Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular
Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras”
Se ha sugerido la existencia de un papel de la autoinmunidad en la aterosclerosis. Se realizó este trabajo para determinar si una respuesta autoinmune sistémica, caracterizada por la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), factor reumatoideo (FR) y alteraciones de las inmunoglobulinas séricas (Igs) está asociada con la aterosclerosis coronaria. Se estudió el suero de 2 grupos de pacientes; 41 sujetos con al menos 50 % de estenosis en las 3 arterias coronarias principales (EAC) y 26 sujetos sin evidencia de lesiones coronarias (NEAC) determinada mediante angiografía coronaria. Se determinaron los ANA mediante inmunofluorescencia en secciones criostáticas de hígado de rata; el FR por fijación en látex y la cuantificación de IgG, IgA e IgM por inmunoturbidimetría. Se halló que la frecuencia de autoanticuerpos detectados en el grupo EAC resultó muy similar a la del grupo NEAC (ANA: 17 % vs. 15 %, p = 0,856; FR: 7 % vs. 4 %, p = 0,559). Se comprobó que las diferencias de los valores promedio de las inmunoglobulinas séricas entre ambos grupos de pacientes no fueron estadísticamente significativas (IgG: 12,4 g/L vs. 13,0 g/L; IgA: 3,6 g/L vs. 3,6 g/L; IgM: 1,2 g/L vs. 1,4 g/L; p = 0,328, p = 0,946, p = 0.157, respectivamente).Se concluyó que según los resultados, la presencia de ANA, FR y concentraciones anormales de Igs séricas carecen de utilidad para identificar sujetos con aterosclerosis avanzada.
Palabras clave: Autoinmunidad, anticuerpos antinucleares, enfermedad cardíaca coronaria, aterosclerosis.
La aterosclerosis es un proceso histopatológico de origen multifactorial. En los últimos años existe una creciente evidencia de que la inflamación desempeña un papel fundamental en su patogenia, basado en que las respuestas moleculares y celulares altamente específicas de enfermedades inflamatorias están presentes en las lesiones ateroscleróticas.1,2 Existen datos que confirman que los cambios ateroscleróticos inflamatorios tempranos son disparados por una reacción inmune humoral y celular.3,4Más recientemente, se ha sugerido un papel causal de la autoinmunidad en la iniciación y progresión de este proceso.5-7
Las teorías que postulan la relación de los autoanticuerpos e inmunocomplejos con la aterosclerosis han tenido un considerable apoyo experimental.8,9 En la clínica, varios autoanticuerpos han sido estudiados como factores en la aterogénesis. Se ha reportado una asociación entre enfermedad de arterias coronarias y autoanticuerpos dirigidos contra las proteínas de choque térmico (HSP: del inglés),10 fosfolípidos,11,12 b2 glicoproteína I,12 lipoproteína de baja densidad oxidada (oxLDL: del inglés)12,13 y anticuerpos antinucleares (ANA).14 Algunos autores han reportado una asociación entre la presencia de ANA y enfermedad de las arterias coronarias definida angiográficamente, por lo que consideran los ANA un indicador de riesgo potencial de enfermedad cardíaca coronaria.14
El objetivo del presente trabajo fue determinar si existe asociación entre una reacción autoinmune sistémica, caracterizada por la presencia de anticuerpos antinucleares, factor reumatoide (FR) y alteraciones en los niveles de inmunoglobulinas séricas (Igs) y la aterosclerosis coronaria diagnosticada angiográficamente.
Las determinaciones de ANA, FR e Igs se realizaron en muestras de suero, obtenidos a partir de sangre venosa periférica extraída previamente a la realización de la coronariografía, las que fueron fraccionadas y conservadas a –20 º C hasta su uso. La detección de ANA se realizó por el método de inmunofluorescencia indirecta sobre cortes de criostato de hígado de rata. Los resultados positivos se clasificaron según la intensidad de fluorescencia en la escala de 4 grados; se identificó además el patrón de fluorescencia nuclear,15 la determinación del FR se realizó por el método de aglutinación en partículas de látex sensibilizadas con IgG humana. Se consideraron como positivos los sueros diluidos 1:20 en solución salina al 0,9 % que aglutinaron las partículas de látex (Empresa de Productos Biológicos “Carlos J. Finlay”, Habana). La cuantificación de IgG, IgA e IgM séricas fue determinada por inmunoturbidimetría en un analizador automático (Roche Diagnostcis, Mannheim).
La comparación entre los grupos EAC y NEAC fue calculada mediante el test de X2 para variables categóricas y la prueba t - Student para las no categóricas. En todos los casos se tomó la p < 0,05 para indicar diferencias estadísticamente significativas.
Se encontraron diferencias significativas en los indicadores demográficos, clínicos y concentraciones lipídicas entre los pacientes con EAC y NEAC (tabla 1).
Tabla 1. Características demográficas y clínicas de pacientes con lesiones coronarias y sin lesiones coronarias
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Indicador | EAC (n= 41) | NEAC ]]> (n=26) |
p |
| Edad (años) | 57± 7,2 | 52 ± 13 | 0,037 |
| Sexo (Hombre/Mujer) | 36/5 | 15/11 | ]]> 0,012 |
| Colesterol total (mmol/L) | 5,96 | 5,36 | 0,038 |
| Colesterol LDL (mmol/L) | 3,95 | 3,51 | 0,095 |
| Colesterol HDL (mmol/L) | ]]> 0,83 | 1,08 | <0,001 |
| Colesterol VLDL (mmol/L) | 0,73 | 1,10 | <0,001 |
| Triglicéridos (mmol/L) | 2,94 | 1,76 | ]]> <0,001 |
| Fumadores (n (%)) | 10 (24) | 6 (23) | 0,864 |
| Exfumadores (n (%)) | 21 (51) | 5 (19) | 0,018 |
| IMA previo (n (%)) | ]]> 19 (46) | 6 (23) | 0,047 |
EAC: Con lesiones coronarias. NEAC: Sin lesiones coronarias. IMA: Infarto agudo del miocardio.
Nota: La edad y cifras del perfil lipídico son expresadas como valores medios.
Se detectó la presencia de ANA y FR en los pacientes con EAC y NEAC. La distribución de los resultados positivos de ANA y FR no presentó diferencias significativas entre ambos grupos de pacientes (tabla 2). Los patrones de fluorescencia de los ANA positivos fueron difusos y granular de intensidad de fluorescencia débil.1,2,4
Tabla 2. Indicadores inmunológicos séricos de pacientes con lesiones coronarias y sin ellas
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Indicador | ]]>
EAC (n=41) | NEAC (n=26) |
p |
| ANA (n (%) | 7 (17) | 4 (15) | 0,856 |
| ]]> FR n (%) | 3 (7) | 1 (4) | 0,559 |
| IgG (g/L) | 12,38 | 13,05 | 0,328 |
| IgA (g/L) | 3,59 | ]]>
3,57 | 0,946 |
| IgM (g/L) | 1,17 | 1,42 | 0,157 |
EAC: Con lesiones coronarias. NEAC: Sin lesiones coronarias. ANA: Anticuerpos antinucleares. FR: Factor reumatoideo. Ig: Inmunoglobulinas.
Nota: Las cifras de inmunoglobulinas son expresadas como valores medios.
Los niveles medios de las inmunoglobulinas séricas IgG, IgA, e IgM no mostraron diferencias significativas entre los pacientes con EAC y NEAC (tabla 2).
Tabla 3. Concentraciones lipídicas en relación con la presencia de ANA y FR en 67 pacientes con lesiones coronarias y sin ellas
| Indicador | ANA positivo | ANA negativo | p | FR positivo | FR negativo | p |
| Colesterol total | ]]> 6,04 | 5,67 | 0,339 | 5,63 | 5,73 | 0,856 |
| LDL-colesterol | 3,72 | 3,78 | 0,883 | ]]> 3,67 | 3,73 | 0,858 |
| HDL-colesterol | 0,99 | 0,91 | 0,421 | 0,93 | 0,93 | 0,994 |
| ]]> VLDL-colesterol | 1,19 | 0,90 | 0,068 | 0,77 | 0,95 | 0,481 |
| Triglicéridos | 3,13 | 2,36 | ]]> 0,099 | 3,18 | 2,44 | 0,317 |
ANA: Anticuerpos antinucleares. FR: Factor reumatoideo.
Nota: Las cifras del perfil lipídico son expresadas como valores medios.
En nuestro estudio no se encontró asociación de marcadores inmunológicos séricos como los ANA, FR y niveles de inmunoglobulinas con la enfermedad coronaria demostrada angiográficamente.
Los factores de riesgo tradicionales de la aterosclerosis explican solo una parte de sus manifestaciones clínicas y epidemiológicas. Los nuevos conceptos relacionados con la patogenia de esta enfermedad, donde la inflamación generada por un mecanismo inmunológico se considera determinante, han permitido considerar que un proceso autoinmune esté involucrado en su inicio y perpetuación.5,6 Varios estudios han documentado que células de la respuesta inmune particularmente macrófagos y células T activadas, reclutadas por moléculas de adhesión leucocitarias y factores quimiotácticos, las cuales producen citocinas proinflamatorias; están presentes en las lesiones ateroscleróticas.3,4 Las células T procedentes de las placas humanas reconocen proteínas de choque térmico,10 fosfolípidos11 y oxLDL.16 Se ha comprobado la presencia de anticuerpos con estas especificidades en la circulación de pacientes con aterosclerosis avanzada.10-13
La presencia de una aterosclerosis precoz en pacientes con enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoidea y el lupus eritematoso sistémico, este último considerado un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular aterosclerótica,17 han conducido a valorar a los autoanticuerpos que caracterizan estas enfermedades autoinmunes, fundamentalmente los ANA, como marcadores de aterosclerosis avanzada. Grainger14 encontró una mayor incidencia de ANA en los pacientes con aterosclerosis coronaria definida por angiografía respecto a los pacientes sin lesiones ateroscleróticas en coronarias (70 vs. 17 %). Estos autores concluyeron que la presencia de los ANA está asociada con la aterosclerosis coronaria y que la determinación de estos autoanticuerpos podría ser útil como una prueba diagnóstica no invasiva adicional para identificar personas con riesgo de enfermedad coronaria en la población. La presencia de los ANA en la circulación podría contribuir al desarrollo de la aterosclerosis por potenciar la respuesta inflamatoria local en los sitios de la deposición lipídica en la pared vascular.14 Otros investigadores no han podido demostrar la importancia de los ANA y otros autoanticuerpos sistémicos en la enfermedad cardíaca coronaria.18-20 Estudios en pacientes con LES y aterosclerosis acelerada21-23 y en pacientes con enfermedad arterial oclusiva periférica24 tampoco han demostrado una mayor prevalencia de los ANA y otros autoanticuerpos sistémicos en la enfermedad aterosclerótica.
El consenso de la literatura actual señala que entre las distintas especificidades de autoanticuerpos encontradas en la aterosclerosis son los antifosfolípidos y los anti-oxLDL los que más se han relacionado con las lesiones ateroscleróticas.11,13,16 Estudios recientes han propuesto paradójicamente un posible papel protector de estos autoanticuerpos en la aterosclerosis sobre la base de que la inducción de estas especificidades por la inmunización con moléculas de oxLDL redujo la formación de placas de ateroma en animales de experimentación.25
Nuestros resultados indican que las múltiples especificidades de autoanticuerpos, que se asocian con las lesiones ateroscleróticas no incluyen los ANA, ni el FR. Las posibles alteraciones en la respuesta inmune humoral en pacientes con lesiones ateroscleróticas no han sido reflejadas por los cambios en las concentraciones séricas de las Igs. Queda por definir el papel que desempeñan otros autoanticuerpos en la patogénesis de la aterosclerosis con el objetivo de explotar la respuesta inmune para la terapia o profilaxis de la enfermedad vascular aterosclerótica.
Systemic autoimmune response in patients with coronary atherosclerosis
It has been suggested that autoimmunity plays a role in atherosclerosis. The aim of this paper was to determine wether a systemic autoimmune response, characterized by the presence of antinuclear antibodies (ANA), rheumatoid factor (RF) and alterations of serum immunglobulins (Igs), is associated with coronary atherosclerosis. The serum of 2 groups of patients was studied; 41 subjects with at least 50 % of stenosis in the 3 main coronary arteries (SCA) and 26 subjects with no evidence of coronary injuries (NECI) determined by coronary angiography. The antinuclear antibodies were determined by immunofluorescence in cryostatic sections of rat liver; the rheumatic factor by fixation in latex and the quantification of IgG, IgA and IgM by immunoturbidimetry. It was found that the frequency of autoantibodies detected in the SCA group proved to be similar to that of the NECAI group (ANA: 17 % vs. 15 %, p = 0,856; RF: 7 % vs. 4 %, p = 0,559). It was shown that the differences of the mean values of serum immunoglobulins between both groups of patients were not statistically significant (IgG: 12,4 g/L vs. 13,0 g/L; IgA: 3,6 g/L vs. 3,6 g/L; IgM: 1,2 g/L vs. 1,4 g/L; p = 0,328, p=0,946,p= 0.157, respectively). According to the results, it was concluded that the presence of ANA, RF and abnormal concentrations of serum Igs were not useful to identify individuals with advanced atherosclerosis.
Key words: Autoimmunity, antinuclear antibodies, coronary heart disease, atherosclerosis.
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1 Especialista de I Grado en Inmunología. Departamento de Inmunología. Instituto de Cardiología.
6 Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Radiología. Profesor Consultante. Departamento de Radiología. Instituto de Cardiología.