0034-7523 0034-7523 S0034-75231996000100007 00 04 1996 00 04 1996 35 1 37 43

Enfermedad de Wilson. Su diagnóstico en el adulto Dra. Olga Hano García, Dra. Graciela Jiménez Mesa, Dr. Antonio Pérez Brioso y Lic. Felicia Pomar Montalvo

RESUMEN

Se estudiaron 19 pacientes adultos con edad entre 19 y 41 años en quienes sospechamos esta enfermedad por el cuadro clínico y los antecedentes personales y familiares. A todos se les realizaron las siguientes determinaciones: ceruloplasmina, cobre en sangre, cobre en orina, antes y después de la administración de D'penicilamina, prueba de función hepática, laparoscopia y biopsia hepática con determinación de cobre en tejido. Se realizó además examen oftalmológico con lámpara de hendidura en busca de anillo de Kaysser Fleisher. Sólo 9 reunieron los criterios para el diagnóstico de la entidad. Los exámenes de más valor para diagnosticar la enfermedad de Wilson en el adulto son cobre en tejido y cobre en orina, antes y después del tratamiento con D'penicilamina. Consideramos que en el adulto joven con antecedentes de íctero a repetición, transaminasas elevadas o hepatopatía crónica debe investigarse la enfermedad de Wilson.

Palabras clave: DEGENERACION HEPATOLENTICULAR/diagnóstico. ADULTO. CERULOPLASMINA. COBRE/orina. PENICILAMINA/administración y dosificación. TESTS DE FUNCION DEL HIGADO. LAPAROSCOPIA.

INTRODUCCION

El diagnóstico de la enfermedad de Wilson descansa en el cuadro clínico, las alteraciones hematológicas, elevada cupruresis y alta concentración de cobre en tejido hepático; se requiere incluso de técnicas con microscopio electrónico.1-3

Nunca se insistirá lo suficiente cuando se haga referencia al cuadro clínico, piedra angular del diagnóstico en el adulto. Las manifestaciones pueden variar desde cuadros graves de cirrosis hepática hasta serios trastornos neurológicos e incluso una combinación de ambos.4,5 Si el Wilson siempre se comportara así, la tarea diagnóstica sería bien sencilla. El problema radica en sospechar la enfermedad cuando escuchamos el relato de conductas incongruentes con irritabilidad y cambios en la personalidad de un adolescente,6 así como elevación de transaminasas que nunca se normalizan, o episodios de las mal llamadas hepatitis a repetición y hepatitis crónicas con marcadores serológicos negativos.4 La presencia además de cuadros de depresión, seudoesquizofrenia e histeria que motivan pedir ayuda siquiátrica, síndromes seudoparkinsonianos, disartría, temblores atendidos por el neurólogo, presencia de disfagia, dolores abdominales con origen dudoso, el hallazgo por el gastroenterólogo de litiasis vesicular asintomática o la esteatosis hepática no curada con regulaciones alimentarias, también deben alertarnos sobre la posibles existencia de esta enfermedad.7-9 Incluso, algunos autores aconsejan realizar pesquisa de Wilson en la nefrolitiasis de causa no esclarecida y en presencia de antecedentes de enfermedad hepática familiar, retrasos y enfermos mentales.10,11

El hecho de haber diagnosticado 9 pacientes adultos con enfermedad de Wilson en nuestro centro, nos motivó a realizar este trabajo.

MATERIAL Y METODO

En este trabajo, los criterios de "sospecha clínica" de la enfermedad de Wilson fueron los siguientes: a) Adulto joven con hepatitis aguda, crónica o cirrosis hepática. b) Adulto joven con historia de íctero o repetición y/o transaminasas elevadas y c) Antecedentes familiares de la enfermedad y/o trastornos mentales.

En nuestro centro, entre los años 1989 y 1991 con este índice de sospecha estudiamos 19 pacientes a los cuales se les realizaron las pruebas funcionales hepáticas (transaminasa pirúvica, timol, fosfatasa alcalina, bilirrubina, gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) y ácidos biliares séricos); ceruloplasmina, cobre en sangre, cobre en orina antes y después de la administración de D'penicilamina (1 500 mg/24 horas por 5 días), laparoscopia y biopsia hepática con determinación de cobre en tejido. Determinamos la ceruloplasmina por el método de Rabin modificado, lo consideramos patológico por debajo de 0,28 g/L para el hombre y 0,33 g/L para la mujer.

Determinamos el cobre en orina por el método de absorción atómica después de la digestión ácida de la muestra, lo consideramos patológico por encima de 0,8 m mol/L para ambos sexos, y en sangre, por el método colorimétrico de la Merck Diagnóstica, consideramos normal de 11 a 24 m mol para ambos sexos. El cobre en tejido se determinó por el método de absorción atómica después de la digestión ácida de la muestra, lo valoramos como patológico por encima de 0,87 m mol/g de tejido húmedo.

La determinación de cobre en orina después de administrar D'penicilamina se realizó al quinto día y lo consideramos sugestivo de la enfermedad cuando el valor del cobre se elevaba de 2 a 3 veces por encima de su valor inicial.

Buscamos en estos pacientes el anillo de Kaysser Fleisher mediante examen oftalmológico con lámpara de hendidura y les realizamos los marcadores serológicos para el virus de la hepatitis B.

RESULTADOS

En nuestros pacientes predominó el sexo masculino y los menores de 33 años (tabla 1). El 63 % de los pacientes con sospecha clínica de la enfermedad de Wilson tenía antecedentes personales de íctero a repetición, transaminasas elevadas o ambas cosas (tabla 2). El 36,8 % de los pacientes sospechosos tenía antecedentes familiares.
TABLA 1. Edad y sexo de los 19 pacientes estudiados
  ]]> Pacientes sospechosos
Pacientes confirmados
Edad 
(n = 19)
(n = 9)
(años) 
M
F
M
F
16 - 21
5
1
 ]]> 2
-
22 - 27
6
3
3
-
28 - 33
3
-
3
-
34 - 39 ]]> -
-
-
-
40 - 45
1
-
1
-
TABLA 2. Antecedentes patológicos personales y familiares en los 19 pacientes con sospecha de la enfermedad de Wilson
Antecedentes 
No.
 ]]> %
P    
E Ictero a repetición
4
21,0
R    
S Transaminasas elevadas
5
26,3
O    
N Ictero y/o transaminasas    
A elevadas
3
15,7
L    
E Total
12
63,1
S    
F Enfermedad de Wilson
2
 ]]> 10,5
A    
M Retraso mental
1
5,2
I    
L Cirrosis hepática
2
10,5
I    
A Hepatitis
2
10,5
R    
E Total
7
36,8
S    
Los síntomas y signos que predominaron en estos 19 pacientes al momento del ingreso fueron: astenia, molestias en hipocondrio derecho y artralgia. El comportamiento de las pruebas de función hepática se puede ver en la tabla 3, donde el 63 % tenía transaminasas elevadas, el 63 % también los ácidos biliares séricos elevados y el 36,8 % la GGT aumentada. El 94,7 % de los pacientes presentaba el cobre en tejido aumentado (tabla 4), a 1 paciente no se le determinó este metal por tratarse de un cirrótico con trastornos en la coagulación, sin embargo, fue el único que presentó anillo de Kaysser Fleischer en el examen oftalmológico. En el 100 % se presentó elevado el cobre en orina y sólo en el 31,5 % la ceruloplasmina estuvo por debajo de los límites normales. Los valores de cobre en sangre sólo se vieron alterados en el 10,5 % de los pacientes.
TABLA 3. Pruebas de función hepática en los 19 pacientes estudiados
]]>
 
Patológica
Normal
Pruebas 
n
%
n
%
Transaminasa pirúvica
12
63,1
7
 ]]> 36,8
Bilirrubina
4
21,0
15
78,9
Timol
5
26,3
14
73,6
Fosfatasa alcalina
3
 ]]> 15,7
16
84,2
Gammaglutamiltranspeptidasa
7
36,8
10
52,6
Acidos biliares séricos
12
63,1
4
 ]]> 21,0
TABLA 4. Comportamiento de los valores de cobre y ceruloplasmina en los 19 pacientes sospechosos estudiados
 
Patológica
Normal
Pruebas 
n
%
n
%
Ceruloplasmina
6
 ]]> 31,5
12
63,1
Cobre en sangre
2
10,5
13
68,4
Cobre en orina
19
100,0
-
 ]]> -
Cobre en orina después de D' penicilamina
11
57,8
-
-
Cobre en tejido
18
94,7
-
-
En la tabla 5 mostramos los 9 pacientes que reunieron los criterios para diagnosticar la enfermedad de Wilson. En éstos los marcadores serológicos del virus de la hepatitis B fueron negativos. En un solo caso no pudimos determinar el cobre en tejido pero reunía los demás criterios y además presentaba anillo de Kaysser Fleischer. También podemos apreciar en esta tabla que el aspecto laparoscópico que predominó fue el hígado normal, aunque desde el punto de vista histológico las lesiones predominantes fueron: balonamiento celular y esteatosis hepática, con la excepción de un paciente con hepatitis crónica activa en evolución a una cirrosis hepática.

TABLA 5. Laparoscopia, biopsia hepática y valores de ceruloplasmina y cobre en los 9 pacientes donde se confirmó la enfermedad de Wilson ]]>
 
Ceruloplasmina
Cu en sangre
Cu en orina
Cu orina Pos
Cu D'pen. tejido
Laparoscopia
 Histología
Caso 1
0,41
22,7
1,28
 ]]> 12,75
4,7
Normal
 Esteatosis
              balona-
              miento
Caso 2
0,26
12,42
2,82
6,07
7,11
Normal
 Ligero
              balona-
              miento
Caso 3
0,25
 ]]> 13,5
2,75
6,84
5,2
Esteatosis
 balona-
              miento
              esteatosis
Caso 4
0,27
17,5
2,16
17,7
1,07
 ]]> Esteatosis Normal
Caso 5
0,32
13,5
2,70
15,4
*
Cirrosis
 *
           
hepática
  
Caso 6
0,27
-
 ]]> 8,08
12,9
7,5
Esteatosis
 Esteatosis
Caso 7
0,33
15
3,49
13,14
1,82
Normal
 Normal
Caso 8 ]]> -
-
6,09
14,24
3,04
Normal
 Balona-
              miento
Caso 9
0,15
-
2,47
8,6
 ]]> 8,45
HCA evo-
 HCA evo-
           
lucionando
 lucionando
           
a cirrosis
 a cirrosis

* Paciente cirrótico con trastornos de la coagulación. Unico paciente con anillo de Kaysser Fleishcher.

El 55,5 % de nuestros pacientes con enfermedad de Wilson confirmada tenía historia de íctero a repetición y/o transaminasas elevadas y en el 44,4 % antecedentes familiares de valor en esta enfermedad (tabla 6.).

TABLA 6. Antecedentes personales y familiares de los 9 pacientes en los que se confirmó la enfermedad de Wilson

Antecedentes 
No. de pacientes
%
P    
E Ictero a repetición ]]> 2
22,2
R    
S Transaminasas elevadas
2
22,2
O    
N Ictero y transaminasas    
A elevadas
1
11,1
L    
E Total
5
55,5
S    
F    
A Enfermedad de Wilson 
2
22,2
M    
I Retraso mental y cirrosis    
L hepática  ]]> 1
11,1
I     
A Hepatitis
1
11,1
R    
E Total
4
44,4
S    
En la tabla 7 vemos que de los 9 pacientes, en 6 las transaminasas estaban elevadas al ingreso, la astenia fue el síntoma predominante, le siguieron en orden de frecuencia la molestia en hipocondrio derecho y la artralgia. En 3 pacientes que mantuvieron las cifras de transaminasas normales, 1 ingreso con íctero y 2 por pesquizaje familiar, pues entre los 9 pacientes diagnosticados había 2 parejas de hermanos.

TABLA 7. Manifestaciones clínicas y comportamiento de las transaminasas al ingreso en los 9 pacientes con diagnóstico de la enfermedad de Wilson

Manifestaciones y complicaciones 
Número de pacientes
%
Ictero ]]> 3
33,3
Hepatomegalia
1
11,1
Esplenomegalia
1
11,1
Ascitis
1
11,1
Molestias hipocondrio derecho
4
44,4
Astenia ]]> 5
55,5
Artralgia
3
33,3
Epigastralgia
1
11,1
Transaminasas elevadas
6
66,6

DISCUSION

La enfermedad de Wilson es causada por la existencia de un exceso de cobre depositado en los tejidos. Existe un defecto en la salida de cobre de los hepatocitos a las vías biliares.

Esta enfermedad afecta sobre todo a niños y jóvenes de ambos sexos, es muy rara su presencia en individuos mayores de 30 años. Se conoce que la enfermedad es un trastorno genético transmitido por herencia recesiva, por ello deben examinarse todos los familiares consanguíneos de los enfermos, en busca de portadores.

Los criterios para diagnosticar una enfermedad de Wilson son: que exista un cobre en orina y en tejido elevado, que exista un incremento en la eliminación de cobre en orina después de administrar D'penicilamina y que no exista colestasis importante pues ésta es capaz de aumentar las concentraciones de cobre en tejido.12,13 ]]> En nuestro estudio, a pesar de que el 100 % tenía el cobre en orina elevado y el 94,7 % el cobre elevado en tejido, nosotros nos basamos además, para dar por confirmada la enfermedad, en el aumento del cobre en orina después de la administración de D'penicilamina (2 a 3 veces por encima de la cifra inicial).

El anillo de Kaysser Fleischer está presente en casi todos los casos que tienen manifestaciones neurológicas; en las formas hepáticas sin signos neurológicos no es tan constante.6

Solamente en 5 pacientes los valores de la ceruloplasmina estuvieron por debajo de sus cifras normales, en los restantes este parámetro no invalidó el diagnóstico porque se sabe que la enfermedad puede cursar con valores normales de ceruloplasmia4,14,15 y, por otra parte, fueron los pacientes que tuvieron mayor eliminación de cobre urinario después de la administración de D'penicilamina.

Ante cualquier hepatopatía crónica y ante una cirrosis hepática de causa poco clara, en individuos de menos de 40 años de edad se debe investigar la posibilidad de una enfermedad de Wilson.

Este estudio continuará y los 10 pacientes restantes se valorarán evolutivamente.

SUMMARY

A group of 19 adult patients aged 19-41 years who were supposed to present with Wilson's disease because of the clinical picture and personal and familial history, were studied. All patients underwent the following determinations: ceruloplasmin, blood copper, urine copper before and after the administration of D'penicillamine, a test for the hepatic function, laparoscopy and liver biopsy with tissue copper determination. Besides, and ophthalmologic examination with the use of a slitlamp to determine the presence or not of a kayser-Fleisher ring. Only 9 patients met criteria for the diagnosis of this entity. The most useful examinations to diagnose Wilson's disease in the adult is the determination of copper in tissue and copper in urine, before and after treatment with D'penicillamine. It is considered that in the young adult patients with history of repeated icterus, high transaminase values and chronic hepatopathy Wilson's disease should be investigated.

Key words: HEPATOLENTICULAR DEGENERATI0N/diagnosis. ADULT. CERULOPLASMIN. COOPER/urine. PENICILLAMINE/administration and dosage. LIVER FUNCTION TESTS. LAPAROSCOPY. ]]>