Dr. Alfredo Sánchez Valdivia1 y Dr. Alfredo Sánchez Padrón2
Se hizo una revisión sobre la encefalopatía, un deterioro del estado mental o el nivel de conciencia iniciado por procesos extracerebrales. Por su parte, la sepsis desde hace algún tiempo, se está definiendo como la evidencia de infección más la presencia de una respuesta inflamatoria sistémica. Se ha observado que la encefalopatía séptica, descrita por primera vez en 1827, recientemente se ha convertido en un tema de interés neurológico global. Se ha reportado en hasta el 70 % de los pacientes sépticos. La fisiopatología de esta entidad es sin duda muy compleja y oscura lo que nos motivó a realizar este trabajo, por ser la forma más común de encefalopatía en las unidades de cuidados progresivos.
Palabras clave: Sepsis, respuesta inflamatoria sistémica, encefalopatía séptica.
La encefalopatía se define como un deterioro del estado mental o del nivel de conciencia iniciado por procesos extracerebrales. Esta palabra griega significa, etimológicamente: ?? (dentro de),?eFa?? (cabeza) y pa??? (padecimiento). Por otra parte, la sepsis, del griego s?ps?? significa putrefacción, y desde hace algún tiempo se define como la evidencia de infección más la presencia de una respuesta inflamatoria sistémica. Sin embargo, las numerosas confusiones de términos al respecto han motivado múltiples definiciones y parámetros clinicohumorales a monitorizar, aceptados como criterios diagnósticos.1
Infección documentada o sospechada y alguna de las variables siguientes:
1. Variables generales:
2. Variables inflamatorias: ]]>
3. Variables hemodinámicas:
4. Variables de disfunción orgánica:
5. Variables de perfusión hística:
La encefalopatía séptica fue descrita por primera vez por Brigh, en 1827,2 pero sólo recientemente se ha convertido en un tema de interés neurológico global.3 La encefalopatía en la sepsis puede manifestarse de forma precoz (conocida como encefalopatía séptica como expresión de fallo orgánico) o tardíamente (conocida como encefalopatía tardía que está acompañada por fallo multiorgánico, hipotensión y otros fenómenos sistémicos). Es precisamente el concepto de encefalopatía séptica, el que más interés despierta en la actualidad pues no puede explicarse como resultado de manifestaciones de fallo renal o hepático, hipotensión o hipoxia, quizás su mecanismo iniciador sea la agresión por los mediadores inflamatorios al cerebro y su respuesta, la expresión de esta encefalopatía en el paciente.4
La encefalopatía séptica se reporta en hasta el 70 % de los pacientes sépticos; es la forma más común de encefalopatía en las unidades de cuidados progresivos.5 Sin embargo, su diagnóstico se hace difícil en el paciente crítico, por la gran cantidad de desórdenes hidroelectrolíticos y neuroendocrinos, entre otros. Esto hace que en ocasiones sus manifestaciones se asocien con alguno de estos fenómenos y no con la propia encefalopatía séptica per se.
La fisiopatología de la encefalopatía séptica es sin duda muy compleja, aún con lo poco que conocemos de ella actualmente. Muchos autores piensan que los microorganismos no tienen papel directo en su génesis, mediante la formación de microabscesos en el cerebro,6 ni con la acción de las toxinas, sino que es la acción de los mediadores inflamatorios sobre éste.7
En cuanto al papel de los leucocitos, se plantea que el cerebro, por varias razones, es resistente a la acumulación leucocitaria.8 Entre ellas, se encuentran que el mismo está desprovisto del sistema linfático, se protege de la respuesta inflamatoria celular mediante la barrera hematoencefálica, expresa muy bajos valores de complejos antigénicos mayores de histocompatibilidad y, además, el endotelio cerebral expresa muy bajos niveles de moléculas de adhesión leucocitaria como VCAM-1 y ICAM-1.9
El endotelio cerebral, a diferencia de la mayoría del resto de los tejidos, no es fenestrado sino que presenta uniones intracelulares muy ajustadas que contienen muy pocas vesículas pinocíticas.10 Estas células que conforman la barrera hematoencefálica están dañadas en pacientes con encefalopatía séptica así permiten el embate directo de las catecolaminas (que generalmente se encuentran a valores supranormales) sobre el endotelio vascular, alterando además el flujo sanguíneo cerebral.11 La encefalopatía séptica se asocia con una ruptura de la barrera hematoencefálica y edema cerebral. Estas son características también de los tumores cerebrales.12
Los astrocitos son importantes en conservar la homeostasia del sistema nervioso central. Su daño puede exacerbar la lesión neuronal por diversos mecanismos entre los que mencionaremos los siguientes: en regiones con alta actividad neuronal existe un flujo de potasio desde la neurona al espacio extracelular, que es transferido por los astrocitos a la célula endotelial y de aquí al lumen vascular lo cual provoca vasodilatación con cambio en el flujo sanguíneo cerebral. Además, el daño a los podocitos provoca reducción de la actividad sináptica, ellos son importantes en conservar las propiedades de la barrera hematoencefálica por lo que su daño incrementa la permeabilidad de la misma.13,14 El edema perivascular , la disrupción de los podocitos y el daño neuronal ocurren en modelos porcinos de encefalopatía séptica aguda.12
La neurona como célula principal del sistema nervioso desempeña un importante papel en la encefalopatía séptica. Las 2 vías que relacionan el cerebro y el sistema inmune son los ejes hipotalámico-hipofisario-adrenal y el sistema nervioso autónomo.15
Los 2 elementos más importantes en la relación respuesta al estrés/cerebro son la hormona liberadora de corticotropina (CRH)/sistema arginina-vasopresina (AVP) y el sistema locus ceruleus/sistema noradrenalina (LC-NA). Estos 2 sistemas están estrechamente interconectados y la activación de uno resulta automáticamente en la activación del otro.16 ]]>
Se ha demostrado que en esta encefalopatía hay trastornos del sistema reticular activador ascendente con alteraciones de los sistemas locus cereleus-norepinefrina con un incremento de la actividad de neurotransmisión serotoninérgico y una reducción del noradrenérgico,17 fenómeno también reportado en otras encefalopatías como la urémica y la hepática.18,19 El sistema adrenérgico ha sido implicado en la respuesta inflamatoria en la sepsis y puede desempeñar una función en el control de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, el edema cerebral es multifactorial.12 El estrés oxidativo puede ser además un importante factor en el desarrollo de la encefalopatía, posiblemente mediante la disrregulación de la barrera.20 Además, existen niveles de tirosina, triptófano y fenilalanina elevados tanto en plasma como en cerebro y tienen un interesante valor predictivo en pacientes sépticos lo que sugiere su participación en la fisiopatología de la encefalopatía.21 En modelos animales se ha demostrado que el incremento de los niveles cerebrales de triptófano, que es un precursor de serotonina, puede producir somnolencia y trastornos del nivel de atención.22 El metabolito del triptófano, ácido quinolínico, que puede ser sintetizado en los macrófagos activados, pudiera actuar como un neurotransmisor excitatorio sobre los receptores de N-metil-D-aspartato.
Las observaciones de modelos experimentales indican que los receptores de NMDA activan la isoforma neuronal de óxido nítrico sintetasa y otras enzimas calcio dependientes.23 Se ha demostrado que las altas concentraciones de tirosina y fenilalanina en cerebros de pacientes sépticos causan incremento de sus productos de degradación entre los que se encuentran b-feniletilamina y octopamina, que actúa como neurotransmisor falso en la inhibición del sistema noradrenérgico.21,24 Los trastornos metabólicos con cambios en los niveles de aminoácidos pueden ocurrir de forma precoz en la sepsis, aun sin trastornos hepáticos de importancia. Estas evidencias sugieren el posible papel de los aminoácidos en la patogénesis de la encefalopatía séptica.25 Los pacientes que fallecen tienen mayores niveles de aminoácidos aromáticos que los sobrevivientes.
Esta correlación entre aminoácidos aromáticos y el score APACHE II es estadísticamente significativa.12
Aunque la encefalopatía séptica ocurre antes de la hipoperfusión cerebral, la hipoxia y la isquemia cerebral, es indudable que estas pudieran contribuir al daño neuronal en la sepsis.7 Sin duda, con el advenimiento de una autorregulación cerebral alterada, caídas críticas de la presión arterial durante la sepsis se transmiten directamente en el lecho vascular lo cual provoca una hipoperfusión cerebral, este mecanismo también contribuye en la fisiopatología de la encefalopatía séptica.26 La pérdida de la regulación metabólica sobre la perfusión cerebral y la isquemia local adicional contribuyen al origen de la encefalopatía séptica.27
El incremento de los neurotransmisores tipo GABA por benzodiazepinas endógenas disminuye la función motora y el nivel de conciencia en la encefalopatía hepática,28 aunque su papel en la encefalopatía séptica no está bien definido, al igual que el del glutamato.4
En conclusión, la encefalopatía es frecuentemente la primera manifestación de sepsis, además, los pacientes sépticos con encefalopatía tienen mayor mortalidad, lo cual sugiere que la encefalopatía pudiera ser una causa de muerte en pacientes sépticos.4,29-31 La encefalopatía asociada a la sepsis es una condición que se conoce poco y al aparecer tiene una influencia negativa en la supervivencia. Los aminoácidos y sus productos de degradación, la disrupción de la barrera hematoencefálica, la presencia de neurotransmisores anormales así como sus efectos sobre el sistema nervioso central emergen como las posibles causas. Sin embargo, las investigaciones actuales no han definido su fisiopatología exacta.32
]]> SEPTIC ENCEPHALOPATHY. FISIOPATHOLOGIC ASPECTS
The encephalopathy is defined as a deterioration of the mental state or the level of conscience begun by processes out the brain. On the other hand the sepsis for some time, is defined as the infection evidence more the presence of a systemic inflammatory answer. The septic encephalopathy was described for the first time in 1827, but only recently has become a topic of global neurological interest. The septic encephalopathy is reported in until 70% of the septic patients. The fisiopathology of this entity is without doubts very complex and dark and motivates us to carry out this revision article, for to be the form more common of encephalopathy in the Units of Progressive Cares.
Key words: Sepsis, systemic inflammatory answer, septic encephalopathy .
1. Levy M, Fink M, Marshall J, Abraham E, Angus D, Cook D et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference: Crit Care Med 2003;31(4) : ]]>
2. Bright R. Reports of medical cases selected with a view of illustrating the symptoms and cure of diseases, with a reference to morbid anatomy. London: Longman, Rees, Orme, Brown and Green, 1827:p. 178-200.
3. Bleck T. Sepsis on the brain. Crit Care Med 2002;30(5):1176-7.
4. Papadopoulos M, Davies D, Moss R, Tighe D, David E. Pathophysiology of septic encephalopathy: A review. Crit Care Med 2000;28(8) :
5. Ohnesorge H, Bischoff P, Scholz J, Yekebas E, Schulte, Esch J. Somatosensory evoked potentials as predictor of systemic inflammatory response syndrome in pigs? Intensive. Care Med 2003;29(5):801-7.
6. Pendlebury WW, Perl DP, Munoz DG. Multiple microabscesses in the central nervous system. J Neuropathol Exp Neurol 1989;48:290-300.
7. Goris RJA. Mediators of multiple organ failure. Intensive Care Med 1990;16:S192-6.
8. Perry VH, Andersson PB, Gordon S. Macrophages and inflammation in the central nervous system. Trends Neurosci 1993;16:268-73.
9. Benveniste EN. Cytokine expression in the central nervous system.Immunology of the central nervous system. En: Keane RW, Hickey WF, eds. New York:Oxford University, 1997. p 419-59.
10. Joo F, Klatzo I. Role of cerebral endothelium in brain oedema. Neurol Res 1989;11:67-75.
11. Breslow MJ, Miller CF, Parker SD. Effect of vasopressors on organ blood flow during endotoxin shock in pigs. Am J Physiol 1987;252:H291-H300.
12. Davies DC. Blood-brain barrier breakdown in septic encephalopathy and brain tumours. J Anat 2002;200(6):639-46.
13. Tsacopoulos M, Magistretti PJ. Metabolic coupling between glia and neurons. J Neurosci 1996;16:877-85.
14. Landis DMD. Brain as a tissue: The interacting cell populations of the central nervous system. En: Ransohoff RM, Benveniste EN, eds. Cytokines and the CNS. Boca Raton:CRC Press;1996.p. 63-83.
15. Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP. The sympathetic nerve - An integrative interface between two super-systems: The brain and the immune system. Pharmacol Rev 2000;52:595-638.
16. Chrousos GP. The stress response and immune function: Clinical implications. The 1999 Novera H. Spector Lecture. Ann NY Acad Sci 2000;917:38-67.
17. Freund HR, Muggia-Sullam M, Peiser J. Brain neurotransmitter profile is deranged during sepsis and septic encephalopathy in the rat. J Surg Res 1985;38:267-71.
18. Herlin PM, James JH, Nachbauer CA. Effect of total hepatectomy and administration of branched chain amino acids on regional norepinephrine, dopamine, and amino acids in rat brain. Ann Surg 1983;198:172-7.
19. Jeppsson B, Freund HR, Gimmon Z. Blood-brain barrier derangement in uremic encephalopathy. Surgery 1982;92:30-5.
20. Voigt K, Kontush A, Stuerenburg HJ, Muench-Harrach D, Hansen HC, Kunze K: Decreased plasma and cerebrospinal fluid ascorbate levels in patients with septic encephalopathy. Free Radic Res 2002;36(7):735-9.
21. Hasselgren PO, Fischer JE. Septic encephalopathy: etiology and management. Intensive Care Med 1985;12:13-6.
22. Ross-Fanelli F, Cangiano C, Cascino A. Branched chain amino acids in the treatment of severe hepatic encephalopathy. Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Failure. En: Capocaccia L, Fischer JE, Ross-Fanelli F, eds. New York: Plenum Press;1984.p. 335.
23. Eggers V, Schilling A, Kox WJ, Spies C. Septic encephalopathy. Diagnosis und therapy. Anaesthesist 2003;52(4):294-303.
24. Fischer JE, Horst WD, Kopin IJ. Betahydroxylated sympathomimetic amines as false neurotransmitters. Br J Pharmacol 1965;24:477-80.
25. Basler T, Meier-Hellmann A, Bredle D, Reinhart K. Amino acid imbalance early in septic encephalopathy. Intensive Care Med 2002;28(3):293-8.
26. Terborg C, Schummer W, Albrecht M, Reinhart K, Weiller C, Rother J. Dysfunction of vasomotor reactivity in severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2001;27(7):1231-4.
27. Bogdanski R, Blobner M, Hanel F, Kochs E. Septic encephalopathy. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 1999;34(3):123-30.
28. Jones EA, Weissenborn K. Neurology and the liver. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;63:279-93.
29. Bolton CF, Young GB, Zochodne DW. The neurological complications of sepsis. Ann Neurol 1993;33:94-100.
30. Chen R, Young GB. Metabolic encephalopathies.Balliere Clin Neur 1996;5:577-98.
31. Straver JS, Keunen RWM, Stam CJ. Nonlinear analysis of EEG in septic encephalopathy. Neurol Res 1998;20:100-6.
32. Green R, Scott LK, Minagar A, Conrad S. Sepsis associated encephalopathy (SAE): a review. Front Biosci. 2004;9:1637-41.
Recibido: 20 de mayo de 2004. Aprobado: 7 de julio de 2004.
Dr. Alfredo Sánchez Valdivia. Manglar No.12512, Playa, Matanzas. Cuba.CP:40210 Corrreo electrónico: alfredo.sanchez@infomed.sld.cu
1 Especialista de I Grado en Medicina Interna. Diplomado en Cuidados Intensivos del Adulto.
2 Especialista de II Grado en Medicina Interna. Especialista de II Grado en Medicina Intensiva. Profesor Auxiliar de Medicina Interna. Facultad de Ciencias Médicas de Matanzas.