Bases fisiológicas y tratamiento de la emésis inducida por radiaciones

Dra. Bárbara M. Mulén Nápoles,1 Dra. Priscila Torres Babie2 y Lic. Ramón de J. Ropero Toirac3

Resumen

En el curso del tratamiento oncoespecífico se presentan con frecuencia como complicaciones las náuseas y vómitos. El reflejo emético inducido por radiaciones depende de varios factores: el sitio primario de irradiación, la dosis administrada, el fraccionamiento, el volumen irradiado, y las características sensoriales y psíquicas del paciente, así como la asociación de quimioterapia. Se conoce que la vía aferente al llamado centro del vómito está determinada por mediadores químicos, los receptores protuberanciales de la presión intracraneal y la zona quimiorreceptora desencadenante. En la emésis inducida por radiación, el mecanismo exacto aún está por determinar; se sabe que la radiación estimula la producción de mediadores químicos como la serotonina liberada por las células enterocromafines que actúan sobre el centro del vómito y el núcleo vagal. La mayoría de los pacientes irradiados en hemicuerpo superior y medio, así como la totalidad de los sometidos a irradiación corporal total, presentan náuseas y vómitos. Las recomendaciones terapéuticas antieméticas se fundamentan en el control neuroquímico del vómito así como del efecto emetogénico del tratamiento radiante. Los antagonistas de los receptores de 5HT3 se evalúan como efectivos en el control de la emésis inducida por radiaciones.

DeCS: VOMITO/etiología; VOMITO/fisiopatología; RADIOTERAPIA/efectos adversos; NAUSEA/etiología; NAUSEA/fisiopatología.

Las náuseas y vómitos son complicaciones frecuentes de la terapéutica oncoespecífica, ya sea radiante, citotóxica o quirúrgica.

La radioterapia es usada para tratar aproximadamente el 70 % de la población que padece una neoplasia maligna, pero de éstos una sustancial minoría de pacientes pueden experimentar como manifestación secundaria al tratamiento náuseas y vómitos. El grado de emésis puede variar, pero es por lo general menos severa que cuando ésta se asocia a la quimioterapia. Las náuseas y vómitos producidos por las radiaciones pueden ser agudos y autolimitantes, suelen ocurrir entre una y varias horas después del tratamiento, y son efectos acumulativos en el caso de los pacientes que reciben radioterapia en la región gastrointestinal.1, 2

Cuando las náuseas y vómitos son de carácter severo pueden afectar en el paciente la percepción de su tratamiento, su calidad de vida y comprometer el completamiento del esquema terapéutico con un posible rechazo al mismo.

El tractus gastrointestinal está conformado por varias secciones anatómicas, las más vulnerables al daño radiante son el intestino delgado y grueso, el estomago y el esófago. Todos estos segmentos del epitelio del tractus digestivo sufren daño después de una irradiación corporal total con una simple dosis de 10 Gy, sin embargo este daño no está consistentemente presente en cada segmento, exceptuando el epitelio del intestino delgado, el cual es más radiosensible, dado el corto tiempo de su ciclo celular.3 La radiosensibilidad de la mucosa gástrica está representada por una temprana disminución en la producción de ácido clorhídrico y pepsinógeno la que aparece después de una dosis de irradiación entre 15 y 20 Gy. 4

Fisiopatología o bases fisiológicas del vómito

El reflejo emético es básicamente un mecanismo de defensa contra la absorción de sustancias tóxicas ingeridas detectadas y dan lugar a la rápida expulsión del contenido gástrico; este reflejo tiene 2 fases, una fase de pre-eyección representada por las náuseas; donde se produce una disminución de la motilidad gástrica con pérdida del tono y fuerte contracción retrógrada que mueve el contenido gastrointestinal del duodeno hacia el estómago, y la fase de eyección, donde ocurren rítmicas arqueadas causadas por contracciones sincronizadas de los músculos respiratorios, las cuales culminan en la expulsión enérgica del contenido gástrico a través de la boca; el vómito.5

La CTZ a pesar de encontrarse ubicada por fuera de la barrera hematoencefálica, está especializada anatómicamente para tomar con facilidad muestras de los elementos presentes en la sangre circulante y en el fluido cerebroespinal dada la gran vascularización del área postrema.8

La radioterapia aplicada a la región gastrointestinal, el hígado o el cerebro (mediado por los receptores protuberanciales de la presión intracraneal) es factor causal de náuseas y vómitos, el mecanismo exacto de producción aún permanece en estudio, pero es muy sugestivo que el centro del vómito y el núcleo vagal son estimulados de manera directa por la radiación o indirecta a través de mediadores químicos (que desempeñan una función principal en la producción de los efectos emetogénicos de la radiación).9

El "centro del vómito" recibe estimulación aferente por varias vías neurológicas centrales entre las que figuran:10,11

• La CTZ, la corteza cerebral y el sistema límbico, en respuesta a la estimulación sensorial (en particular el olfato y el gusto), la afectación psicológica y el dolor.
• El aparato laberíntico vestibular del oído interno; en respuesta al movimiento del cuerpo
• Los estímulos periféricos de los órganos viscerales y la vasculatura (por los nervios simpáticos espinal y vago) como resultado de productos químicos exógenos y sustancias endógenas que se acumulan durante la inflamación, isquemia e irritación

Los mediadores químicos incluyen a betaendorfinas, prostaglandinas, histamina, metionina, encefálina, catecolaminas y más recientemente ha sido postulada la serotonina liberada por las células enterocromafines del tractus gastrointestinal que produce una activación central o periférica de los receptores de 5HT3 a través de interacciones con las fibras viscerales aferentes. Estos mediadores químicos son los que estimulan la CTZ, ya que la misma carece de capacidad autónoma para provocar vómito.2, 12,13

Los impulsos enviados al "centro del vómito" inician la cascada vomitiva y envian impulsos eferentes a los centros respiratorios, vasomotor y salival y a su vez a los pares craneales VIII y X donde continúan el recorrido a los músculos abdominales, diafragma, estómago y esófago y dan como resultado final la emésis, y esto se muestra en la figura.

FIG. Fisiología de la emésis por radiación.

Los sistemas experimentales en animales han demostrado el papel fundamental de los receptores 5 HT3 en la emésis producida por drogas citotóxicas y radiación. El mecanismo por el cual la serotonina es liberada por las células enterocromafines después de una terapia citotóxica o radiante es desconocido.

Los receptores 5 HT3 están densamente localizados en áreas involucradas en el reflejo emético por ejemplo, los terminales aferentes vagales que inervan la mucosa gastrointestinal y nervios vagales aferentes localizados en el sistema vomitivo del tallo cerebral, lo que evidencia la acción periférica de los antagonistas de los receptores 5 HT3 por la vía de los terminales aferentes vagales y centralmente a nivel del área postrema y del núcleo del tractus solitario.14

Muchos pacientes que reciben radioterapia no requerirán medicación preventiva o tratamiento específico para náuseas y vómitos, en general estos síntomas asociados al tratamiento radiante no son predecibles ni tan severos como los inducidos por la quimioterapia y dependen de varios factores inherentes al tratamiento radiante.

Factores de riesgo para la emésis inducida por radioterapia

Primarios                                               Secundarios

- Sitio de irradiación.                            - Reciente o concurrente terapia citotóxica.

- Dosis de radiación.                            - Estado psicológico del paciente.

- Tasas de dosis.                                  - Estímulos sensoriales.

Similar a la quimioterapia existen regímenes de tratamiento radiante de alta, moderada y baja emetogenicidad, el mayor potencial de emésis se presenta en la irradiación corporal total, seguido por el de la radioterapia de abdomen, que es muy bajo si solo las extremidades son irradiadas.

El sitio de irradiación es el factor primario a considerar en relación con el riesgo de presentación de náuseas y vómitos, así como su inicio y duración.

El 89 % de los pacientes que reciben irradiación de hemicuerpo superior y medio presentan náuseas y vómitos con una frecuencia de 50 % en la irradiación fraccionada del hemiabdomen superior y de un 39 % con la irradiación de hemicuerpo inferior. Con la irradiación fraccionada del hemiabdomen superior el inicio de los síntomas suele presentarse en 2 o 3 sem, y es más rápido entre 40 y 90 min en la irradiación corporal total, de hemicuerpo medio, superior e inferior donde el factor asociado sería la dosis administrada y el volumen de tejido irradiado; ya que el riesgo se incrementa si la radiación es aplicada en una sola dosis elevada. Existirá mayor riesgo cuando se emplean altas tasas de dosis y cuando la radioterapia es combinada con la quimioterapia. Si concurren otros factores como los estímulos sensoriales (olores, sabores, visón de locales, etc.), la estimulación vestibular, así como en los estados de ansiedad del paciente, la emésis radiógena se incrementará.15 Los pacientes adultos y del sexo femenino muestran mayor riesgo.

Existen evidencias que señalan que un alto consumo de alcohol tiene un efecto protector contra la patología inducida por radiación.16

Recomendaciones terapéuticas

La terapéutica antiemética se fundamenta en el control neuroquímico del vómito, muchos antieméticos actúan bloqueando de manera competitiva los receptores neurotransmisores endógenos e inhibe así la estimulación de los nervios periféricos en la CTZ, y quizás en el "centro del vómito "

Lo demostrado por estudios experimentales con animales en la producción de la emésis mediada a través de la activación central o periférica de los receptores de 5 HT3 por la serotonina liberada, sustenta la efectividad de los antagonistas de los receptores de 5 HT3 en el alivio de le emésis radiante en el hurón.17

Las fenotiacidas (proclorperazina y tietilperazina) y benzamidas (metoclopramida) han sido usadas para el tratamiento de náuseas y vómitos causados por radiaciones; estas drogas son por lo general efectivas, tienen pocos efectos adversos y disponibles en diferentes formulaciones oral y parenteral, mientras que en aplicación rectal sólo existe la proclorperazina. La metoclopramida aunque no disponible comercialmente en formulación rectal ha sido administrada por esta vía.18 La metoclopramida es un antagonista competitivo de los receptores dopaminérgicos (D2) en la CTZ, y estaba considerada como el antiemético más eficaz hasta la aparición de los antagonistas de los receptores de 5HT3. Esta benzamida puede controlar la emésis inducida por radiación en aproximadamente el 50 % de los pacientes que reciben irradiación fraccionada a dosis de 1.8 a 2 Gy diarios. En altas dosis produce un bloqueo completo de los receptores de 5HT3, por lo cual no debe usarse en combinación con antagonistas de 5HT3, pero tiene el inconveniente de las reacciones distónicas que puede producir.19, 20 Estos síntomas extrapiramidales se minimizan con el uso profiláctico o terapéutico de antihistamínicos como la difenhidramina.

Las benzodiazepinas no han mostrado actividad antiemética como agentes individuales, por lo que su lugar en la profilaxis y tratamiento del vómito es complementaria, ya que disminuyen la severidad de las reacciones extrapiramidales asociadas a los antieméticos antagonistas de los receptores dopaminérgicos.21, 22

Varios estudios publicados han demostrado la eficacia y superioridad del ondansetron, granisetron y dolasetron (antagonistas de los receptores de 5 HT3) en el control de náuseas y vómitos causadas por radiaciones, ya que impiden que la serotonina liberada por las células enterocromafines inicie la transmisión aferente al sistema nervioso central (SNC), también bloquean su estimulación en la CTZ y otras estructuras.24- 26

El granisetron es 5 veces más potente que el ondansetron, pues se asocia con mayor selectividad a los receptores de 5HT3, no ha sido muy recomendado para la emésis inducida por radiaciones.27

El ondansetron ha mostrado ser más efectivo que la metoclopramida a dosis bajas (8 mg vs 10 mg, vía oral), y ha sido comparado con la proclorperazina (8 mg 3v/día vs. 10 mg 3v/día, vía oral) con un 61 y un 35 % respectivamente, de respuestas completas es decir no episodios eméticos durante el curso del tratamiento radiante; en ambos estudios, las dosis de metoclopramida y proclorperazina fueron bajas, lo cual limita la interpretación de estos resultados.28, 29

Los antagonistas de los receptores de 5HT3 han sido combinados con dexametazona donde se logran respuestas completas en pacientes que recibieron 6-8 Gy en irradiación hemicorporal superior e inferior.30

La batanoprida y el tropisetron otros antagonistas de 5HT3 están actualmente en evaluación.31

Los antagonistas de los receptores H2 (cimetidina y ranitidina) no son eficaces en el control del vómito.

En la actualidad otros agentes antieméticos de última generación como los antagonistas de la sustancia P o antagonistas de los receptores de neurokinina 1, se estudian en ensayos clínicos fase III.32

En los pacientes pediátricos, la terapéutica no ha sido bien implementada. Se recomienda el uso de clorpromazina y lorazepan basado en datos de tratamientos de la emésis secundaria a otros factores causales; en un estudio no controlado de irradiación corporal total y quimioterapia se utilizó ondansetron i.v. con 57 % de control de la emésis en el peor día del tratamiento radiante.

En el manejo práctico la elección del agente terapéutico adecuado está basada en el nivel de emetogenicidad del esquema radiante empleado, así como en los factores de riesgo asociados para la inducción de la emesis, los resultados previos, así como efectos adversos conocidos y costos. De ser necesaria la terapia combinada por la severidad de los síntomas deben incluirse medicamentos con diferentes mecanismos de acción y perfiles de efectos adversos. Si el nivel de emetogenicidad es bajo no se justifica la profilaxis antiemética.33 La medicación endovenosa es la opción aceptable, pero en aquellos pacientes aptos para tomar la medicación oral, el tratamiento puede ser administrado por esta vía basado en lo sencillo de su administración, preferencia del paciente y costo. La vía intramuscular no es la más recomendada, pues se asocia con una absorción errática del fármaco. Estudios preclínicos sugieren que la terapia oral puede tener ventaja sobre la endovenosa, basados en que la formulación oral puede actuar localmente sobre los receptores de serotonina ubicados en el tractus gastrointestinal.34 Los antagonistas de los receptores de 5HT3 son significativamente más efectivos, se recomienda administrarlos cada día de la radioterapia y no se justifica su empleo más allá de 24 horas posteriores a la ultima dosis de radiación.

Atención terapéutica de la emesis radiante

La profilaxis antiemética no es rutinariamente indicada en los pacientes que reciben irradiación fraccionada, a pesar de ser su empleo también necesario en este grupo de pacientes. En un 20 % de éstos las náuseas y vómitos pueden causar interrupción del tratamiento radiante por un inadecuado control de estos síntomas.35

Las benzamidas, y las fenotiacidas, las benzodiazepinas, los antihistamínicos, los corticosteroides, los antagonistas de los receptores de serotonina, etc. y sus combinaciones conforman el arsenal farmacológico antiemético.36

Cuando se realiza irradiación corporal total, hemicorporal superior y media, o irradiación de hemiabdomen superior (con o sin quimioterapia concomitante), con una sola dosis alta es condición obligatoria el empleo preventivo de medicación antiemética. En el caso de irradiación fraccionada con técnica de Y invertida, hemi Y invertida u otra condición donde el área de irradiación interese el hemiabdomen superior, así como en la irradiación del SNC la terapéutica antiemética es indicada durante el curso del tratamiento radiante y no se justifica su uso más allá de su conclusión.37

Acorde con el efecto emetogénico de la técnica radiante y la posible severidad de los síntomas se escogerá en primer orden la vía endovenosa.

La combinación ondansetron-dexametazona administrada por vía endovenosa una o dos horas antes de la irradiación y mantenida durante 3 a 5 días cada 8 horas, con dosis de 8 y 10 mg, respectivamente, ha mostrado ser efectiva en pacientes que reciben régimen de radioterapia altamente emetogénico, (tratamiento radiante con una sola dosis altas).38, 39 La formulación oral de los antagonistas de los receptores de 5HT3 es una terapéutica antiemética efectiva para pacientes no hospitalizados. El ondansetron es indicado para prevenir la emésis durante la radioterapia, pero el esquema óptimo no ha sido establecido. En irradiación fraccionada, la metoclopramida sola o combinada con dexametazona ha sido la más empleada, por vía oral o endovenosa como lo requiera el paciente en dosis para ambas de 10 a 20 mg, respectivamente.

La emetogenicidad de los diferentes regímenes de tratamiento radiante varía considerablemente y la eficacia de la terapia antiemética puede también variar acorde con las particularidades que se presenten.

Los estudios de manejo de la emésis en los pacientes que reciben tratamiento radiante son limitados, muchos de éstos no bien controlados, dada la variabilidad en designar la selección de pacientes, esquema radiante (sitio, dosis y duración), empleo concomitante de quimioterapia, así como no definir el tiempo durante el cual se presentan náuseas y vómitos, por lo que el esquema terapéutico óptimo aún está por definir.40,41 Las recomendaciones definitivas requieren de estudios clínicos bien controlados donde se evalúan antieméticos y así se provee de la información necesaria en cuanto a la selección terapéutica adecuada y efectiva para la prevención y control de la emésis en el curso del tratamiento radiante.

Summary

In the course of the specific oncologic treatment, there are frequent complications such as nausea and vomiting. The radiation-induced emetic reflex depends on various factors: primary site of radiation, administered dose, fractioning, irradiated volume, the sensory and psychic characteristics of the patient as well as the chemotherapy association. It is known that the afferent path to the so-called center of vomiting is determined by chemical mediators, protuberance receptors of the intracranial pressure and the unleashing chemoreceptor zone. In radiation-induced emesis, the exact mechanism is yet to be determined but it is known that radiation stimulates the production of chemical mediators and serotonin released by enterochromaffin cells that act upon the center of vomiting and vagal nucleus. Most of patients who are exposed to irradiation of their upper and middle hemibody as well as all the patients exposed to whole-body irradiation present with nausea and vomiting. The therapeutical anti-emetic recommendations are based on the neurochemical control of vomiting and the emetogenic effect of radiotherapy. 5HT3 receptor-antagonists are evaluated as effective agents in the control of radiation-induced emesis. ]]>

Subject headings: VOMITING/etiology; VOMITING/physiopathology; RADIOTHERAPY/adverse effects; NAUSEA/etiology; NAUSEA/physiopathology.

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Recibido: 18 de septiembre de 2001. aprobado: 15 de septiembre de 2002.
Dra. Bárbara M. Mulén Nápoles. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Márqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de I Grado en Oncología.
2 Especialista de I Grado en Oncología. ]]> 3 Licenciado en Química.