Instituto Nacional de Gastroenterología
Dr. Eduardo Vilar Gómez,1 Dr.Bienvenido Grá Oramas,2 Dr. Raimundo Llanio Navarro3 Dr. Enrique Arús Soler3
Se hace una revisión para explicar cómo influyen y la estrecha relación que tienen los diversos procesos celulares que ocurren en el tejido hepático, severamente dañado, y en la circulación mesentérica con las distintas alteraciones sistémicas que aparecen en la insuficiencia hepática aguda, síndrome clínico resultado de una necrosis hepática masiva que genera disfunción progresiva del órgano con la presencia de profundas alteraciones en sus funciones detoxificadora, metabólica, sintetizadora y excretora. La hipótesis de la masa crítica, así como la de las endotoxinas-citoquinas y sustancias vasoactivas explican de cierta forma los diferentes cambios moleculares que sustentan las bases fisiopatológicas de esta compleja entidad.
Palabras clave: insuficiencia hepática aguda, masa crítica, endotoxinas, citoquinas, sustancias vasoactivas
La singular y compleja arquitectura del hígado explican de cierta forma la capacidad que tiene para mantener la homeostasia metabólica en el organismo y su función detoxificadora o purificadora.
Décadas de investigaciones han hecho énfasis en algunas hipótesis que ayudan a comprender los desajustes metabólicos y bioquímicos que condicionan la aparición de las manifestaciones de la IHA.1
Recientemente se le ha dado importancia capital a lo que le hemos llamado hipótesis citoquinas-endotoxinas y sustancias vasoactivas, de extrema importancia en la fisiopatología del fallo hepático severo.
Cuando un hígado sano se expone a una anoxa severa, como ocurre con la hepatitis fulminante de causa viral o tóxica por drogas, se produce una alteración en las diferentes funciones de síntesis de proteínas, del metabolismo intermediario y en sus funciones biotransformadora y excretora, que trae como consecuencia un desbalance entre la capacidad del hígado de brindar apoyo homeostático metabólico adecuado ante una demanda incrementada o normal de las necesidades de los órganos de la economía. A este concepto es a lo que se le llama "hipótesis de la masa crítica."
Al producirse disminución de la capacidad sintetizadora de proteínas, se genera hipoalbuminemia, alteración en los factores de la coagulación I-II-V-VII-X y de las plaquetas, y déficit en la respuesta inmunofisiológica normal (alteración en las células de Kuppfer y disminución de los neutrófilos y del complemento), que se expresan clínicamente por desnutrición y ascitis, así como trastornos hemorrágicos y sepsis.2-5 ]]>
En presencia del desequilibrio en el metabolismo intermediario, aparecen: hipoglucemia e hipolipidemia6 y alteraciones hidroelectrolíticas y ácido-básicas que se reflejan por hipopotasemia, hiponatremia, acidosis metabólica y alcalosis respiratoria.7,8
Una de las principales funciones hepáticas es la excreción, que cuando se ve alterada se expresa clínicamente por el íctero.
En los últimos años, numerosos trabajos aportan información novedosa acerca de la implicación de las endotoxinas, las citoquinas y ciertas sustancias con propiedades vasoactivas, en el mecanismo patogénico de la insuficiencia hepática aguda.
Cuando el hígado es incapaz de realizar correctamente su función detoxificadora comienza a retenerse una serie de productos tóxicos que provienen esencialmente del aparato gastrointestinal a través del torrente circulatorio, lo cual trae como consecuencia diferentes efectos perjudiciales para el organismo.
Varios son los productos tóxicos que se invocan en la patogenia de la insuficiencia hepática severa, pero ninguno ha tenido una evidencia tan real de su efecto nocivo como el amoniaco, el cual se encuentra incrementado en 80-90 % de los pacientes con este síndrome. El amoniaco junto con otras sustancias como: mercaptanos, fenoles, indoles, melatonina, el ácido gamma amino butírico (GABA), receptores de benzodiazepinas endógenas, aminoácidos aromáticos, ácidos grasos de cadena corta, opiodes-encefalinas y el manganeso, han sido implicados como elementos desencadenantes de la encefalopatía hepática que ocurre durante el transcurso de la insuficiencia hepática.9-13
Las citoquinas desempeñan un papel fundamental en los procesos inflamatorios pues sirven de intermediarias en el control y la regulación de los estados proinflamatorios y antiinflamatorios, en dependencia de los procesos desencadenantes.16,17
Muchas de las citoquinas han sido implicadas en el estado inflamatorio local y sistémico observado en la IHA, pero las principales investigaciones enfatizan el papel que desempeñan la interleuquina 1 (IL 1), la 6 (IL 6) y el factor de necrosis tumoral (FNT).
En pacientes con hepatopatías y sepsis se han encontrado niveles persistentemente elevados de IL 6 en comparación con los de pacientes con sepsis, pero con función hepática normal.21 Estos resultados demuestran que los niveles de IL 6 están elevados en pacientes con afección hepática, independiente de la presencia o no de sepsis, así como una elevación sostenida de esos niveles indica un pobre pronóstico para los pacientes con IHA y sepsis.
Se ha encontrado relación entre la administración de endotoxinas y el aumento de los niveles del FNT. Se genera fundamentalmente a partir de la activación de las células de Kuppfer una vez que se ponen en contacto con bacterias y endotoxinas provenientes del tracto gastrointestinal.22 La elevación sostenida de los niveles de esta citoquina está en relación con el pobre pronóstico de la insuficiencia hepática aguda.23
Estudios hemodinámicos demuestran que en la IHA existe una marcada vasodilatación arterioral esplácnica y sistémica que se acompaña de circulación hiperdinámica y baja diferencia en el contenido de oxígeno entre arteria y vena.24 Esto es el reflejo de un intenso desequilibrio entre un grupo de factores vasoactivos con capacidad vasodilatadora y vasocontrictora, con predominio de la primera.
Todo parece indicar que en el daño hepático severo existe un desequilibrio y predominan las sustancias vasodilatadoras, bien sea por un aumento en su producción y/o una disminución en su degradación o por un descenso en la síntesis, liberación y/o agotamiento de las sustancias vasoconstrictoras.
Todas estas sustancias se encuentran elevadas en el suero, por una disminución en la biodegradación hepática, atribuible a disfunción hepatocelular y/o la presencia shunts. Entre estas se encuentran el glucagón, el factor atrial natriurético (FAN), la prostaciclina, la sustancia P y la calcitonina.
El óxido nítrico (ON) desempeña un papel primordial en la patogenia de la IHA. Vallance y Moncada consideran que es un mediador de la circulación hiperdinámica y que está presente en los pacientes con daño hepático severo, por su potente efecto vasodilatador sistémico y pulmonar. Ellos sugieren que las endotoxinas y las citoquinas circulantes estimulan la óxido nítrico sintetasa inducible dentro de las diferentes células endoteliales vasculares, pero principalmente en la circulación mesentérica y promueven la liberación prolongada de ON que provoca la vasodilatación sistémica (con predominio en el lecho vascular esplácnico) y la pulmonar, que se expresan clínicamente por la circulación hiperdinámica y el síndrome hepatopulmonar.25
Las endotelinas (ET) son péptidos ácidos de 21 aminoácidos con un potente efecto vasoconstrictor. Diversas investigaciones confirman niveles elevados de ET en pacientes con daño hepático severo.26 Estudios recientes de individuos con insuficiencia hepática permiten concluir que la endotelina 1 (ET-1) tiene efectos locales sobre la microcirculación hepática, que genera pues un aumento de la resistencia vascular y se exacerba así la hipertensión portal. Este efecto parece ser producido por una activación de las células estrelladas perisinusoidales, que junto a las células endoteliales desempeñan un papel muy importante en el control del tono vascular hepático porque poseen una gran capacidad contráctil, así generan un aumento de la resistencia vascular al nivel sinusoidal y en los vasos colaterales de la circulación portal.27 De acuerdo con estudios realizados, 50 % de los pacientes con insuficiencia hepática padecen de trastornos en la difusión-perfusión (síndrome hepatopulmonar), ocasionado por las dilataciones vasculares intrapulmonares. Se han comprobado altos niveles de ET 1 en la vasculatura pulmonar, que pudieran reflejar incremento en su generación in situ o por una disminución en su aclaramiento hepático. Al parecer, estas alteraciones morfológicas vasculares son mediadas por la liberación de ON pulmonar secundario a la activación de los receptores B de la ET-1 en las células endoteliales.28 También se ha discutido ampliamente el papel de la ET-1 en la fisiopatología del sindrome hepatorrenal. En la circulación renal es capaz de causar vasoconstricción y contracción mesangial que origina una reducción del filtrado glomerular.29
Otras sustancias vasoconstrictoras implicadas son: arginina vasopresina (AVP), sistema nervioso simpático (SNS) (ambos implicados en la vasoconstricción renal del síndrome hepatorrenal), factor activador de plaquetas (FAP), sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), tirosina, tromboxano A2 e interleuquina 1-6.
El factor de crecimiento de los hepatocitos (FCH) o también llamado factor dispersor, es el mitógeno más potente conocido en una base molar para los hepatocitos y células alveolares tipo II; a este efecto se le suma la capacidad mitógena para otros tipos de células como las epiteliales y endoteliales.30 Los niveles de RNA del factor de crecimiento de los hepatocitos son de 10 a 20 veces superiores en suero después de daño mecánico, tóxico o isquémico del hígado. Dentro del hígado, las células no parenquimatosas son el sitio de su producción.31 ]]>
La elevación del FCH después de un daño en el hígado refleja: producción incrementada por el estroma hepático, aclaramiento hepático disminuido o incremento en la liberación por otros órganos como el pulmón, el bazo o el riñón.32
Como se aprecia en esta revisión, muchos son los factores que intervienen y se relacionan en el complejo mecanismo fisiopatológico de la insuficiencia hepática; por lo que en la figura tratamos de unificar dicho mecanismo patogénico como un todo integrador que explique cada uno de los procesos que aparecen en su contexto clínico.
Figura. Esquema integrador del mecanismo fisiopatológico de la insuficiencia hepática aguda.
A review was made to explain how the diverse cellular processes occurring in the severely damaged liver tissue and in the mesenteric circulation influence on the different systemic alterations appearing in acute liver failure, and the close relation existing among them. The acute liver failure is a clinical syndrome resulting from a mass liver necrosis generating progressive dysfunction of the organ with the presence of deep alterations in its detoxicating, metabolic, sinthesizing and excreting functions.The hypothesis of critical mass, as well as that on endotoxins-cytokines and vasoactive substances explain somehow the different molecular changes supporting the physiopathological bases of this complex entity.
1. Rahman TM, Hodgson HFJ. Review article: Liver support systems in acute hepatic failure. Aliment Pharmacol Therap 1999;13:1255-72.
2. Lee WM. Acute liver failure. N Engl J Med 1993;329:1862-72.
3. McCullough AJ, Tavil AS. Disordered protein and energy metabolism in liver diseases. Semin Liver Dis 1991;11:265-77.
4. O´Grady JG, Langley PJ, Isda LM. Coagulopathy of fulminant hepatic failure. Semin Liver Dis 1986;6:159-63.
5. Rolando N, Harvey F, Brahm J. Prospective study of bacterial infection in acute liver failure: An analysis of fifty patients. Hepatology 1990;11:45-53.
6. Berstein D, Tripodi J. Infections in critical care II: Fulminant hepatic failure. Crit Care Clin 1998;14:181-95.
7. Bihari D, Gimson AE, Waterson M. Tissue hipoxia during fulminant hepatic failure. Crit Care Med 1985;13:1634-9.
8. Bihari D, Gimson AE, Lindridge J. Lactic acidosis in fulminant hepatic failure. J Hepatol 1985;1:405-16.
9. Albrecht J, Jones EA. Hepatic encephalopathy: Molecular mechanism underlying the clinical syndrome. J Neurol Sci 1999;170:138-46.
10. Basile AS, Jones EA. Ammonia and GABAergic neurotransmission interrelated factors in the pathogenesis of hepatic encephalopathy. Hepatology 1997;25:103-5.
11. Butterworth RF. The neurobiology of hepatic encephalopathy. Semin Liver Dis 1996;16:235-44.
12. Jones EA. Pathogenesis of hepatic encephalopathy. Clin Liver Dis 2000;4:765-89.
13. Blei AT, Larsen FS. Pathophysiology of cerebral edema in fulminant hepatic failure. J Hepatol 1999;31:771-6.
14. Peilmutter DH. Cytokines and the hepatic acute phase response, En: Matuschak GM (ed): Multiple systems organ failure hepatic regulation of systemic host defense. New York: Marcel-Dekker; 1993. p.229.
15. Andus T, Moriyama T, Guidotti CG. Effects of cytokines on the liver. Hepatology 1991;13: 364-85.
16. Izumi S, Hughes RD, Langley PG. Extent of the acute phase response in fulminant hepatic failure. Gut 1994;35:982-6.
17. Dinarello CA. Impact of basic research on tomorrow's medicine: Proinflammatory cytokines. Chest 2000;118:24.
18. Opal SM, De Palo VA. Impact of basic research on tomorrow's medicine: Anti-Inflammatory cytokines. Chest 2000;117:48.
19. Movat HS. Tumor necrosis factor and interleukin-1: Rol in acute inflammation and microvascular injury. J Lab Clin Med 1987;110:668-81.
20. Deulere J, Content J, Dengs C. Excessive in vitro bacterial lipopolysaccharide-induced production of monokines in cirrhosis. Hepatology 1990;11:628-34.
21. Sheron N, Goka J, Wendon J. Plasma cytokine levels in fulminant hepatic failure: associations with multiple organ failure. J Hepatol 1991;13(suppl):571.
22. Pinsky MR, Vicent JL, Khan RJ. Serum cytokine levels in human septic shock: Relation to multiple system organ failure and mortality. Chest 1993;103:565-75.
23. Michie HR, Manogue KR, Spriggs DR. Detection of circulating tumor necrosis factor after endotoxin administration. N Engl J Med 1988;318:1481-6.
24. Rolando N, Ellis AJ, de Groote D. Correlation of serial cytokines levels with progression to coma(grade IV) in patient with acute liver failure(ALF). Hepatology 1995;22(suppl):366.ª
25. Riordan SM. Hepatology: A century of progress: Fulminant hepatic failure. Clin Liver Dis 2000;4:25-47.
26. Vallance P, Moncada S. Hyperdynamic circulation in cirrhosis: A role for nitric oxide? Lancet 1991;337:776-8.
27. Zang JX, Pegoli W, Clemens MJ. Endotelin-1 induce direct constriction of hepatic sinusoids. Am J Physiol 1994;266: G624-632
28. Abrams GA, Fallon MB. Portal hypertension: The hepatopulmonary syndrome. Clin Liver Dis 1997;1:185-205.
29. Wong F, Blendis L. Hepatology: A century of progress. Hepatorenal failure. Clin Liver Dis 2000;4:169-97.
30. Bussolino F, DiRenzo MF, Ziche M. Hepatocyte growth factor as a potent angiogenic factor which stimulates endothelial cell motility and growth. J Cell Biol 1992,119:629-41.
31. Hamanoue M, Kawaida K, Takao S. Rapid and marked induction of hepatocyte growth factor during liver regeneration after ischemic or crush injury. Hepatology 1992;16:1485-92.
32. Shiota G, Okano J, Kawasaki H. Serum hepatocyte growth factor levels in liver diseases: Clinical implications. Hepatology 1995;21:106-12.
Recibido: 30 de junio de 2003. Aprobado: 11 de noviembre de 2003.
Dr. Eduardo Vilar Gómez. Instituto Nacional de Gastroenterología, Calle 25 No. 503 entre H e I, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. CP: 10400. Correo electrónico: vilar@infomed.sld.cu
1 Especialista de I Grado en Medicina Interna. Investigador Agregado. ]]>
2 Especialista de II Grado en Anatomía Patológica. Investigador Auxiliar.
3 Especialista de II Grado en Gastroenterología. Profesor Titular.