Patogénesis molecular del distrés

RESUMEN

Estudios clínicos avanzados proponen y prueban múltiples terapéuticas inmunológicas, dirigidas a interferir con los complejos sistemas mediadores de la respuesta inflamatoria; otra razón de los clínicos para un conocimiento profundo de la patogénesis del síndrome de distrés respiratorio del adulto. Se revisó bibliografía internacional actualizada, publicada en revistas y libros de texto. Se seleccionó información de 26 de los artículos cuyas fechas de publicación oscilan entre los años 1989 y 1995. Esta información se utilizó para hacer énfasis en la fisiopatología molecular de la respuesta inflamatoria, así como, en la interrelación de sus distintos componentes entre sí y con el daño orgánico pulmonar y difuso.

Descriptores DeCS: SINDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA DEL ADULTO/etiología; SINDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA DEL ADULTO/inmunología; MEDIADORES DE INFLAMACION; MOLECULAS DE ADHESION CELULAR.

La insuficiencia del tratamiento actual, explica que la mortalidad por el síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA) sea aún del 50 % y que hoy día los pacientes mueran más por fallo múltiple de órganos (FMO) que por el fallo respiratorio inicial. Conocimientos recientes de las citokinas y de la respuesta inflamatoria sistémica, han preparado el camino para aplicar nuevas bioterapéuticas inmunológicas en estudios clíni-cos.^1-10 La necesidad de ir a la par con estas expectativas terapéuticas define nuestro objetivo de revisar en la literatura internacional la patogénesis del SDRA.

INTERRELACIÓN DE LOS MECANISMOS DE DAÑO ORGÁNICO

Los diferentes incitantes actúan sobre las células inflamatorias, disparan la cascada inflamatoria en distintos y múltiples puntos. Se produce activación de los sistemas celulares: células inflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, mononucleares, macrófagos, mastocitos y plaquetas) y células endoteliales. Los sistemas humorales de amplificación de la respuesta inflamatoria son el sistema del complemento, el sistema de la coagulación/fibrinólisis y el sistema kalicreína-kinina. Las células inflamatorias liberan citokinas proximales de la inflamación: el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleukina-1 (IL-1), que interactúan con los sistemas humorales y celulares para producir y liberar otras citokinas, proteasas, metabolitos del ácido araquidónico, óxido nítrico, kinasas, radicales tóxicos de O₂ (R), factor activador plaquetario (FAP), promotores del crecimiento de fibroblastos y de los vasos sanguíneos. Aumentan el factor hístico (FH) y las moléculas de adherencia de las células inflamatorias al endotelio, la agregación leucoplaquetaria y la liberación de tóxicos por los agregados, la deposición de fibrina y coagulación intravascular pulmonar y/o sistémica. Estos sistemas son críticos en las defensas normales pero el efecto inflamatorio incontrolado y destructor dirige a FMO.^1,2,7,9,10

En el insulto pulmonar directo, el agente lesional puede producir directamente daño y aumento de la permeabilidad de la membrana alveolo-capilar, aun antes de desarrollada la respuesta inflamatoria. Los macrófagos alveolares e intravasculares pulmonares inician la respuesta inflamatoria al nivel pulmonar. Si el insulto es extrapulmonar, hay activación de la respuesta inflamatoria en el sitio dañado por la injuria, desde donde se producen y liberan los mediadores, que pasan entonces por el filtro pulmonar y activan también allí la inflamación.^2,3

El TNF es inducido en monocitos y macrófagos por endotoxinas, el complejo endotoxina-proteína ligadora de endotoxina, el complemento, leucotrienos (LT) y prostaglandinas (PG). Inicia y/o amplifica la cascada inflamatoria en la sepsis, el FMO y el SDRA. Produce secreción secundaria de otros mediadores como las IL-1, IL-6, IL-8, FAP, PG y LT, aumenta las moléculas de adherencia leucoendoteliales, los reactantes de fase aguda, la tendencia a la coagulopatía y la fagocitosis, el daño endotelial y la permeabilidad capilar. La secuencia genética rápida para el TNF, es común a IL-1, GM-CSF e interferones.^4-11

El polipéptido IL-1 es otro importante mediador en la defensa del huésped y en la enfermedad, potente proinflamatorio con efectos biológicos como la fiebre, la activación y daño de las células endoteliales, aumento de la permeabilidad, hipotensión, shock, leucopenia y activación de los neutrófilos. Promueve la liberación de otras citokinas: TNF, IL-6, FAP y actúa sinérgicamente con el TNF.^4,5,9,10

El FAP media proximalmente mu-chas de las toxicidades asociadas con la endotoxina, TNF, IL-1. Es quimiotáctico, broncoconstrictor potente, agregador plaquetario, aumenta la liberación de LT, PG y tromboxanos (Tx), la permeabilidad vascular, la adherencia leucoendotelial y la liberación de factor plaquetario 4 y TXB2, que producen hipertensión pulmonar e hipotensión sistémica.^5,12,13

La IL-6 se produce en fagocitos mononucleares y en células endoteliales después de la estimulación por IL-1 o TNF. Promueve la activación de los neutrófilos y su acumulación en los sitios de inflamación, sirve como feed back para la regulación de TNF.⁴

El FH es un complejo lípido-proteína que ante endotoxinas, TNF, IL-1, o deformación celular, se expresa en la superficie de las células inflamatorias, endoteliales y del músculo liso. La placenta es fuente importante. Los complejos FH-FVII o FH-VIIa son señales para iniciar las vías más importantes de la coagulación in vivo.^14,15

Al ser ocupados los receptores de superficie por quimioatrayentes, los neutrófilos liberan enzimas lisosómicas; se activan la oxidasa del NADPH (forma especies tóxicas de O₂ e indirectamente ácido hipocloroso) y las fosfolipasas (se producen sustancias que derivan de lípidos como el FAP, LTB4 y otros derivados del ácido araquidónico). Los neutrófilos activados acumulados en los pulmones y otros órganos desempeñan un papel clave en el SDRA y el FMO. Importante en este proceso es la adherencia heterotópica (neutrófilo-endotelio) y homotópica (neutrófilo con neutrófilo), por uniones no específicas y mayormente por moléculas de adherencia que aumentan en las células inflamatorias en respuesta a estímulos. De ellas son importantes, para la heterotópica, el complejo CD11/CD18 (la principal) y ELAM-1 y para la homotópica, la ICAM-1. Las enzimas lisosómicas proteolíticas destruyen enzimas y proteínas estructurales, degradan inmunoglobulinas, dividen el fibrinógeno, activan los sistemas de amplificación de la inflamación. Degradan la fibronectina hística aumentando la permeabilidad capilar y a la fibronectina humoral, disminuyendo la opsonización y la eliminación de los agregados de plaquetas, leucocitos, fibrina y bacterias. Los gránulos secundarios de los neutrófilos contienen CD11/CD18.^2,4-6

Los leucocitos y el complemento se activan mutuamente y son sinérgicos en la citotoxicidad y la liberación de mediadores. La sepsis, la isquemia, los traumas extensos, activan masivamente el complemento. Los fragmentos de C3a, C4a, C5a, actúan como anafilotoxinas, aumentan la permeabilidad vascular, contraen el músculo liso e inducen la liberación de enzimas lisosómicas. El C5a es el más potente quimiotáctico y agregador de leucocitos, estimula en ellos el metabolismo oxidativo con aumento de la liberación de radicales de O₂ y de los LT. Los C5a y C3a en plasma activan y regulan hacia arriba los receptores celulares para el complemento. Los aumentos de CD11/CD18 se correlacionan con mayores valores de C5a y C3a circulantes. El complemento es membranolítico (muerte celular por lisis osmótica) y recluta a los otros sistemas amplificadores de la inflamación.^8,16

El sistema kalicreína-kinina conecta la coagulación con la fibrinólisis (el FXII activa a la prekalicreína). La kalicreína favorece el paso a plasmina; participa en el complejo que aumenta la velocidad del sistema de contacto; activa al complemento; a partir del cininógeno forma bradicinina y activa al F XI y al XII, amplifica los efectos del estímulo inicial. La bradicinina es quimiotáctica para neutrófilos, broncoconstrictora, disminuye las resistencias periféricas (vasodilata las arteriolas sistémicas), produce vasoconstricción de las arterias grandes y las venas, aumenta la permeabilidad en la microcirculación.^16-19

Directamente, por una fosfolipasa A2, o indirectamente, por una fosfolipasa C, se liberan el ácido araquidónico y los fosfolípidos. Los últimos pueden ser convertidos en FAP y el ácido araquidónico metabolizado a LT, PG y Tx. Los LT aumentan la permeabilidad capilar, producen broncospasmo, vasoconstricción y son mediadores de los leucocitos. El LTB4 es tan potente quimiotáctico leucocitario como el C5a y promueve la adherencia de los neutrófilos a las células endoteliales. Los LTC4, D4, E4 son la SRL-A potentes agonistas contráctiles y producen disminución de la contractilidad miocárdica, vasoconstricción renal, pulmonar y coronaria e hipotensión sistémica. Los Tx A2 y B2 son potentes estimulantes de la agregación leucoplaquetaria, producen vasoconstricción e hipertensión pulmonar, edema e hipotensión sistémica, son reguladores poderosos de la coagulación y broncoconstrictores. La prostaglandina PGI2 es el producto predominante en las células epiteliales y del músculo liso de los vasos, inhibe la agregación leucoplaquetaria, estabiliza las membranas, es vasodilatadora y broncodilatadora. La PGE1 y E2 son vasodilatadoras potentes y junto con la PGI2 regulan el microambiente celular. La PGD2 aumenta la agregación plaquetaria y tiene interacción de refuerzo con el LTB4 en la inflamación. La PGF2 alfa es vasoconstrictor potente. El Tx A2 y la PGI2 ejercen efectos opuestos por disminución o aumento respectivo de la producción plaquetaria de AMP cíclico. La disminución de la síntesis local de PGI2 en relación con la cantidad local de TxA2 facilita la agregación plaquetaria en el endotelio dañado.^12,13

En las células inflamatorias y endoteliales activadas se producen los radicales tóxicos de O₂ (R) como microbicidas. Si el balance entre la formación de R y los mecanismos de defensa aumenta su concentración intracelular, induce reacciones en cadena, atacando a lípidos, proteínas y ácidos nucleicos. Estas reacciones divergentes modifican a la vez varias funciones celulares, interfieren con la producción de ATP y ADP, alteran el metabolismo celular, aumentan la síntesis de CD11/CD18, son sinérgicas con los daños por hiperoxia, paraquat, radiación y bleomicina. Producen peroxidación lipídica de las membranas con daño y aumento de la permeabilidad panendotelial y cuyo sustrato principal es el ácido araquidónico que aumenta su metabolismo hacia LT y Tx. Los tejidos hipóxicos en la reperfusión son fuente de R y la hiperoxia aumenta su concentración intracelular. El ácido hipocloroso, producido con la contribución de los R, supera con facilidad la defensa de las antiproteasas (alfa-2-macroglobulina y alfa-1-antitripsina), las inactiva a la vez que activa simultáneamente colagenasas y gelatinasas con daño hístico.^2,6,20,21

El óxido nítrico es un gas inestable, regulador potente del microambiente celular, vasodilatador endógeno con efectos antiagregantes. Por estímulo inmunológico o infeccioso, los macrófagos lo liberan en exceso, con efecto citotóxico y daño hístico porque posee un electrón extra que le otorga características de radical libre y tóxico poderoso. Se le atribuye la hipotensión de shock séptico.^6,22-24

El SDRA es la forma evolutiva grave del edema pulmonar por aumento de la permeabilidad con lesión difusa de la membrana alveolocapilar, es la respuesta inespecífica pulmonar a gran variedad de incitantes pulmonares o extrapulmonares. Durante el daño pulmonar agudo la activación intravascular generalizada de las células inflamatorias y sus mediadores tiene importante papel en el desarrollo del daño orgánico difuso. Dependiendo de las condiciones asociadas con el SDRA se producirá o no reversibilidad o diseminación sistémica como síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) y/o FMO.^{1,2,7,20,22,25,26}

puntos comunes para el SRIS; síndrome séptico; shock séptico; FMO y estados primariamente no infecciosos (traumas múltiples, quemaduras, pancreatitis) por la superposición e interrelación que existe entre todos ellos y el SDRA.

AGRADECIMIENTOS

Al alumno de quinto año de Medicina, Alfredo Sánchez Valdivia, por su valioso aporte a la realización de este trabajo.

SUMMARY

Very advanced clinical studies suggest and prove multiple immunologic therapies aimed to interfere with the complex mediator system of the inflammatory response; another rason to motivate the clinicians who want to have a deep understanding about the pathogenesis of the adult respiratory distress syndrome. Updated international literature published in journals and text books was reviewed. Information about 26 of the articles published between 1989 and 1995, was selected. This information was used to place emphasis on the molecular pathophysiology of the inflammatory response, as well as for the interelation between its different components and the pulmonary diffuse organic damage.

Subject headings: RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME, ADULT/etiology; RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME, ADULT/immunology; INFLAMMATION MEDIATORS; CELL ADHESION MOLECULES.

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Recibido: 20 de junio de 1996. Aprobado: 15 de agosto de 1996.

Dra. Maricela Bello Vega. Calle Guachinango No. 9514, entre Cuba y Álvarez, Matanzas, Cuba. CP 40 100.