Correlación clinicopatológica de las alteraciones hepáticas en las autopsias de pacientes con linfomas

Resumen

Descriptores DeCS: HIGADO/patología; ENFERMEDAD DE HODGKIN/patología; LINFOMA NO HODGKIN/patología; AUTOPSIA.

Los linfomas son un grupo heterogéneo de enfermedades malignas del sistema linforreticular con grandes variaciones entre sí en cuanto a manifestaciones clínicas y biológicas y respuesta al tratamiento.¹ Por sus características patológicas, la enfermedad de Hodgkin (EH) ha sido separada de los otros linfomas, los cuales se agrupan bajo el término de linfomas no Hodgkin (LNH).^2,3

Estos tumores tienen un gran interés en la hematología oncológica, pues figuran entre los más sensibles a la quimioterapia y la radioterapia. Además, en los últimos 20 años, las perspectivas de supervivencia y la posibilidad de curación de estas neoplasias han sufrido un cambio radical en sentido favorable, lo cual ha sido determinado por lo progresos en los métodos diagnósticos, el mejor conocimiento de los factores pronósticos, el uso cada vez más preciso de las técnicas de radioterapia, la introducción de diversas combinaciones quimioterapéuticas y el trasplante de médula ósea.^2,3

La selección del tratamiento de estos enfermos está estrechamente vinculada con la extensión de la enfermedad.⁴ En los estudios de estadificación, la identificación de infiltración hepática constituye un paso obligado, pues el compromiso de este órgano evidencia una enfermedad diseminada que requiere el uso de quimioterapia sistémica.^2,3

En general, el estudio histológico del hígado es un método clave en la valoración de los linfomas malignos. La incidencia de afectación hepática durante los estudios de estadificación inicial es variable y se reporta una mayor incidencia de toma hepática en pacientes con LNH (30-50 %) que con EH (2,5-15 %).^3-7 La tendencia de estas neoplasias a invadir el hígado aumenta en fases terminales y diversas series necrópsicas reportan entre 55 y 63 % de afectación.^8,9

En relación con esto último, ha sido señalado que a pesar de que los pacientes con linfomas malignos no mueren frecuentemente por complicaciones hepáticas, en las autopsias se puede observar una amplia variedad de cambios histológicos en este órgano.^10,11 Muchas de estas alteraciones pueden ser atribuidas a la enfermedad subyacente, a los regímenes terapéuticos utilizados o a enfermedades sobreañadidas no diagnosticadas. Scheimberg revisó los hallazgos histopatológicos del hígado en 110 autopsias de pacientes con leucemias y linfomas y encontró infiltración maligna en 31 casos.¹¹ Sin embargo, en más del 50 % había otras alteraciones que incluían fibrosis, siderosis, esteatosis, necrosis, colestasis e infecciones.

En el presente trabajo estudiamos las alteraciones histopatológicas del hígado en las autopsias de un grupo de pacientes con diagnóstico de linfoma maligno con los objetivos de determinar la incidencia de la infiltración de este órgano al fallecimiento, la presencia o no de otras alteraciones no infiltrativas y la correlación entre los hallazgos histológicos y algunos aspectos clínicos y terapéuticos.

Métodos

PL: Predominio linfocítico. EN: Esclerosis nodular. CM: Celularidad mixta. DL: Depleción linfocítica. NC: No clasificado.

C-MOPP: Ciclofosfamida, oncovin, procarbacina, prednisona. MOPP: Mustargen, oncovin, procarbacina, prednisona. AVBP: Adriamicina, vinblastina, bleomicina, prednisona. LOPP: Leukeran, oncovin, prednisona, procarbacina. AEP: Adriamicina, etoposide, prednisona. CHOP-B: Ciclofosfamida, adriamicina, oncovin, prednisona, bleomicina. COPB: Ciclofosfamida, oncovin, prednisona, bleomicina. MACOP-B: Metotrexate, adriamicina, ciclofosfamida, oncovin, prednisona, bleomicina. BOMPAC: Bleomicina, oncovin, metotrexate, prefólico, adriamicina, ciclofosfamida. L/P: Leukeran, prednisona. CEPP: Ciclofosfamida, etoposide, procarbacina, prednisona. OTROS: Incluye diversos esquemas utilizados en un caso.

De las historias clínicas recopilamos los siguientes datos:

• Presencia o no de infiltración hepática comprobada por biopsia, en el momento del diagnóstico.
]]> Esquema de quimioterapia recibida.
• Estado de la enfermedad (clasificada como remisión completa, remisión parcial, recaída, resistencia o progresión).
• Examen físico del hígado y el bazo (se consideró hepatomegalia cuando el hígado rebasaba 2 cm el reborde costal derecho y esplenomegalia a la palpación del órgano); en el momeno del fallecimiento.

Correlacionamos los resultados de la necropsia con la biopsia hepática al momento del diagnóstico, con el estado de la enfermedad y con el examen físico al momento del fallecimiento. Estudiamos la relación entre el diagnóstico, el tratamiento y los hallazgos histológicos hepáticos en las necropsias y evaluamos la posible interacción entre diagnóstico y estadio con respecto a dichas alteraciones, para lo cual agrupamos a los enfermos en estadios localizados (I y II) y avanzados (III y IV). Empleamos el estadígrafo chi-cuadrado para indagar asociaciones entre pares de variables cualitativas y el método de Mantel Haenszel para el análisis de la interacción diagnóstico-estadio.

Resultados

TABLA 4. Características histopatológicas del hígado en las necropsias de los 71 pacientes

Entre los hallazgos histológicos no específicos relacionados con el diagnóstico tenemos que: la fibrosis se presentó solamente en la EH (16 casos, 67 %) lo cual fue estadísticamente muy significativo (p= 0,0000) y la necrosis también fue más frecuente en esta neoplasia (13 casos, 58 %, p= 0,0208). En los LNH predominó la congestión (28 casos, 60 %) y la esteatosis (24 casos, 49 %). En el grupo total de pacientes, la congestión fue la alteración no infiltrativa hallada con más frecuencia (53,5 % 38/71 casos) seguida por la necrosis (32/71, 45 %). La siderosis sólo apareció en 4 fallecidos (6 %).

En la tabla 5 exponemos la relación entre los resultados de la necropsia y algunas variables. La toma hepática al diagnóstico de la enfermedad se detectó en 6/71 casos (8 %): 4 con LNH (8,5 %) y 2 con EH (8 %).

TABLA 5. Relación entre los resultados de la necropsia, biopsia hepática inicial, estado de la enfermedad y presencia de visceromegalia

En las necropsias, la infiltración tumoral se observó en 4 de estos pacientes (60 %) y en 29 de 47 enfermos no infiltrados al inicio de la enfermedad. La mayoría de los casos con infiltración linfomatosa tenían hepatomegalia o hepatoesplenomegalia (24/44; 54,5 %) y sólo 5/27 sin infiltración también tenían hepatoesplenomegalia (18,5 %). El 97 % de los fallecidos (69/71), con infiltración linfomatosa en la necropsia o sin ella, estaban en fase de recaída o resistencia. El análisis estadístico no evidenció ninguna diferencia significativa entre los resultados de la necropsia y las diferentes variables.

La relación entre los hallagos histopatológicos inespecíficos y el tratamiento aparecen en la tabla 6. La congestión fue más frecuente en el grupo de enfermos que recibió quimioterapia sola (24/44; 54,5 %), la esteatosis tuvo una incidencia mayor en los que recibieron quimiorradioterapia en relación con los tratados solamente con quimioterapia (48 y 37 %), la necrosis tuvo una frecuencia ligeramente superior en el grupo de quimioterapia sola comparado con el de quimiorradioterapia (48 % vs. 44 %) y la fibrosis en el de quimiorradioterapia (24 % vs. 20,4 %). Ninguna de estas diferencias tuvo significación estadística.

La interacción entre diagnóstico y extensión de la enfermedad con respecto a las alteraciones necrópsicas en el hígado se exponen en la tabla 7. No hubo ninguna significación estadística.

Discusión

Algunos reportes de autopsias de pacientes con leucemias y linfomas han mostrado que a pesar de que el fallo hepático no es una causa importante de fallecimiento, hay evidencias clínicas de algún grado de daño de este órgano en alrededor del 20 % de los enfermos y lesiones histológicas en más del 50 % de las necropsias.^11,14 En nuestro estudio se confirma esta observación pues encontramos que solamente 8 de los 71 fallecidos estudiados (11 %) no presentaban ninguna alteración en el hígado.

La infiltración linfomatosa hepática se detectó en más del 60 % de los casos, tanto en EH como en los LNH, lo cual confirma que la afectación tumoral de este órgano se incrementa considerablemente con la progresión de la enfermedad.^8,9 En nuestra serie, la infiltración al diagnóstico estaba presente solamente en el 8 % de los casos. En este aspecto debe destacarse la baja incidencia de afectación hepática en la biopsia inicial en los pacientes con LNH (8,5 %) la cual es mucho menor que lo reportado por la mayoría de los autores quienes señalan que más del 30 % de los casos con LNH tienen toma hepática en la estadificación.^15,16 La explicación de este resultado pudiera estar en el hecho de que la mayoría de los pacientes con LNH incluidos en nuestro estudio se encontraban en las categorías histológicas de grado intermedio y alto (32 casos, 68 %) y solamente 10 (21 %) correspondían al grado bajo. Está reportado que la infiltración hepática inicial es mayor en los LNH de bajo grado que en los que tienen una histología más agresiva.^16,17

La incidencia de la infiltración linfomatosa hepática en las necropsias de nuestra serie se corresponde con lo hallado en otros estudios. En la EH y en los LNH se reporta que la toma del hígado puede ser detectada en más del 50 % de las necropsias^1,8,9,18 y se ha señalado que esta infiltración tiene algunas características particulares.^11,19 En la EH, los depósitos tumorales se encuentran invariablemente alrededor del tracto portal y en los LNH agresivos se describen 2 patrones infiltrativos: nódulos periportales pequeños con penetración intrasinusoidal o grandes masas con infiltración sinusoidal. Los LNH de bajo grado tienden a producir pequeños depósitos múltiples alrededor del tracto portal, con penetración sinusoidal, en ocasiones.

En nuestro estudio no hubo una relación significativa entre la presencia de visceromegalia y el estado de la enfermedad al fallecimiento y la infiltración linfomatosa del hígado en las necropsias. Scheimberg reportó que 60/110 fallecidos con leucemias o linfomas tenían aumento del tamaño del hígado relacionado con la infiltración tumoral.¹¹ Sin embargo, el autor no separó este dato en categorías diagnósticas y los linfomas sólo constituyeron el 32 % de los casos (32/110). En nuestra serie, el hecho de que el 97 % de los enfermos se encontraban en una etapa avanzada de la enfermedad (recaída, resistencia, progresión) sugiere que la muerte estuvo relacionada directamente con la enfermedad neoplásica.

La presencia de alteraciones histopatológicas hepáticas no infiltrativas en las necropsias de pacientes fallecidos con linfomas ha sido reportado por diversos autores y en nuestro trabajo se evidenció que estas alteraciones estaban presentes en la mayoría de los casos estudiados, tuvieran o no infiltración linfomatosa.

Se han responsabilizado con estas alteraciones diferentes mecanismos, pero a los medicamentos se le atribuye la máxima responsabilidad. Está descrito que las drogas pueden inducir un daño hepático agudo y crónico: la lesión aguda consiste fundamentalmente en necrosis focal, esteatosis y colestasis; el daño crónico incluye fibrosis, esteatosis persistente, colestasis y lesión vascular.²⁰ Los agentes quimioterápicos utilizados en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas pueden interferir con diversas vías metabólicas y provocar un efecto citotóxico adverso. Es interesante señalar que los citostáticos que son metabolizados en el hígado producen poco daño en el hepatocito y el problema más común en los enfermos que reciben quimioterapia es una elevación asintomática de las enzimas hepáticas (llamada «transaminitis»), pero es raro un daño significativo del órgano.^20,21 Esto ha sido explicado por el hecho de que los hepatocitos se multiplican lentamente y no son tan susceptibles a estas drogas como las células que se dividen rápidamente en la médula ósea o el tracto gastrointestinal.²⁰

En ocasiones es muy difícil determinar cuál es el tratamiento o los medicamentos responsables del daño hepático porque los pacientes que reciben quimioterapia con frecuencia están muy enfermos y simultáneamente reciben otros fármacos que afectan la función del hígado, como son los antibióticos. Además, la sepsis, la alimentación parenteral, las infecciones virales y micóticas y la infiltración tumoral también pueden producir daño hepático.²¹

Hay 2 tipos de agentes quimioterápicos hepatotóxicos: las hepatotoxinas intrínsecas y las idiosincrásicas.²² Los antimetabolitos como el metotrexate, la 6-mercaptopurina, la 6-tioguanina, la citosina-arabinósido y algunos antibióticos son generalmente hepatotoxinas intrisecas, con un daño hepático dosis-dependiente.²⁰ La mostaza nitrogenada, generalmente, produce hepatotoxicida idiosincrásica, el clorambucil excepcionalmente produce daño hepático y la ciclofosfamida puede producir necrosis.¹¹

En nuestro estudio no hallamos relación entre el tipo de tratamiento recibido y los hallazgos histológicos en las necropsias. Sin embargo, este resultado se refiere al uso o no de la radioterapia, pues la mayoría de los casos utilizó quimioterapia (69/71). Está reportado que las radiaciones son una fuente potencial de daño hepático que puede manifestarse por una enfermedad venooclusiva, pero fundamentalmente, en pacientes que reciben radioterapia corporal total combinada con drogas antineoplásicas, como ocurre en los trasplantes de médula ósea.¹¹ En nuestra serie, la radioterapia fue siempre localizada, sin afectación de la glándula hepática, lo cual puede explicar que no tuvo influencia en los hallazgos histológicos reportados. ]]> La esteatosis, presente en el 42 % de nuestros pacientes, puede ser inducida por diversas drogas. La L'asparginasa, en particular, es capaz de inducir esteatosis en 50-90 % de los pacientes.²⁰ Esta droga no estuvo incluida en los esquemas de poliquimioterapia utilizados en nuestros enfermos. Sin embargo, otras drogas que pueden producir esteatosis hepática son la bleomicina, los glucocorticoides y el metotrexate. Uno o más de estos fármacos (sobre todo los 2 primeros) estuvieron incluidos en la mayoría de los esquemas quimioterápicos utilizados en nuestros pacientes.

La necrosis de las células hepáticas puede ser provocada por la ciclofosfamida, las altas dosis de metotrexate, la citosina-arabinósido y la 6-tioguanina.²³ En nuestra serie esta alteración se observó en 25 enfermos, con más frecuencia en la EH (14 casos, 58 %). Quizás pudiéramos atribuirle a la ciclofosfamida la responsabilidad de la necrosis hepática pues estuvo incluida en la mayoría de los esquemas citostáticos utilizados, tanto en LNH como en EH. Sin embargo, la droga produce este tipo de lesión sólo ocasionalmente y además, en el estudio de Scheimberg y otros, la necrosis estuvo relacionada con la presencia de infecciones (sobre todo micóticas), infarto o infiltración tumoral.¹¹ No hallamos lesiones de necrosis asociadas a infartos o infecciones fúngicas, pero fue muy frecuente en los casos con infiltración linfomatosa y, de forma significativa, en los pacientes con EH (12/14) por lo cual hay una gran probabilidad de que estos hallazgos necrópsicos estén interrelacionados. Este criterio es apoyado por el reporte de Skovsgaard y otros que estudiaron 308 pacientes con EH al diagnóstico y encontraron que el 24 % tenía necrosis focal en la biopsia hepática.¹⁸ Estos autores señalan que la necrosis se encuentra asociada con frecuencia a infiltrados linfoides inespecíficos, que estas alteraciones no tienen correlación con el aspecto clínico o con el pronóstico de la EH y que el mecanismo por el cual se producen no está aclarado.

La asociación entre fibrosis hepática y EH fue aun más significativa pues solamente se observó en casos con EH (16/24, 66 %) y fundamentalmente en aquéllos con infiltración hepática (12/16). La fibrosis hepática encontrada en las autopsias de los pacientes con leucemias y linfomas ha sido atribuida a la utilización de drogas citotóxicas, específicamente el metotrexate. Este antagonista de los folatos ha sido muy estudiado y se ha demostrado que es capaz de producir fibrosis e inclusive, cirrosis, en pacientes sometidos a tratamientos prolongados con pequeñas dosis de la droga.²¹ Sin embargo, en nuestra serie no es probable que este medicamento sea el principal responsable de la fibrosis hepática pues no estuvo incluido en los esquemas terapéuticos de la EH. Es posible que otras drogas hayan estado involucradas en este hallazgo, pero creemos que, al igual que en la necrosis, la enfermedad maligna tiene un papel patogénico importante. En relación con esto último, se considera que la infiltración linfomatosa del hígado tiene un efecto desmoplástico y ha sido reportada la presencia de fibrosis hepática en pacientes con EH y LNH al inicio de la enfermedad, previo al tratamiento.¹¹ Además, en la EH, la fibrosis detectada en un hígado infiltrado puede estar producida por los mismos mecanismos que hacen que algún grado de mielofibrosis esté presente en la mayoría de los casos con infiltración de la médula ósea.

La congestión fue observada en nuestra serie con una frecuencia mayor que lo reportado por Scheimberg y otros y la siderosis, solamente se detectó en 4 casos, lo cual también contrasta con los resultados de estos autores que la encuentran en 59/110 casos.¹¹ Este último resultado se puede explicar por el hecho de que ellos incluyen en su estudio un grupo importante de pacientes con leucemias y mielodisplasias, los cuales requieren transfusiones con más frecuencia que los enfermos con linfomas.

El presente reporte confirma que los pacientes con linfomas malignos al momento del fallecimiento tienen una alta incidencia de infiltración tumoral del hígado y que también pueden presentar diversas alteraciones histológicas no infiltrativas algunas de las cuales parecen estar relacionadas con la enfermedad tumoral y otras con el tratamiento, lo cual debe ser tomado en cuenta cuando se valoran las causas de disfunción hepática en este tipo de paciente. Además, este trabajo demuestra la importancia de los estudios necrópsicos y el aporte que pueden hacer en los conocimientos de estas enfermedades así como en la atención de los pacientes ya que el estudio histológico del hígado excepcionalmente se realiza en un paciente con un linfoma maligno durante la terapéutica o en etapas avanzadas de la enfermedad por los riesgos que tiene.

Summary

Subject headings: LIVER/pathology; HODGKIN DISEASE/pathology; LYMPHOMA, NON-HODGKIN/pathology; AUTOPSY.

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