Conjuctival ultrastructure in Mucolipidosis III (pseudo-Hurler polydistrophy). Invest Ophtalmol 1971;10:568-80.
  11. Johannesen JV. Metabolic and Storage Disease. En: Electron Microscopy. Human Medicine. Nueva York: Mc Graw-Hill, 1979;Vol. 2,Part 2:205-7.
  12. McKusic VA. Mendelian Inheritance in Man. 10 ed. Baltimore: Johns Hopkins University, 1992;Vol. 2:1548-9.
  13. Langer LO, Kronemberg RS, Gorlin RJ. A case simulating Hurler syndrome of unusual longevity without abnormal mucopoly-sacchariduria: a proposed classification of the various forms of the syndrome and similar diseases. Am J Med 1966;40:448-53.

Recibido: 11 de octubre de 1994. Aprobado: 12 de diciembre de 1994.

Dra. Ibis Menéndez Alejo. Hospital Pediátrico Docente "William Soler".

]]> 1980 132-47 1968 90 472-8 1966 74 2889-92 1975 137 156-75 1973 7 751-6 1993 65 2 2 138-44 1973 106 153-9 1981 78 7773-7 1992 50 137-44 1971 10 568-80 1979 205-7 1992 10 1548-9 1966 40 448-53