HLA B27 y las espondilartropatías seronegativas

1. Hospital Clinicoquirúrgico "Mártíres del 9 de Abril".
2. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras".

RESUMEN

Se realizó el tipaje serológico para el antígeno HLA B27 a 19 pacientes con espondilartropatías seronegativas para conocer su relación y, de ellos, 6 resultaron positivos; 94 individuos sanos conformaron el grupo control y en 4 se encontró el antígeno. Los resultados expuestos sugieren la presencia de genes adicionales al B27 en los pacientes con este grupo de enfermedades.

INTRODUCCIÓN

Cada uno de nosotros nace con numerosos marcadores genéticos. El sistema mayor de histocompatibilidad , que en el hombre se denomina con las siglas HLA, consiste esencialmente en un grupo de genes en el brazo corto del sexto cromosoma. Estos genes determinan la estructura antigénica HLA de la mayoría de las células del cuerpo y, específicamente, receptores o determinantes antigénicos en las paredes celulares. El polimorfismo del HLA es una forma de garantía o seguridad de vida para las especies contra la extinción prematura por enfermedades infecciosas, y el premio por este seguro de vida es pagado por las pocas personas que sufren enfermedades autoinmunes y otras enfermedades inmunopatogénicas asociadas al HLA,^1-3 tal y como ocurre en las espondilartropatías seronegativas (EAS).

Los trastornos que suelen incluirse en el grupo de las EAS son: espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, síndrome de Reiter o artritis reactiva, artritis de la enfermedad intestinal inflamatoria, uveitis y espondilartropatías indiferenciadas. Algunos autores incluyen también dentro de este grupo la enfermedad de Behcet, la de Whipple y la artrosteítis pustulosa. Mell et al., citados por Osial,⁴ fueron los primeros en proponer la unificación de este grupo de enfermedades en una única familia; aproximadamente al mismo tiempo, se describió por primera vez la asociación entre el antígeno de histocompatibilidad HLA B27 y algunas de estas enfermedades. Evidencias directas sugieren que el HLA B27 por sí mismo es un factor de susceptibilidad de enfermedades.⁵

Se ha sugerido que aparte del antígeno HLA B27, existen también genes adicionales que influyen en la susceptibilidad de los pacientes a desarrollar una espondilartropatía seronegativa.⁶

Los informes en la literatura médica no recogen hasta el momento ningún estudio en Cuba sobre este grupo de enfermedades y su relación con HLA B27, lo que nos motivó a realizar el presente trabajo.

MÉTODOS

PACIENTES

Se realizó el tipaje HLA-B27 en el Departamento de Inmunología del Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras", mediante la técnica de microlinfocitotoxicidad, recomendada por el National Institute of Health (NIH) de Estados Unidos,⁷ a 19 pacientes con EAS (14 hombres y 5 mujeres), 13 diagnosticados como síndrome de Reiter, 5 con espondilitis anquilosante definida y 1 con colitis ulcerativa idiopática, provenientes de los hospitales Intermunicipal Docente Clinicoquirúrgico "Mártires del 9 de Abril" de Sagua La Grande, y Provincial Docente Clinicoquirúrgico "Arnaldo Milián Castro", ambos en la provincia de Villa Clara.

El grupo control estuvo constituido por 94 individuos cubanos sanos, de Ciudad de La Habana, a quienes se les había realizado esta prueba.

CRITERIOS UTILIZADOS EN EL TRANSCURSO DE LA INVESTIGACIÓN

1. Criterios clínicos

2. Grados de sacroileitis

3-Alteraciones manifiestas de es-clerosis, erosiones, estrechamiento o ensanchamiento de la interlínea o anquilosis parcial.

4- Fusión.

Se diagnosticó espondilitis anquilosante definida ante la presencia de sacroileitis bilateral grado 3-4 con un criterio clínico como mínimo y de sacroileitis unilateral grado 3-4 o sacroileitis bilateral grado 2, con 2 criterios clínicos. Se diagnosticó espondilitis anquilosante probable cuando se presentó sacroileitis bilateral grado 3-4 sin criterio clínico alguno.

1. Resultado histológico de biopsia de rectosigmoide.
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2. Historia de dolor en región lumbosacra de más de 3 meses de evolución.
3. Sacroileitis.

Se utilizó el método estadístico de X(2) (chi-cuadrado) para conocer la asociación entre HLA B27 y EAS.

RESULTADOS

De los 13 enfermos que cumplían los criterios diagnósticos de Reiter, en sólo 4 de ellos se encontró positividad para el antígeno HLA B27; 2 de los 5 pacientes con espondilitis anquilosante definida tuvieron expresión para este antígeno; y por último, la paciente con colitis ulcerativa idiopática tuvo resultado negativo para esta prueba. En el grupo control se encontró positividad para el antígeno en 4 individuos de los 94 a quienes se les realizó el tipaje. El 31,57 % de los pacientes estudiados tuvo positividad para el HLA B27, mientras que sólo el 4,25 % del grupo control resultó positivo, lo cual resultó estadísticamente muy significativo (p < 0,01).

DISCUSIÓN

Nuestro resultado demuestra que, en efecto, éste es un gen de susceptibilidad. Se han postulado varias teorías que tratan de explicar el papel de este antígeno en la patogenia de las EAS: la hipótesis del HLA B27 modificado por factores; la teoría no inmunológica; el mimetismo molecular y la teoría del péptido artritogénico.^1-8-12 Las 2 últimas han sido compartidas por la mayoría de los autores.

El principal obstáculo de este modelo es el hecho de que péptidos bacterianos están ligados y presentados a las células T por las moléculas de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad y no por las moléculas de clase I como el HLA B27, que pudiera normalmente presentar por sí mismo proteínas o virus que infectan las células. Uno tiene que explicar cómo los péptidos bacterianos pueden ser presentados por las moléculas de clase I. Los estudios in vitro han demostrado que moléculas clase I pueden enlazar y presentar péptidos sintéticos exógenos, pero esto todavía no se ha demostrado in vivo.⁸ También se ha postulado que en la artritis reactiva hay principalmente una respuesta CD4, TH2 (con IL-4, IL-10), resultado de la persistencia de microorganismos y un pobre intento de eliminación inmune, similar al visto en la lepra diseminada. Este inadecuado desbalance de la respuesta inmune en artritis reactiva conduce a artritis inflamatoria crónica. Se piensa entonces que una molécula de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad ayuda a preseleccionar un repertorio de células T que es expandido por aquellas bacterias o productos bacterianos tales como peptidoglicanos y superantígenos asociados con artritis reactiva/EAS, y que péptidos derivados de la molécula B27 pueden estar unidos a las moléculas de clase II y pueden activar célular T.¹³

La teoría del péptido artritogénico expresa que una infección bacteriana produce un péptido que es presentado en el contexto del HLA B27 a los linfocitos T citotóxicos y provoca una respuesta primaria de éstos, que reaccionan de forma cruzada con un péptido estructuralmente similar derivado del tejido articular normal de la columna vertebral y articulaciones, en el contexto del HLA B27.^8,11

Es muy significativo estadísticamente el resultado obtenido en nuestra serie al compararlo con el grupo control tanto en la espondilitis anquilosante como en el síndrome de Reiter; no obstante, la mayoría de los autores coinciden en que el HLA B27 es positivo en el 90 % de los pacientes con espondilitis anquilosante, mientras que sólo el 40 % de nuestros enfermos con este diagnóstico tuvieron positividad para tal antígeno; en el síndrome de Reiter se describe positividad entre el 60 y el 95 %, y constituyeron el diagnóstico más frecuente en nuestro grupo, sólo el 30,76 % fue B27 positivo. Resultado similar al nuestro encontraron Peronato et al.¹⁴ en 14 pacientes con artritis reactiva estudiados por ellos. En estos resultados pueden haber influido el grupo tan pequeño de pacientes estudiados.

Se ha planteado que la cifra para antígeno B27 positivo en la población general oscila entre 1 y 15 %, según el grupo étnico estudiado. Por ejemplo, en europeos blancos, el margen es de alrededor del 6 al 15 %, en negros americanos del 1 al 4 %, y en negros africanos del 0 al 1 %.¹ Nuestros resultados en el grupo control difieren del descrito en la población blanca europea; no obstante aparece y se diagnostica este grupo de enfermedades (EAS), aunque con un porcentaje bajo de positividad para el antígeno B27.

Estudios en diferentes grupos étnicos han mostrado que la fuerza de la asociación en los pacientes resulta de la frecuencia del HLA B27 en el grupo control. Así, una población con una frecuencia baja de antígeno B27 tiene más pacientes con EAS los cuales tienen ausencia del mismo. Se están llevando a cabo grandes esfuerzos para encontrar alelos adicionales de HLA que le ofrezcan susceptibilidad a pacientes que tienen ausente el antígeno B27; han sido encontrados B16, B49, B22, B7, B40 y B42, lo cual ha sugerido la existencia de un antígeno público.⁶ Algunos de estos genes pudieran explicar incluso la evolución hacia una excelente respuesta y curación en unos pacientes, o permitir la cronicidad y persistencia de la enfermedad en otros; todo esto sin olvidar los desencadenantes ambientales.¹

Nuestros resultados nos llevan a considerar con gran fuerza la presencia de genes adicionales al B27 en los pacientes con EAS en Cuba. Por su importancia, este estudio debe continuarse en una muestra mayor que permita llegar a conclusiones más sólidas sobre esta interesante temática.

AGRADECIMIENTOS

Al alumno Isidro Machado Puerto, de quinto año de Medicina, de la Filial de Ciencias Médicas de Sagua La Grande, Villa Clara, por su colaboración en este trabajo.

SUMMARY

The serologic typing of HLA B27 antigen was perfomed in 19 patients presenting with seronegative spondyloarthropathies in order to know its relationship. Of them 6 patients were found to be positive; 94 healthy subjects were inclkuded in the control group and 4 presented with the antigen. Results reported suggest the presence of additional genes to B27 in patients presenting with this group of diseases.

Subject headings: ANKYLOSING SPONDYLITIS/immunology; HLA B27 ANTIGEN/immunology.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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6. Vargas-Alarcón G, García A, Bahena S, Melín-Aldana H, Andrade F, Ibáñez-de-Kasep G et al. HLA-B alleles and complotypes in Mexican patients with seronegative spondyloarthropathies. An Rheum Dis 1994;53:755-8.
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14. Peronato G, D'Alessandro A, Fanton PL, Tolomeo A. Correlación HLA B27 y artritis reactiva en pacientes hospitalizados en un departamento de medicina general. Minerva Med 1992;83(10):629-35.

Recibido: 22 de noviembre de 1995. Aprobado: 10 de septiembre de 1996.

Dr. Modesto González Cortiñas. Hospital Clinicoquirúrgico "Mártires del 9 de Abril". Carretera C/N Km 1, Sagua La Grande, Villa Clara, Cuba. CP, 52310.