Diagnóstico preclínico de la aterosclerosis: Función endotelial

Dr. Cs. David García Barreto,1 Dr. Raymid García fernández,2 Dr. Javier García Pérez-Velazco,3 Dra. Ariadna Concepción Milián3 y Dra C. Amalia Peix González,4

Resumen

Se hace una revisión de la técnica para medir, de manera incruenta, la función del endotelio vascular en la arteria braquial humana. Se revisan los principales estudios donde se ha empleado esta técnica haciendo énfasis en su relación con la aterosclerosis de las arterias coronarias. Por último, se hace un recuento de sus limitaciones y posibilidades.

DeCS: ARTERIOSCLEROSIS CORONARIA/diagnóstico; ARTERIA BRAQUIAL; ENDOTELIO VASCULAR/fisiología; FACTORES DE RIESGO.

La aterosclerosis es la causa principal de mortalidad en el mundo, pero si es detectada a tiempo, puede retardarse, detenerse o hasta regresarse.

El procedimiento diagnóstico empleado hasta el momento como prueba de contraste dorada en las arterias coronarias es la coronariografía, pero es invasivo, y además, no permite la visualización de las paredes arteriales, lo que impide detectar los estados tempranos o subclínicos de la enfermedad. Por otra parte, el carácter cruento hace que el seguimiento para valorar procedimientos de prevención primaria sea muy limitado. El ultrasonido y la resonancia magnética nuclear intravascular permiten visualizar las lesiones en la pared, pero también son cruentos y solo pueden hacerse en vasos de más de 2 mm de diámetro.1,2 La valoración incruenta, cuyo proceder más frecuente es la prueba de esfuerzo, solo es capaz de detectar estadios avanzados de la enfermedad, cuando ya hay estenosis significativa de la luz vascular.

Varias pruebas incruentas permiten valorar la función del endotelio y la anatomía de la pared vascular de arterias periféricas. Como la aterosclerosis es un proceso generalizado, se ha demostrado que hay correlación entre la enfermedad periférica y co-ronaria,3 lo que ha despertado el interés de los cardiólogos en estas pruebas.

El propósito de este trabajo es revisar la metodología, las indicaciones y limitaciones diagnósticas y las principales investigaciones que se han hecho con estas dos pruebas, de modo que el cardiólogo, poco experimentado en técnicas que son más afines al especialista vascular periférico, conozca y se valga de ellas.

Función endotelial

El endotelio es el órgano más grande de la economía, pesa 1,8 kg y mide alrededor de 700 m2, no solamente actúa como una barrera mecánica entre la sangre y el vaso arterial, sino también como una glándula autocrina, paracrina y endocrina.4,5 Este órgano de células planas es capaz de regular el tono arterial, la proliferación del músculo liso, la agregación plaquetaria, la adhesión de los monocitos, la hemostasis, la trombólisis, la inflamación, algunas respuestas inmunes y la producción de radicales libres.6

Las sustancias vasodilatadoras secretadas por el endotelio son: el óxido nítrico (ON), la prostaciclina, la bradicinina y el factor hiperpolarizante, mientras que las sustancias vasoconstrictoras de origen endotelial son: la endotelina 1, el tromboxano y la activación de la angiotensina II por la enzima conversora que se expresa en la célula endotelial. La hormona predominantemente vasodilatadora es el ON que actúa liberando guanosín monofosfato cíclico en la célula muscular lisa. De modo que la función del endotelio vascular juega un papel primordial no solo en la génesis de la aterosclerosis sino también en la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva.7

Procedimientos

La determinación de la función endotelial se basa en la capacidad que tiene el endotelio de liberar ON y, en menor grado, prostaciclina (aproximadamente 75 y 25 %, respectivamente) después de una reperfusión brusca o posterior a un período de isquemia.8,9

Pletismografía

Un pletismógrafo de resistencia variable (strain gauge) se coloca en el antebrazo y se sitúan dos manguitos de presión; uno en el brazo y otro en la muñeca. El de la muñeca se infla hasta 200 mmHg de presión para impedir la circulación hacia la mano. Después se infla el manguito del brazo a 40 mmHg para evitar el retorno venoso. La oclusión venosa causa ingurgitación del antebrazo que se registra en el pletismógrafo para así calcular el flujo de sangre en reposo. Por último, el manguito del brazo se infla por encima de la presión arterial sistólica y se deja así de 4 a 10 min, tras los que se desinfla y se registra la hiperemia compensadora causada por la liberación de ON en respuesta al hiperflujo. Algunos investigadores, en vez de causar hiperemia, prefieren inyectar soluciones de acetilcolina intravenosa en el pliegue del brazo en concentraciones de 10-8 mol/L a 10-6 mol/L durante 5 min. Otros emplean metacolina (4 mcg/min en venoclisis) en vez de acetilcolina. La acetilcolina o la metacolina tienen la propiedad de actuar liberando ON del endotelio funcionante, pero cuando este carece de función no hay efecto o incluso vasoconstricción paradójica por interacción con receptores muscarínicos en el músculo liso vascular.8 En un último paso se administra un nitrato de acción rápida, ya sea nitroglicerina (0,2 a 0,4 mg sublingual o nitroprusiato de sodio 10 mcg/min en venoclisis) por vía endovenosa para observar la respuesta no mediada por el endotelio, ya que los nitratos donan ON directamente a la célula muscular lisa.10

La pletismografía requiere de una experiencia amplia, de la que carecemos, y según Fathi y Marwick,11 la medida de las ondas es bastante engorrosa y subjetiva, esto es causa de que los resultados sean poco reproducibles.

Ultrasonido

En 1992, Celermajer y otros,12 propusieron por primera vez un procedimiento incruento que, por medio del ultrasonido, evaluaba la función del endotelio en diversas arterias periféricas, principalmente en la arteria braquial. La técnica propuesta por Celermajer se basa en la visualización de la arteria con ultrasonido de alta resolución para medir el diámetro de la luz del vaso, antes y después, de hiperemia secundaria a un período de isquemia. En un último paso, la medida se repite con nitroglicerina (0,2 a 0,4 mg sublingual). La respuesta a situaciones ambientales (fumar, tomar café, comidas grasosas, etc.) pueden reducir o suprimir transitoriamente la función.13,14 Para evitar que los resultados sean influidos por estas condiciones, es necesario hacer el procedimiento siempre en condiciones iguales. En detalle se deben seguir los siguientes pasos:

1. Hacer el estudio temprano en la mañana, con el paciente en posición supina, en ayunas y sin tomar medicamentos que de alguna forma puedan modificar el resultado 12 h antes de la prueba.
   
2. Realizar todo el estudio en el brazo dominante. ]]>
3. Fijar el brazo de manera que no pueda moverse durante todo lo que dura el estudio (aproximadamente 30 min).
   
4. Colocar un manguito de presión en el antebrazo o en el brazo.
   
5. Esperar 10 min a que el paciente se encuentre relajado.
   
6. Buscar la mejor "vista" en la posición antecubital con el haz perpendicular a la arteria braquial y colocar el transductor de al menos 7,5 MHz.
   
7. Hacer un registro y medir como se señala en la figura 1. Hacer por lo menos 4 medidas de la luz en aproximadamente 1 cm de arteria. ]]>
8. Inflar el manguito a 300 mm Hg y esperar 4 min 30 s o mejor aún 5 min.
   
9. Desinflar el manguito, esperar 1 min (tiempo en que ocurre la máxima vasodilatación) y volver a registrar el diámetro de la luz arterial.
   
10. Esperar 15 min.
    
11. Administrar nitroglicerina sublingual (0,2 a 0,4 mg).
    
12. Esperar 3 min y registrar de nuevo.
]]>

En condiciones de normalidad, el diámetro de la arteria después de las intervenciones, debe ser 4,5 % o 10 % mayor que el obtenido en condiciones basales, cuando el manguito oclusivo se ha colocado en el antebrazo o en el brazo, respectivamente. Aunque la respuesta con el manguito en el brazo es mayor, nosotros preferimos el antebrazo, ya que es menos dolorosa y se registran menos artefactos.


Este procedimiento, aunque más preciso y reproducible que el obtenido por pletismografía, requiere de rigurosidad y práctica (fig. 2).



FIG.1 Variables analizadas con la estimulación biventricular.



FIG. 2. Variables analizadas con la estimulación bifocal.

Estudios de disfunción endotelial

]]> A partir del primer estudio invasivo en humanos en que se demostró que la acetilcolina intracoronaria era indicativa de la función endotelial,15 comenzaron a aparecer los estudios no invasivos en arterias periféricas en donde se demostró que los pacientes asintomáticos con factores de riesgo coronario carecían o tenían atenuada la vasodilatación endotelio dependiente.16,17


Se ha encontrado disfunción endotelial en dislipidémicos,18 diabéticos no dependientes de insulina,19 hipertensos,20,21 fumadores activos y pasivos,22 edad avanzada,23 en el sexo masculino más que en mujeres24 y en menopáusicas más que en no menopáusicas de edad similar.25 También se ha encontrado con otros factores de riesgo reconocidos más recientemente como la hiperhomocisteinemia.26,27


Hay una correlación entre el grado de disfunción endotelial y la presencia de lesiones coronarias de cualquier severidad detectadas por angiografía.28


Schroeder y otros,29 han propuesto que la disfunción endotelial sea empleada como prueba diagnóstica selectiva de enfermedad coronaria antes de someter al paciente a una coronariografía. Estos autores plantean que una vasodilatación provocada en la arteria braquial menor o igual al 4,5 % del control se considere como disfunción, y en estas condiciones reportan una sensibilidad del 71 % y una especificidad del 81 % que, comparada con la clínica y la prueba de esfuerzo en los mismos pacientes (47,6 y 57,1 % respectivamente), fue significativamente mayor. Estos autores encontraron un valor predictivo positivo del 95 % con un valor predictivo negativo del 41 %. El 100 % de sensibilidad en este grupo de estudio se le atribuyó a la imagen por coronariografía. Egashira y otros,30 encontraron una respuesta endotelial insuficiente en pacientes con angina y coronariografía normal. En un grupo de pacientes con síndrome X (dolor de tipo anginoso, resistencia a la insulina, obesidad androide, hipertensión arterial dislipidemia y angiografía coronaria normal), se encontró una respuesta vasodilatadora significativamente menor que en personas aparentemente sanas y muy semejantes a la de un subgrupo con enfermedad coronaria establecida, lo que sugiere que en estos pacientes hay un trastorno del tono coronario dependiente del endotelio.31


Se ha ensayado un grupo de medicamentos para intentar impedir o regresar la disfunción endotelial:


]]> La vitamina C, un antioxidante, restituye la función endotelial.32 En pacientes dislipidémicos, las estatinas como la sinvastatina y pravastatina, mejoraron o restauraron la función endotelial coronaria ausente o afectada.33,34


El estudio TREND reportó una mejoría de la función endotelial con quinapril en pacientes con 1 ó 2 arterias coronarias afectadas sometidos a revascularización por angioplastia.35 Los estudios con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina o con bloqueadores de la angiotensina II han dado resultados variables.36,37 La reserva vasodilatadora se correlaciona significativamente con los niveles de 17b estradiol y las mujeres posmenopáusicas tienen disfunción vasodilatadora. La terapia estrogénica mejoró la vasodilatación endoteliodependiente casi el 8 % en mujeres posmenopáusicas con un promedio de edad de 60 años; agregar progesterona a la terapia sustitutiva no aumentó el efecto.38,39 El raloxifeno, un modulador de los receptores estrogénicos, aumentó el 4 % la función endotelial en 6 meses.40


La 1-arginina, el precursor de la síntesis de ON mejora la función en pacientes hipercolesterolémicos y en fumadores, pero no lo hace en diabéticos insulino dependientes.41


Tawako y otros, y Woo y otros,42,43 encontraron que el ácido fólico era capaz de restituir la función en pacientes con hiperhomocisteinemia, otro factor de riesgo de aterosclerosis. Recientemente se publicó que dosis bajas de aspirina mejoran la función endotelial.44

Limitantes de la prueba de función endotelial

La medida del diámetro arterial es variable interobservador e intraobservador. Por otra parte, repetimos que la influencia de situaciones comunes como una comida grasosa, causa una disfunción o falta de dilatación endotelio dependiente transitoria.45 Además, no está establecido aun a qué o a cuánto llamar una respuesta normal o por el contrario patológica. Cada grupo de investigación tiene la suya, basada, en el mejor de los casos, en una experiencia amplia con sujetos normales de diferente edad y sexo. No obstante, como el porcentaje de vasodilatación suele ser pequeño, la precisión de la medida se hace más crítica. En todo caso, la experiencia del operador es fundamental.


]]> Se concluye que la medida de la función endotelial es un procedimiento sencillo y sensible que ayuda a hacer un diagnóstico del proceso ateroscleroso en su inicio, así como un pronóstico de la enfermedad en su fase preclínica o clínica. La función en las arterias periféricas se correlaciona con lo que sucede en el endotelio de las arterias coronarias, lo que la hace particularmente valiosa en el estudio preclínico de la aterosclerosis y en la microvasculatura de este lecho vascular, donde otras técnicas no invasivas carecen de utilidad.


Summary

A review of the technique is made to measure in an unbloody way, the function of the vascular endothelium in the human brachial artery. The main studies where this technique has been used are approached, making emphasis on its relationship with the arteriosclerosis of the coronary arteries. Finally, an account of its limitations and possibilities is made.

Subject headings: CORONARY ARTERIOSCLEROSIS/diagnosis; BRACHIAL ARTERY; ENDOTHELIUM, VASCULAR/physiology; RISK FACTORS.


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Recibido: 20 de diciembre de 2001. Aprobado: 9 de enero de 2002.
Dr.Cs. David García Barreto. Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de II Grado en Cardiología, Investigador Titular. profesor Titular.
2 Especialista de I Grado en cardiología. Investigador Agregado.
3 Residente de III Año de Cardiología. ]]> 4 Especialista de II Grado en cardiología. Investigadora Auxiliar.

]]> 1991 84 1087-99 1991 88 ^ssuppl ^ssuppl suppl 42E-5E 1996 11 341-50 1990 323 27-36 2001 88 ^ssuppl ^ssuppl suppl 31E-4E 1997 20 426-32 1998 20 187-93 2001 54 511-7 1980 288 373-6 1990 81 1762-7 2001 141 694-703 1992 340 1111-5 2000 35 451-6 1999 354 2134-42 1986 315 1946-51 1994 24 1468-74 1996 11 341-50 1998 41 117-36 1996 567-73 1991 104 191-6 1990 323 22-7 1998 14 11-7 1996 27 849-53 1994 24 471-6 2001 158 391-7 1969 56 111-28 1999 34 2002-6 1997 129 111-8 1999 138 731-9 1993 328 1659-64 1998 31 541-6 1996 93 1107-13 1995 332 488-93 1995 332 481-7 1996 94 258-65 2000 35 60-6 2000 36 1461-6 1994 89 2545-51 1998 98 1158-63 2001 21 1512-9 1998 32 110-6 1997 95 119-21 1997 96 2542-44 2001 24 705-9 1999 33 1050-5