Hipertensión pulmonar primaria

Rubin, L.J.

La hipertensión pulmonar primaria es un estado patológico que se caracteriza por elevaciones sostenidas de la presión de la arteria pulmonar sin que se halle una causa demostrable. Entre los criterios para el diagnóstico utilizados en los Institutos Nacionales de Salud (NIH)¹ se incluye una presión media de la arteria pulmonar de más de 25 mmHg en reposo, o más de 30 mmHg con ejercicios y la exclusión de una enfermedad valvular cardíaca del lado izquierdo, enfermedad miocárdica, cardiopatía congénita y de cualquier enfermedad respiratoria, del tejido conectivo o tromboembólica crónica clínicamente importantes. Se puede producir una enfermedad vascular pulmonar con características clínicas y patológicas similares a las de la hipertensión pulmonar primaria en pacientes con hipertensión portal,² con infección por el virus de inmunodeficiencia humano (VIH),³ o con antecedentes de inhalación de cocaína⁴ y en aquellas personas que toman medicamentos supresores del apetito.^5,6

INCIDENCIA

Tomado de: N Engl J Med 1997;336(2):111-7.

Los estimados de la incidencia de la hipertensión pulmonar primaria fluctúan entre 1 a 2 casos por millón en la población general.^6,7 Se desconoce la incidencia de la enfermedad vascular pulmonar en pacientes con otras enfermedades, sin embargo, al parecer entre el 0,5 y el 2 % de los pacientes con hipertensión portal o con infección por el VIH presentan una enfermedad vascular pulmonar.^8,9 En un estudio reciente de casos-controles cualquier uso de supresores del apetito estuvo asociado con un aumento en el riesgo de hipertensión pulmonar primaria (producto cruzado, 6,3) y el producto cruzado aumentó hasta más de 20 si los medicamentos fueron utilizados por más de 3 meses.⁶ La fenfluramina y la dexfenfluramina, que son inhibidores de la asimilación de la serotonina, ampliamente utilizados para tratar la obesidad, fueron los medicamentos más frecuentemente asociados con la hipertensión pulmonar, sin embargo, también fueron implicadas las anfetaminas. El efecto de los supresores del apetito fue independiente del índice de la masa corporal, lo cual indica que la obesidad no fue responsable del aumento en el riesgo. Debido a que la hipertensión pulmonar aparece en solamente un pequeño porcentaje de personas con otras enfermedades, se ha propuesto que esta forma de hipertensión requiere de cierta predisposición, quizás genéticamente determinada.

La hipertensión pulmonar primaria congénita totalizó el 6 % de los 187 casos en el registro de los NIH.¹ Las características histopatológicas y clínicas de la forma congénita de la enfermedad son idénticas a las de la forma esporádica,¹⁰ aunque, no inesperadamente, el diagnóstico se realiza más tempranamente en la forma genética. La forma genética se hereda como un rasgo dominante autosómico y se asocia con un patrón de "anticipación genética", con un empeoramiento de la enfermedad en las generaciones subsiguientes manifestado por una mayor severidad o un comienzo más temprano.¹¹ La anticipación genética es un rasgo de otros estados patológicos enlos cuales se ha culpado a un patrón de repetición de trinucleótidos, como es el caso del síndrome del X frágil.

PATOGÉNESIS Y FISIOPATOLOGÍA

Tres elementos se combinan para producir un aumento de la resistencia vascular en pacientes con hipertensión pulmonar primaria: vasoconstricción, remodelaje de la pared vascular y trombosis in situ. La importancia patogenética de la vasoconstricción fue sugerida por primera vez por Wood,¹² quien observó una vasodilatación en respuesta a la infusión de acetilcolina. Posteriormente, Wagenvoort¹³ puso énfasis en que el rasgo patológico más precoz de la hipertensión pulmonar primaria era la hipertrofia medial, lo cual indicaba la presencia de un estímulo para la vasoconstricción y la proliferación de la musculatura lisa. Más recientemente, Palevski et al.¹⁴ hallaron una correlación entre la respuesta hemodinámica a los vasodilatadores y el área de la media de la pared vascular, de acuerdo con las mediciones realizadas en muestras patológicas.

Los trastornos en la función del endotelio vascular pulmonar también pueden ser importantes. Un desequilibrio de la proporción de los metabolitos de la prostaciclina respecto a los metabolitos del tromboxano (ambas sustancias son eicosanoides circulantes con efectos divergentes sobre la agregación de las plaquetas y el tono de la musculatura lisa vascular)¹⁵ indica que o un aumento en la actividad del tromboxano o una disminución en la actividad de la prostaciclina pudieran contribuir a la patogénesis. Los trastornos en la síntesis del óxido nítrico vasorrelajante derivado del endotelio y el aumento en la producción de la endotelina vasoconstrictora derivada del endotelio también han sido asociados con la hipertensión pulmonar.^16,17 Sin embargo, aún queda por esclarecer si estos trastornos son la causa o el resultado de la enfermedad. La proliferación de tejido íntimal y adventicial se produce después de la vasoconstricción a medida que progresa la enfermedad. La trombosis se puede producir como resultado de lesiones del endotelio, de una fibrinólisis anormal, de un aumento en la actividad procoagulante y de trastornos plaquetarios.¹⁸

DIAGNÓSTICO

Los principales obstáculos para establecer un diagnóstico clínico temprano en la evolución de la enfermedad son la naturaleza no específica de los síntomas y la sutileza de los signos de la enfermedad menos avanzada. La duración media entre el comienzo de los síntomas y el establecimiento del diagnóstico es de aproximadamente 2 años y en aproximadamente el 10 % de los pacientes el diagnóstico no se establece hasta después de 3 años de comenzados los síntomas.¹ La disnea, que es la razón más frecuente por la cual se solicita ayuda médica, se produce en el 60 % de los pacientes, sin embargo, casi todos los pacientes la reportan a medida que progresa la enfermedad. La fatigabilidad es un síntoma precoz frecuente; la angina y el síncope, especialmente al realizar un esfuerzo, son indicativos de limitaciones más severas en el volumen cardíaco. Aproximadamente el 10 % de los pacientes, normalmente mujeres, reportan síntomas del fenómeno de Raynaud.

La ecocardiografía puede descartar una enfermedad congénita, valvular y miocárdica y puede ser un medio para calcular la presión sistólica en la arteria pulmonar.¹⁹ Los resultados de la exploración de la ventilación-perfusión son normales o revelan una distribución irregular del trazador, especialmente en la enfermedad veno-oclusiva pulmonar,²⁰ en contraste con los trastornos más amplios y múltiples de la perfusión que son típicos de la hipertensión tromboembólica pulmonar crónica de los vasos mayores (figuras 1A y 1B). La arteriografía pulmonar es útil cuando los resultados de la exploración de la perfusión pulmonar no son concluyentes y dicha técnica generalmente puede ser realizada de forma segura incluso en pacientes con hipertensión pulmonar severa (figuras 1C y 1D).²¹

Los trastornos en la función pulmonar normalmente son leves y casi siempre se halla una hipoxemia arterial.¹ Las pruebas de ejercicios cardiopulmonares revelan un patrón de trastornos en la función cardíaca, con una reducción en el consumo máximo de oxígeno, una alta ventilación por minuto, un bajo umbral anaeróbico, una reducción en el pulso de oxígeno máximo y un aumento en el gradiente del oxígeno alveolar-arterial. Existe una correlación entre la distancia caminada durante una prueba de caminata durante 6 minutos y la severidad de la hipertensión pulmonar, por lo que este estudio no invasivo que requiere un esfuerzo por debajo del nivel máximo pudiera ser de utilidad para monitorear la respuesta al tratamiento.²²

Con frecuencia se realizan estudios serológicos en pacientes con una hipertensión pulmonar inexplicable para pesquisar enfermedades del tejido conectivo. Son frecuentes los resultados positivos en las pruebas de anticuerpos anti-nucleares,¹ normalmente con un bajo título, aunque se han reportado altos títulos sin un patrón específico.

Se observa un trastorno notable en la hemodinámica pulmonar, con aumentos en la presión de la arteria pulmonar hasta niveles 3 veces o más por encima de lo normal, una elevada presión atrial derecha y un volumen cardíaco deprimido.¹ Las presiones en la parte izquierda del corazón son generalmente normales, aunque la dilatación extrema de las cámaras derechas del corazón puede comprimir las izquierdas en un grado tal que llega a limitar el llenado y produce pequeños incrementos en las presiones diastólicas. La presión enclavada pulmonar-capilar es generalmente normal, incluso en las enfermedades venooclusivas, como consecuencia de la falta de obstrucción de las venas pulmonares de mayor tamaño y de la naturaleza irregular del proceso patológico en las venas.²³ Sin embargo, en la enfermedad venooclusiva, las mediciones de la presión capilar enclavada en varios sitios pueden revelar presiones anormalmente elevadas en algunos segmentos vasculares.

TRATAMIENTO

La hipertensión vascular primaria es una enfermedad progresiva para la cual no existe cura. Se han reportado remisiones espontáneas²⁴ pero estos casos son raros,²⁵ aunque pacientes con la enfermedad que estuvieron tomando un medicamento anoréctico pudieran presentar una mejoría sustancial en su estado o incluso una remisión después de la descontinuación del medicamento.²⁶ Se han logrado progresos considerables en el tratamiento en el curso de los últimos 15 años y existen estrategias tanto farmacológicas como quirúrgicas para su tratamiento.

VASODILATADORES

El principio fundamental para el tratamiento con vasodilatadores se basa en la observación de que la vasoconstricción es un rasgo prominente de esta enfermedad. Desafortunadamente, no existe forma de pronosticar, a partir de las características demográficas y hemodinámicas de los pacientes, quién tiene probabilidades o no de responder a los vasodilatadores.²⁷ Sin embargo, la respuesta inicial a la administración del vasodilatador identifica de forma precisa a los pacientes que tienen probabilidades de responder al tratamiento oral a largo plazo.^28,29 Por esta razón es imperativo evaluar la vasorreactividad pulmonar durante el estudio hemodinámico inicial antes de iniciar un curso de tratamiento a largo plazo. Los medicamentos más adecuados para evaluar la respuesta aguda son los vasodilatadores de corta acción y potentes cuya concentración puede ser medida como es el caso del óxido nítrico,³⁰ el epoprostenol (prosta-ciclina),³¹ y la adenosina.³² La acción del óxido nítrico es más específica para el lecho vascular pulmonar debido a que la fijación de este agente a la hemoglobina en la sangre capilar pulmonar reduce notablemente su actividad vasodilatadora sistémica. Las respuestas vasculares pulmonares al epoprostenol o a la adenosina, endovenosos, normalmente son similares a las respuestas producidas por el óxido nítrico inhalado.³³ El epoprostenol aerosolizado produce efectos selectivos similares a los del óxido nítrico inhalado.³⁴

No existen criterios uniformemente aceptados respecto a una respuesta beneficiosa a la administración de un vasodilatador. Los pacientes que experimentan una reducción en la presión de la arteria pulmonar acompañada por un aumento en el volumen cardíaco y escasos cambios en la presión sistémica o en la saturación de oxígeno arterial tienen probabilidades de presentar una mejoría hemodinámica y sintomática sostenida³⁵ así como una supervivencia prolongada.³⁶ Por el contrario, existen más probabilidades de que se deteriore el estado del paciente cuando aumenta la presión de la arteria pulmonar o cuando no sufre cambios, cuando la presión arterial sistémica se reduce excesivamente, cuando se reduce el volumen cardíaco o la saturación de oxígeno o cuando aumenta la presión atrial derecha. Existen discrepancias en cuanto a la utilidad del tratamiento con vasodilatadores en pacientes que han experimentado una reducción aguda en la resistencia vascular pulmonar (durante la administración de un vasodilatador) como resultado de un aumento en el volumen cardíaco sin que se produzca una reducción en la presión de la arteria pulmonar. Aunque la tolerancia a los ejercicios pudiera ser mejorada en dichos pacientes, la función ventricular derecha pudiera verse adversamente afectada.³⁷ No se conoce si el tratamiento vasodilatador a largo plazo mejora la supervivencia en este grupo de pacientes.

Los medicamentos más ampliamente utilizados para el tratamiento a largo plazo son los bloqueadores del canal de calcio nifedipina y diltiazem, los cuales producen una mejoría sostenida en el estado de entre el 25 y el 30 % de los pacientes.^35,36 Puede que sean necesarias dosis de estos medicamentos que son más altas que las utilizadas para tratar la hipertensión sistémica o la cardiopatía coronaria, para poder lograr efectos beneficiosos en la hipertensión pulmonar primaria,^35,36 aunque los requerimientos de la dosificación y la tolerancia varían considerablemente. Las experiencias con el verapamil han sido desalentadoras, en parte debido a sus efectos inotrópicos negativos.³⁷ En contraste con sus importantes beneficios en pacientes con una enfermedad vascular sistémica, los efectos de los inhibidores de la enzima transformadora de la angiotensina parecen ser reducidos en la hipertensión pulmonar primaria, al menos de forma aguda.²⁸ En la tabla se enumeran los vasodilatadores más frecuentemente utilizados.

TABLA. Rangos de las dosis, vías de administración y vidas medias de los vasodilatadores más frecuentemente utilizados en pacientes con hipertensión pulmonar primaria

* El rango de la dosis que se muestra es para la infusión a corto plazo; el rango de la dosis ]]> para las infusiones a largo plazo con frecuencia excede de 100 a 150 ng/kg/min.

+ La vida media que se ofrece se refiere a los preparados convencionales; los preparados
de liberación constante pueden ser administrados una vez al día.

El tratamiento con vasodilatadores orales debe ser ajustado sobre la base de los síntomas y los hallazgos objetivos, incluyendo la presión arterial, la saturación del oxígeno y los resultados del examen físico. La ecocardiografía puede ser una vía no invasora de utilidad para monitorear los efectos del tratamiento: se pueden observar reducciones en el tamaño de la cámara derecha y en la presión sistólica de la arteria pulmonar estimada en pacientes que han recibido un tratamiento a largo plazo con bloqueadores del canal de calcio.³⁵ Sin embargo, la evaluación de las mediciones hemodinámicas por medio de la cateterización sigue siendo la mejor prueba para evaluar la respuesta al tratamiento. Entre los efectos secundarios del tratamiento a largo plazo con vasodilatadores se incluyen la hipotensión sistémica, edemas e hipoxemia. La hipoxemia puede ser causada por 3 grupos de circunstancias: un empeoramiento de la razón ventilación-perfusión provocada por un aumento de la perfusión de porciones deficientemente ventiladas de los pulmones; hipoxemia venosa mixta debido a una depresión del volumen cardíaco inducida por el medicamento y una derivación a través de un óvulo abierto del foramen si está presente una vasodilatación sistémica.³⁹

La observación de que el epoprostenol produce efectos hemodinámicos agudos en una importante proporción de pacientes³¹ condujo a su utilización en el tratamiento a largo plazo. El epoprostenol debe ser administrado por medio de una infusión endovenosa continua debido a que tiene una corta vida media en la circulación y es inactivado por el bajo pH del estómago. El medicamento es infundido con una bomba de infusión portátil conectada a un catéter venoso central permanente. En un ensayo aleatorizado perspectivo de 3 meses de duración, la infusión de epoprostenol mejoró las características hemodinámicas, la tolerancia a los ejercicios, la calidad de la vida y la supervivencia de pacientes de la Asociación Cardiológica de New York, que padecían los tipos funcionales III y IV, en comparación con un grupo similar de pacientes que recibieron un tratamiento convencional.²² Los principales efectos adversos del tratamiento a largo plazo con epoprostenol son atribuibles al complejo sistema de transporte involucrado; entre estos problemas se incluyen un mal funcionamiento de la bomba, infecciones relacionadas con el catéter y la trombosis.^22,40,41 La interrupción de la infusión puede llevar a la rápida aparición de los síntomas lo cual puede poner en peligro la vida. Los efectos secundarios inducidos por el medicamento son frecuentes y entre ellos se incluyen: dolor mandibular, eritema cutáneo, diarrea y artralgias. La infusión de epoprostenol a corto plazo también puede producir edema pulmonar en las enfermedades venooclusivas, debido al aumento en la perfusión pulmonar en presencia de una obstrucción vascular corriente abajo.⁴¹ Pudiera ser posible el tratamiento intermitente con iloprost nebulizado,⁴² aunque no han sido evaluados los efectos, a largo plazo, de este enfoque.

El tratamiento a largo plazo con el epoprostenol produce respuestas hemodinámicas sostenidas incluso en pacientes que tienen una escasa o ninguna respuesta a la infusión aguda.²² Las propiedades del medicamento aparte de su actividad vasodilatadora, entre las que se cuentan la inhibición de la agregación de las plaquetas y los efectos sobre el remodelaje vascular, pudieran ser las causantes de estos efectos a largo plazo. Por esta razón, a diferencia de los vasodilatadores orales, los cuales no deben ser utilizados sin tener evidencias de la vasorreactividad de un paciente a una administración aguda, el tratamiento con epoprostenol puede ser iniciado sin una administración aguda. El epoprostenol ha sido utilizado como la forma principal de tratamiento o como un puente para el trasplante. Varios pacientes han recibido epoprostenol por medio de una infusión continua, durante casi 10 años, con beneficios clínicos y hemodinámicos sostenidos.

TRASPLANTE

Se han realizado trasplantes de pulmón y trasplantes combinados de corazón-pulmón para tratar la hipertensión pulmonar primaria;^43,44 las tasas de supervivencia después de practicar ambos procedimientos son similares.⁴⁵ La disponibilidad limitada de corazones para realizar el trasplante hace que el trasplante de pulmón sea particularmente atrayente, pues el tiempo de espera para un trasplante de pulmón es aproximadamente la mitad de el de un trasplante combinado. Incluso la función ventricular derecha notablemente deprimida mejora considerablemente con el trasplante de 1 o de 2 pulmones.⁴³ Las tasas de supervivencia de un año después de un trasplante de pulmón para tratar la hipertensión pulmonar primaria fluctúan entre el 65 y el 70 %.⁴⁵ Las tasas de mortalidad después de un trasplante pulmonar son significativamente más altas entre pacientes que tienen otras indicaciones para la cirugía.⁴⁵ La bronquiolitis obliterativa, la cual es la principal complicación a largo plazo del trasplante, también se produce con mayor frecuencia en pacientes que son operados para tratar una hipertensión pulmonar primaria.⁴⁶ No se ha reportado una recidiva de la hipertensión pulmonar primaria después de un trasplante.

El momento más oportuno para el trasplante es un difícil reto. Los pacientes deben estar lo suficientemente enfermos como para que se justifique el trasplante, no obstante no deben estar demasiado enfermos porque las probabilidades de sobrevivir a la cirugía son escasas. El enfoque seguido en muchos centros es iniciar el tratamiento con epoprostenol y colocar a los pacientes en una lista para el trasplante con una evaluación periódica de su estado clínico. Los pacientes cuyas condiciones mejoran sustancialmente con el epoprostenol puede que deseen diferir el trasplante; aquéllos con una escasa o ninguna respuesta al medicamento tienen más probabilidades de necesitar un trasplante. Aunque la mayoría de los pacientes que han experimentado una mejoría sostenida de su estado con el epoprostenol mantienen esta respuesta, se puede producir un deterioro súbito o pueden surgir complicaciones que pongan en peligro su vida. En la figura 2 se muestra un algoritmo para el tratamiento de los pacientes con hipertensión pulmonar primaria.

FIGURA 2. Algoritmo par el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria. ]]> Las siglas NYHA se refieren a la asociación cardiológica de Nueva York.

ANTICOAGULACIÓN

La anticoagulación ha sido recomendada como forma de tratamiento debido a que se produce un aumento del riesgo de trombosis y de tromboembolias in situ debido al lento flujo de la sangre pulmonar, a la dilatación de las cámaras derechas del corazón, a la estasis venosa y a las limitaciones a la actividad física impuestas por la enfermedad. Un análisis retrospectivo⁴⁷ y un pequeño estudio perspectivo no aleatorizado³⁶ sugieren que el tratamiento anticoagulatorio prolonga la vida. La warfarina es el anticoagulante de elección en dosis que son ajustadas para alcanzar una razón normalizada internacional de aproximadamente 2,0.

OTRAS MEDIDAS DE APOYO

Los diuréticos son de utilidad para reducir la excesiva precarga en pacientes con insuficiencia cardíaca derecha, especialmente cuando están presentes una ascites y congestión hepática. Los pacientes con hipoxemia, en reposo o inducida por ejercicios, pueden presentar una mejoría sintomática con oxígeno suplementario. Algunos investigadores apoyan el uso de glucósidos cardíacos cuando se administran bloqueadores del canal de calcio,³⁶ para contrarrestar las propiedades inotrópicas negativas de estos medicamentos.

La compresión mecánica del lado izquierdo del corazón puede causar una considerable dilatación del lado derecho lo que conduce a un llenado incompleto del ventrículo izquierdo. Se ha informado que la creación de una derivación derecha a izquierda por medio de una septostomía atrial con hoja-globo mejora el volumen hacia delante y alivia la insuficiencia cardíaca del lado derecho refractaria al proveer sangre con un canal de baja resistencia lo cual descompresiona el atrio derecho y mejora el llenado de la parte izquierda del corazón.⁴⁸ El objetivo de este enfoque es mejorar el transporte sistémico del oxígeno por medio del aumento del volumen cardíaco en un grado que es suficiente para compensar la reducción en el contenido de oxígeno que se produce por el aumento en la mezcla de la sangre venosa debido a la derivación.

Las tensiones hemodinámicas del embarazo son deficientemente toleradas por las mujeres con hipertensión pulmonar primaria y el súbito deterioro, especialmente en el período posparto inmediato, puede ser fatal.⁴⁹ Los anticonceptivos orales no se recomiendan para el control de la natalidad debido a que su uso puede exacerbar la hipertensión pulmonar.⁵⁰

SUPERVIVENCIA E HISTORIA NATURAL

El período mediano de supervivencia después del diagnóstico, según aparece en el registro de los NIH, es de 2,5 años,⁵¹ sin embargo, los pacientes pueden sobrevivir durante períodos prolongados, especialmente con el uso de los más recientes medios para el tratamiento. Los anticoagulantes casi duplican la tasa de supervivencia de 3 años⁴⁷ y los pacientes que responden a los bloqueadores del canal del calcio tienen una tasa de supervivencia del 95 % para un período de 5 años.³⁶ La tasa de supervivencia de 5 años entre pacientes que se encontraban en los tipos III y IV de la Asociación Cardiológica de Nueva York y que fueron tratados con epoprostenol (54 %) fue 2 veces más alta que la de pacientes controles históricos pareados (27 %).⁴¹ Entre los factores de pronóstico de la supervivencia en la hipertensión pulmonar primaria se encuentran la severidad de la enfermedad, según puede evaluarse por la medición de las características hemodinámicas (presión media de la arteria pulmonar, presión atrial derecha, índice cardíaco y saturación del oxígeno venoso mezclado), por el tipo funcional, por la tolerancia a los ejercicios (prueba de caminata de 6 minutos), por el tratamiento con anticoagulantes y por la respuesta a los vasodilatadores.^22,36,51 La mayoría de los pacientes mueren debido a la insuficiencia cardíaca progresiva del lado derecho, sin embargo la muerte súbita acaece en aproximadamente el 7 % de los casos.

DIRECCIONES HACIA EL FUTURO

El estudio de tejido explantado proveniente de pacientes que recibieron un trasplante y del material genético proveniente de pacientes con la enfermedad genética pudiera ayudar a esclarecer los mecanismos moleculares responsables de la hipertensión pulmonar primaria. Son necesarios estudios de vigilancia para evaluar los riesgos a largo plazo del uso de medicamentos anorécticos y para profundizar los conocimientos sobre los factores de riesgo de la hipertensión pulmonar. El tratamiento a largo plazo con análogos estables de la prostaciclina (en una forma transdérmica, inhalada u oral⁵² o con óxido nítrico inhalado⁵³) pudiera sustituir al tratamiento que depende del incómodo sistema de transporte del epoprostenol que actualmente está en uso.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107:216-23.
2. Edwards BS, Weir EK, Edwards WD, Ludwig J, Dykoski RK, Edwards JE. Coexistent pulmonary and portal hypertension: morphologic and clinical features. J Am Coll Cardiol 1987; 10:1233-8.
3. Petipretz P, Brenot F, Azarian R, et al. Pulmonary hypertension in patients with human inmunodeficiency virus infection: comparison with primary pulmonary hypertension. Circulation 1994; 89:2722-7.
]]> Schaiberger PH, Kennedy TC, Miller FC, Gal J, Petty TL. Pulmonary hypertension associated with long-term inhalation of "crank" methamphetamine. Chest 1993; 104:614-6.
4. Brenot F, Herve P, Petitpretz P, Parent F, Duroux P, Simonneau G. Primary pulmonary hypertension and fenfluramine use. Br Heart J 1993; 70:537-41.
5. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al. Appetite-suppresant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 335:609-16.
6. Rubin LJ, Barst RJ, Kaiser LR, et al. Primary pulmonary hypertension. Chest 1993; 104:236-50.
7. Speich R, Jenni R, Opravil M, Pfab M, Russi EW. Primary pulmonary hypertension in HIV infection. Chest 1991; 100:1268-71.
8. McDonnell PJ, Toye PA, Hutchins GM. Primary pulmonary hypertension and cirrhosis: are they related? Am Rev Respir Dis 1983; 127:437-41.
9. Loyd JE, Atkinson JB, Pietra GG, Virmani R, Newman JH. Heterogeneitic of pathologic lesions in familial primary pulmonary hypertension. Am Rev Respir Dis 1988; 138:952-7.
10. Loyd JE, Butler MG, Foroud TM, Conneally PM, Phillips JA III, Newman JH. Genetic anticipation and abnormal gender ratio at birth in familial primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152:93-7.
11. Wood P. Pulmonary hypertensión with special reference to the vasoconstrictive factor. Br Heart J 1958; 20:557-70.
12. Wagenvoort CA. Vasoconstriction and medial hypertrophy in pulmonary hypertension. Circulation 1960; 22:535-46.
]]> Palevsky HI, Schloo BL, Pietra G,G et al. Primary pulmonary hypertension: vascular structure, morphometry, and responsiveness to vasodilator agents. Circulation 1989; 80:1207-21.
13. Christman BW, McPherson CD, Newman JH, et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327:70-5.
14. Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1995; 333:214-21.
15. Giaid A, Yanagisawa M, Langleben D, et al. Expression of endothelinl in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med 1993; 328:1732-9.
16. Voelkel NF, Tuder RM, Weir EK. Pathophysiology of primary pulmonary hypertension: from physiology to molecular mechanisms. In: Rubin LJ, Rich S, eds. Primary pulmonary hypertension. New York: Marcel Dekker, 1997;83-133.
17. Martin-Duran R, Larman M, Trugeda A, et al. Comparison of Dopler-determined elevated pulmonary arterial pressure with pressure measured at cardiac catheterization. Am J Cardiol 1986; 57:859-63.
18. Rich S, Pietra GG, Kieras K, Hart K, Brundage BH. Primary pulmonary hypertension: radiographic and scintigraphic patterns of histologic subtypes. Ann Intern Med 1986; 105:499-502.
19. Nicod P, Peterson K, Levine M, et al. Pulmonary angiography in severe chronic pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1987; 107:565-8.
20. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertesion. N Engl J Med 1996; 334:296-301.
21. The wedge pressure in pulmonary veno-occlusive disease. In: Harris P, Heath D. The human pulmonary circulation. 2nd ed. Edinburgh, Scotland: Churchill Livingstone, 1977:651-2.
]]> Bourdillon PD, Oakley CM. Regression of primary pulmonary hypertension. Br Heart J 1976; 38:264-70.
22. Loogen F, Worth H, Schwan G, Goeckenjan G, Losse B, Horstkotte D. Long-term follow-up of pulmonary hypertension in patients with and without anorectic drug intake. Cor Vasa 1985; 27:111 -24.
23. Nall KC, Rubin LJ, Lipskind S, Sennesh JD. Reversible pulmonary hypertension associated with anorexigen use. Am J Med 1991; 91:97-9. [Eratum, Am J Med 1991, 91:670.]
24. Weir EK, Rubin LJ, Ayres SM, et al. The acute administration of vasodilators in primary pulmonary hypertension: experience from the National Institutes of Health Registry on primary Pulmonary Hypertension. Am Rev Respir Dis 1989; 140:1623-30.
25. Barst RJ. Pharmacologically induced pulmonary vasodilatation in children and young adults with primary pulmonary hypertension. Chest 1986; 89:497-503.
26. Groves BM, Badesch DB, Turkevitch D, et al. Correlation of acute prostacyclin response in primary (unexplained) pulmonary hypertension with efficacy of treatment with calcium channel blockers and survival. In: Hume JR, Reeves JT, Weir EK, eds. Ion flux in pulmonary vascular control. New York: Plenum Press, 1993:317-30.
27. Pepke- Zaba J, Higenbottam TW, Dinh-Xuan AT, Stone D, Wallwork J. Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension. Lancet 1991; 338:1173-4.
28. Rubin LJ, Groves BM, Reeves JT, Frosolono M, Handel F, Cato AE. Prostacyclin-induced acute pulmonary vasodilatation in primary pulmonary hypertension. Circulation 1982; 66:334-8.
29. Morgan JM, McCormack DG, Griffiths MJD, Morgan CJ, Barnes PJ, Evans TW. Adenosine as a vasodilator in primary pulmonary hypertension. Circulation 1991; 84:1145-9.
30. Sitbon O, Brenot F, Denjean A, et al. Inhaled nitric oxide as a screening vasodilator agent in primary pulmonary hypertension: a dose-response study and comparison with prostacyclin. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:384-9.
]]> Zobel G, Dacar D, Rodl S, Frichs I. Inhaled nitric oxide versus inhaled prostacyclin and intravenous versus inhaled prostacyclin in acute respiratory failure with pulmonary hypertension in piglets. Pediatr Res 1995; 38:198-204.
31. Rich S, Brundage BH. High-dose calcium channel-blocking therapy for primary pulmonary hypertension: evidence for long-term reduction in pulmonary arterial pressure and regression of right ventricular hypertrophy. Circulation 1987; 76:135-41.
32. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992; 327:76-81.
33. Packer M, Medina N, Yushak M. Adverse hemodynamic and clinical efects of calcium channel blockade in pulmonary hypertension secondary to obliterative pulmonary vascular disease. J Am Coll Cardiol 1984; 4:890-901.
34. Leier CV, Bambach D, Nelson S, et al. Captopril in primary pulmonary hypertension. Circulation 1983; 67:155-61.
35. Melot C, Naeije R, Mols P, Vandenbossche JL, Denolin H. Effects of nifedipine on ventilation/perfusion matching in primary pulmonary hypertension. Chest 1983; 83:203-7.
36. Barst RJ, Rubin LJ, McGoon MD, Caldwell EJ, Long WA, Levy PS. Survival in primary pulmonary hypertension with long-term continuous intravenous prostacyclin. Ann Intern Med 1994; 121:409-15.
37. Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, et al. Treatment of primary pulmonary hypertension with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol): results of a randomized trial. Ann Intern Med 1990; 112:485-91.
38. Olschewski H, Walmrath D, Schermuly R, Ghofrani A, Grimminger F, Seeger W. Aerosolized prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 1996; 124:820-4.
39. Pasque MK, Trulock EP, Kaiser LR, Cooper JD. Single-lung transplantation for pulmonary hypertension: three-month hemodynamic follow-up. Circulation 1991; 84:2275-9.
]]> Higenbottam TW, Spiegelhalter D, Scott JP, et al. Prostacyclin (epoprostenol) and heart-lung transplantation as treatments for severe pulmonary hipertension. Br Heart J 1993; 70:366-70.
40. Hosenpud JD, Novick RJ, Bennett LE, Keck BM, Fiol B, Daily OP. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirteenth official report- 1996. J Heart Lung Transplant 1996; 15:655-74.
41. Kshettry VR, Kroshus TJ, Savik K, Hertz MI, Bolman RM. Primary pulmonary hypertension as a risk factor for the development of obliterative bronchiolitis in lung allograft recipients. Chest 1996; 110:704-9.
42. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, Gersh BJ, McGoon MD, Frye RL. Primary pulmonary hypertension: natural history and the importance of thrombosis. Circulation 1984; 70:580-7.
43. Kerstein D, Levy PS, Hsu DT, Hordof AJ, Gersony WM, Barst RJ. Blade balloon atrial septostomy in patients with severe primary pulmonary hypertension. Circulation 1995; 91:2028-35.
44. Nelson DM, Main E, Crafford W, Ahumada GG, Peripartum heart failure due to primary pulmonary hypertension. Obstet Gynecol 1983; 62: Suppl:58S-63S.
45. Oakley C, Somerville J. Oral contraceptives and progressive pulmonary vascular disease. Lancet 1968; 1:890-3.
46. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115:343-9.
47. Saji T, Ozawa Y, Ishikita T, Matsuura H, Matsuo N. Short-term hemodynamic effect of a new oral PGI₂ analogue, beraprost, in primary and secondary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1996; 78:244-7.
48. Snell GI, Salamonsen RF, Bergin P, Esmore DS, Khan S, Williams TJ. Inhaled nitric oxide used as a bridge to heart-lung transplantation in a patient with end-stage pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151:1263-6.
]]> ]]> 1987 107 216-23 1987 10 1233-8 1994 89 2722-7 1993 104 614-6 1993 70 537-41 1996 335 609-16 1993 104 236-50 1991 100 1268-71 1983 127 437-41 1988 138 952-7 1995 152 93-7 1958 20 557-70 1960 22 535-46 1989 80 1207-21 1992 327 70-5 1995 333 214-21 1993 328 1732-9 1997 83-133 1986 57 859-63 1986 105 499-502 1987 107 565-8 1996 334 296-301 1977 2 651-2 1976 38 264-70 1985 27 111 -24 1991 91 97-9 1989 140 1623-30 1986 89 497-503 1993 317-30 1991 338 1173-4 1982 66 334-8 1991 84 1145-9 1995 151 384-9 1995 38 198-204 1987 76 135-41 1992 327 76-81 1984 4 890-901 1983 67 155-61 1983 83 203-7 1994 121 409-15 1990 112 485-91 1996 124 820-4 1991 84 2275-9 1993 70 366-70 1996 15 655-74 1996 110 704-9 1984 70 580-7 1995 91 2028-35 1983 62 ^sSuppl ^sSuppl Suppl 58S-63S 1968 1 890-3 1991 115 343-9 1996 78 244-7 1995 151 1263-6