La fase aguda de la infección transcurre de forma desapercibida en la mayoría de los enfermos. La enfermedad tiene marcada tendencia de evolución a la cronicidad y evoluciona muy lentamente. La persistencia crónica del virus oscila entre un 54 y 86 % de los casos. La evolución a la cirrosis hepática oscila entre 2,6 y 42 % de los casos, en dependencia del método de estudio que se haya utilizado para evaluar la historia natural. Los pacientes con edades más jóvenes al momento de la infección y del sexo femenino tienen las tasas más bajas de progresión. La coinfección con los virus de la inmunodeficiencia humana y de la hepatitis B favorece una rápida progresión. Algunas enfermedades asociadas como son la esteatohepatitis no alcohólica, la diabetes mellitus tipo II, la obesidad, el aumento del depósito de hierro en el hígado, también se han asociado a una rápida progresión. El alcoholismo desempeña un papel importante en acelerar el curso de la enfermedad tanto a la cirrosis hepática como al carcinoma hepatocelular . La vía transfusional de adquisición de la infección se ha señalado como factor que acelera la fibrosis.
Palabras clave: Hepatitis C, historia natural, fibrosis.
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) constituye un grave problema de salud al nivel mundial. Se estima una prevalencia global de aproximadamente 3 % (170 millones de personas). Es la primera causa de enfermedad hepática crónica, de descompensación hepática, de carcinoma hepatocelular y de trasplante hepático.1-3
El estudio de la historia natural de la infección por este virus no ha sido fácil pues en la mayoría de los casos es imposible identificar el inicio de la enfermedad, por la forma inaparente que adopta, hecho que es imprescindible para posteriormente definir la existencia de la enfermedad crónica. Se ha aceptado que la progresión de la fase aguda a la crónica (figs.1 y 2), lo cual es una marcada tendencia que caracteriza la enfermedad, está definida por la persistencia de los niveles elevados de las aminotranferasas séricas durante 6 meses o más, pero preferiblemente hoy se acepta la presencia del virus en sangre en este período, lo que ocurre entre el 54 y 86 % de los casos4-12 (fig. 3). La fase crónica de la enfermedad en la mayoría de los pacientes evoluciona durante décadas, hasta llegar a sus estadios finales. Todo este tiempo ocurre generalmente sin síntomas, hasta que se presentan los procesos de descompensación de la enfermedad, secundarios a la hipertensión portal y al compromiso severo de la reserva funcional del hígado, lo que habitualmente sucede varios años después de haberse diagnosticado la cirrosis hepática.
Fig.1. Hepatitis aguda de evolución satisfactoria.
Tomado de Hoofnagle JH Hepatology. 2002;36:S21-S29.
Fig. 3. Persistencia del virus de la hepatitis C después de la infección aguda.(4-12).
También hay hechos que pueden acompañar a la hepatitis C y dificultan saber su verdadera historia natural, pues modifican el curso de la enfermedad. Entre ellos se señala la coinfección con el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el alcoholismo y los tratamientos antivirales.
Todo lo anteriormente señalado ha hecho difícil alcanzar un acuerdo sobre las consecuencias a largo plazo de la infección por el VHC, se han generado controversias al respecto y discrepancias en lo referente a la evolución a la cirrosis y el carcinoma hepatocelular.13,14
La calidad de vida, como aspecto clínico dentro de la historia natural de la enfermedad, también ha sido un tema estudiado y discutido, no se ha llegado a consenso, pues el conocimiento o no de la enfermedad por parte del paciente influye notablemente en este aspecto.15-17
El estudio de la historia natural de esta enfermedad y los factores que tienen un impacto en su progresión, van indefectiblemente unidos al desarrollo de la fibrosis hepática, y es esta la que desempeña el papel protagónico fundamental en la evolución de la entidad.
Desde etapas muy tempranas, en el conocimiento de la hepatitis C se diseñaron estudios para conocer la historia natural de esta enfermedad. Lo ideal sería un diseño constituido por una gran cohorte de personas representativas de ambos sexos, de diferentes etnias y grupos etáreos, en quienes pueda haberse reconocido con seguridad el momento de la infección y por tanto del período agudo de la enfermedad, poder seguir a estas personas, sin tratamiento, hasta una recuperación completa o durante todo el período de cronicidad, y finalmente poder conocer la causa de muerte. Es obvio, que esta investigación, con estas características, es muy poco probable que se lleve a cabo.
Han sido utilizadas diferentes estrategias para estudiar la historia natural de esta enfermedad: estudios retrospectivos, prospectivos y posteriormente a estos, métodos combinados retrospectivos-prospectivos.
En este tipo de investigación, el estudio de la historia natural comienza en el momento que se identifica el caso de hepatitis aguda postransfusional (No A, No B o C). Los resultados son muy diferentes a los de estudios de estrategia retrospectiva. La cirrosis se desarrolló entre el 7 y el 16 % (media 11 %) de un representativo grupo de enfermos, el carcinoma hepatocelular entre el 0, 7 y el 1,3 % y las muertes relacionadas con enfermedades hepáticas entre 1,35 y 3,7 %.21-24
Consisten en hacer un seguimiento prospectivo a grupos de personas que en el pasado tuvieron hepatitis aguda C. Se han identificado estudios que han comenzado en la niñez y han continuado hasta la etapa de adulto joven, amplios estudios en mujeres jóvenes, drogadictos por vía parenteral, hepatitis adquirida en la comunidad y grupos con hepatitis NoA, NoB, tipo C asociadas a transfusión.
En una investigación de hepatitis aguda postransfusional tipo C en la cual los pacientes fueron seguidos durante 25 años, se detectó cirrosis en el 15 % de los enfermos.12 Esta cifra es mucho más elevada al compararla con grupos que han tenido otros modos de transmisión del virus.7-11,25 Debe tenerse en cuenta que durante la transfusión ocurre una exposición a una gran carga viral al compararse con pequeños inóculos que ocurren en otras vías de transmisión.26
En 2 estudios, uno irlandés y otro alemán,7,8 se investigaron 2 grandes grupos de mujeres que habían sido contaminadas al administrarles inmunoglobulina. En el primero de ellos se le practicó biopsia, 17 años después del inicio de la infección, a 363 y se demostró la existencia de cirrosis solo en 7 (2 %). En el estudio alemán, 20 años después de la infección, no se detectó la presencia de cirrosis.
Un estudio de personas infectadas por el VHC, adquirida en la comunidad25 cuyas muestras de suero congeladas se estudiaron 45 años después, comprobó que el 5,9 % había desarrollado cirrosis. En otro trabajo llevado a cabo en Australia donde se estudiaron los sueros 25 años después de una hepatitis viral aguda, se detectó que 6 enfermos (6 %) de los 95 iniciales tenían cirrosis.10
En un estudio de cohorte se siguió un grupo de 1 667 adictos a drogas por inyección11 se demostró la instalación de cirrosis hepática en el 1 % de los sujetos que fueron evaluados, en una media de seguimiento 8,8 años después.
En resumen, si analizamos la progresión a la cirrosis de las 3 estrategias de estudio observamos que existe una notable diferencia entre ellos. En el grupo de estudios retrospectivos, la media de esta tórpida evolución fue de 42 %, en los prospectivos 11 % y en la combinación de ambos métodos 2,6, sin tener en cuenta el grupo de hepatitis postransfusional y teniendo en cuenta este último grupo 4,3 %.
Esta diferencia está determinada principalmente por 2 factores: primero, los métodos utilizados para llevar a cabo los estudios; segundo, las características de las poblaciones estudiadas y por supuesto el tiempo de duración del seguimiento.
La estrategia de tipo prospectiva basa el estudio en personas con diagnóstico de enfermedad hepática ya establecida y habitualmente avanzada. Los del tipo prospectivo se llevan a cabo en grupos de pacientes con hepatitis postransfusional y la estrategia combinada son estudios evidentemente mas integrales con poblaciones heterogéneas.
]]> Al analizar los estudios realizados para evaluar la historia natural de la hepatitis C no puede dejarse de tener en cuenta el que se llevó a cabo en Australia en el cual se hizo una amplia búsqueda de la literatura sobre los artículos que tratan este tópico y se identificaron 145 publicaciones en una década, de ellos se seleccionaron 57 para evaluar, por reunir los criterios establecidos en el diseño de la investigación (fig. 4). Se comprobó que estos podían ser divididos en 4 grupos según el método de reclutamiento:27
Fig. 4. Tasa de progresión a la cirrosis aproximadamente 20 años después de la infección, basado en el tipo de estudio.
Tomado de: Seeff LB 2002;36:S35-S46.
El análisis de los datos indicó que, después de 20 años de infección por el VHC, la cirrosis se había desarrollado en:
Los autores consideran que el estimado de progresión alto en el grupo de clínicas de enfermedades hepáticas, es porque estos son pacientes seleccionados, lo que lleva implícito un sesgo y que los estudios de cohorte basados en la comunidad fueron los más representativos.
Todos los estudios hasta aquí presentados y discutidos, junto a la gran cantidad de factores que influyen en la progresión hacen plantear la gran variabilidad de la historia natural de esta enfermedad.
Los factores que dependen del virus, que han sido estudiados en su probable relación con la progresión de la enfermedad son: la carga viral, el genotipo y las quasispecies, pero no se ha podido demostrar que desempeñen un papel en esta progresión.28-32
Existe una clara relación entre la edad al momento de la infección y la historia de la enfermedad.31,33 Los pacientes con edades mas jóvenes al momento de la infección tienen las tasas mas bajas de progresión.34 Existen datos que apoyan que la infección adquirida antes de los 40 años de edad progresa lentamente. La cirrosis se desarrollará 20 años después de la infección sólo entre el 2 y el 8 % de estos individuos (fig.5). Sin embargo, de las personas que se infectan después de los 40 años, el 20 % de ellas habrán alcanzado la cirrosis en 20 años. El conocimiento de cómo será la evolución después de estos primeros 20 años no es bien conocida, si la fibrosis continuará en una curva en meseta, lineal o exponencial es una interrogante para lo que aún no existe una respuesta concluyente.
Fig. 5. Edad de adquisición de la infección y evolución de la enfermedad.
Tomado de: Seeff LB. Hepatology. 2002;36:S35-S-46.
En un estudio en el que evaluamos la relación entre la edad al adquirir la infección y la intensidad de la fibrosis, encontramos que 45 pacientes de 57 (78 %), con poca o ninguna fibrosis, tuvieron una edad menor de 40 años al adquirir la infección, solamente el 21 % de los individuos con poca o ninguna fibrosis tenían más de 40 años al ponerse en contacto con el virus.35
En una investigación conducida por Poynard36 en la que con un modelo matemático basado en biopsias hepáticas de 2 213 pacientes, se plantea que durante los primeros 10 años de la infección hay una pequeña progresión de la enfermedad, si es que existe alguna, a no ser que la infección ocurra después de los 50 años de edad (fig.6).
Fig.6. Probabilidad de desarrollo de cirrosis según duración de la hepatitis en 5 cohortes de pacientes basado en la edad de inicio de la infección (21).
Tomado de: Marcellin P Hrepatology. 2002;36:S47- S56.
La tasa de progresión a la fibrosis es más baja entre afroamericanos infectados que entre los caucásicos.33,37-40
Un factor importante en la progresión de la enfermedad es la coinfección con otros virus que comparten los mismos factores de riesgo para adquirir la infección. Se ha demostrado que la asociación del VHC con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el de la hepatitis B provoca una rápida progresión de la hepatitis C.41-46
El aumento de los depósitos hepáticos de hierro se ha asociado con una rápida progresión de la cirrosis.47 En este sentido también se ha reportado que la presencia del gen de la hemocromatosis C282Y en personas con hepatitis crónica C está asociado con mayor avance de la enfermedad hepática.48 La esteatohepatitis no alcohólica, la diabetes mellitus tipo II y la obesidad, definida como aumento del índice de masa corporal superior a 30 kg/m 2 han sido asociados con grados más avanzado de fibrosis.49,50 La schistosomiasis también, asociada con la hepatitis crónica C causa mayor avance de esta última, mayor incidencia de cirrosis y una mortalidad significativamente mas alta.51
Se ha planteado que influencias genéticas pueden desempeñar un papel en la progresión de la hepatitis crónica C, así ocurre en personas con algunos tipos de antígenos clase I y II del complejo mayor de histocompatibilidad.52,53
El alcoholismo tiene un papel importante en el incremento de la progresión de la infección crónica por el VHC tanto a cirrosis como a carcinoma hepatocelular.54-56 El cigarro ha sido tema de análisis y discusión en el papel que pudiera tener en la progresión de la enfermedad. En un estudio realizado en el año 2001 entre 310 enfermos con hepatitis crónica C se encontró que este nocivo hábito estuvo asociado de forma estadísticamente significativa con el incremento de la fibrosis al practicar un análisis multivariado ajustado a la edad.57 La vía de adquirir la infección se ha propuesto como uno de los factores relacionados con la progresión de la enfermedad; los resultados publicados por algunos investigadores reflejan la conexión entre una progresión acelerada de la fibrosis y la vía transfusional, así como la lenta progresión en las no relacionadas a esta.58-60 En nuestro estudio,36 casi el 80 % de los pacientes con poca o ninguna fibrosis estuvo relacionado con una posible vía de contagio no transfusional, mientras que el 52 % de los enfermos que adquirieron la infección por vía transfusional estuvieron relacionados con una fibrosis marcada; se demostró una asociación estadísticamente significativa entre la vía de adquisición de la enfermedad y la existencia de la fibrosis.
Existen hechos muy bien definidos en la historia natural de la infección para el VHC. La fase de hepatitis aguda transcurre de forma habitualmente desapercibida, la marcada tendencia de evolución a la cronicidad caracteriza la enfermedad, la que transcurre prácticamente de forma asintomática durante todo el período de hepatitis crónica y una buena parte del de cirrosis hepática, hasta que se presentan las complicaciones. La lenta progresión de la enfermedad es otra de sus características, la que se puede evaluar solo en términos de décadas.
Se conocen muy bien algunos factores que tienen impacto en la historia natural de la enfermedad, entre ellos los más importantes son la edad al momento de adquirir la enfermedad, el sexo, la coinfección con otros virus que comparten la misma vía de transmisión, algunas enfermedades concomitantes y otros factores como el alcohol y el modo de adquirir la infección.
The acute stage of infection goes by inadvertently in most of the patients. The disease has a marked trend of evolution towards chronicity and it evolves very slowly. The chronic persistence of the virus ranges from 54 to 86 % of the cases. The evolution towards liver cirrhosis fluctuates between 2.6 and 42 % of the cases, depending on the study method used to evaluate the natural history. The youngest patients at the moment of infection and the females had the lowest progression rates. The coinfection with HIVand HBV favor a rapid progression. Some associated diseases as the non-alcoholic steatohepatitis, type II diabetes mellitus, obesity, and the increase of the iron deposit in the liver have also been related to a rapid progression. Alcoholism plays an important role on accelerating the course of the disease to liver cirrhosis and to hepatocellular carcinoma. The transfusion-acquired infection has been considered as a fibrosis-accelerating factor.
Key words: Hepatitis C, natural history, fibrosis.
1. WHO. Hepatitis C: global prevalence. Wkly epidemiol Rec 1997;72:341-4.
2. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C. Hepatology 1997;26( suppl 1):62-5.
3. Kim W. The burden of hepatitis C in the United States . Hepatology 2002;36( suppl ):30-4.
4. Alter HJ, Conry-Cantelena C, Melpolder J, Van Raden M, Herion D, Lau D et al. Hepatitis C in asymptomatic blood donors . Hepatology1997;26( Suppl 1):29S-33S.
5. Alter MJ, Margolis HS, Krawczynski K, Judson FN, Mares A, Alexander J, et al. The natural history of community-acquired hepatitis C in the United States. N Engl J Med 1992;327:1899-905.
6. Locasciulli A, Testa M, Pontisso P, Benvegnu L, Fraschini D, Corbetta A et al. Prevalence and natural history of hepatitis C infection in patients cured of childhood leukemia. Blood 1997;90:4628-33.
7. Kenny-Walsh E for the Irish Hepatology Research Group. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin. N Eng J Med 1999;340:1228-33.
8. Wiese M, Berr F, Lafrenz M, Porst H, Olsen V. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype 1b) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study. Hepatology 2000;32:91-6.
9. Vogt M, Lay T, Frosner G, Klingler C, Sendl AF, Zeller A et al. Prevalence and clinical outcome of hepatitis C infection in children who underwent cardiac surgery before the implementation of blood-donor screening. N Engl J Med 1999;341:866-70.
10. Rodger AJ, Roberts S, Lanigan A, Bowden S, Brown T, Crofts N. Assessment of long-term outcomes of community-acquired hepatitis C infection in a cohort with sera stored from 1971-1975. Hepatology 2000;32:582-7.
11. Thomas DL, Astemborski J, Rai RM, Anania FA, Schaeffer M, Galai N et al. The natural history of hepatitis C virus infection: host, viral, and environmental factors. JAMA 2000;284:450-6.
12. Seeff LB, Hollinger FB, Alter HJ, Wright EC, Cain CM, Buskell ZJ et al. Long-term mortality and morbidity of transfusion-associated non-A, non-B and type C hepatitis; a National Heart, Lung and Blood Institute collaborative study. Hepatology 2001;33:455-63.
13. Kiyosawa K, Sodeyama T, Tanaka E, Gibo Y, Yoshizawa K, Nakano Y et al. Interrelationship of blood transfusion, NANB hepatitis and hepatocellular carcinoma: analysis by detection of antibody to hepatitis C virus. Hepatology 1996;12:671-5.
14. Gordon SC, Eloway RS, Long JC, Dumchowski CF. The pathology of hepatitis C as a function of mode of transmission: blood transfusion versus intravenous drug abuse. Hepatology 1993;18:1338-43.
15. Bonkovsky HI, Woolley JM. Reduction of health-related quality of life in chronic hepatitis C and improvement with interferon therapy. Hepatology 1999;29:264-70.
16. Hussain KB, Fontana RJ, Moyer CA, Su GL, Sneed -Pee N, Lok AS. Comorbid illness as an important determinant of health-related quality of life in patients with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2000;96:2737-44.
17. Rodger AJ, Jolley D, Thompson SC, Lanigan A, Crofts N. The impact of diagnosis of hepatitis C virus on quality of life. Hepatology 1999;30:1299-301.
18. Tong MJ, El- Farra NS, Reikes AR, Co TL. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis C. N Engl J Med 1995;332:1463-6.
19. Yano M, Kumada H, Kage M, Ikeda K, Shimamatsu K, Inoue O et al. The long-term pathological evolution of chronic hepatitis C. Hepatology 1996;23:1334-40.
20. Niederau C, Lange S, Heintges T, Erhardt A, Buschkamp M, Hurter D et al. Prognosis of chronic hepatitis C: results of a large, prospective cohort study. Hepatology 1998;28:1687-95.
21. Di Bisceglie AM, Goodman ZD, Ishak KG, Hoofnagle JH, Melpolder JJ, Alter HJ. Long-term clinical and histopathological follow-up of chronic post-transfusion hepatitis. Hepatology 1991;14:969-74.
22. Koretz RL, Abbey H, Coleman E, Gitnick G. NANB post-transfusion hepatitis: looking back on the second decade. Ann Intern Med 1993;119:110-5.
23. Mattson L, Sonnerborg A, Weiland O. Outcome of acute asymptomatic NANB hepatitis: a 13-year follow-up study of hepatitis C virus markers. Liver 1993;13:274-8.
24. Tremolada F, Cassin C, Alberti A, Drago C, Tagger A, Ribero ML. Long-term follow-up of NANB (type C) post-transfusion hepatitis. J Hepatol 1992;16:273-81.
25. Seeff LB, Miller RN, Rabkin CS, Buskell -Bales Z, Staley-Easton KD, Smoak BL et al. 45-year follow-up of hepatitis C virus infection in healthy young adults. Ann Intern Med 2000;132:105-11.
26. Gordon SC, Bayati N, Silverman AL. Clinical outcome of hepatitis C as a function of mode of transmission. Hepatology 1998;28:562-7.
27. Freeman AJ, Dore GJ, Low MG, Thorpe M, Van Overhede J, Lloyd AR et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 2001;34:809-16.
28. Lau JY, Davis GL, Kniffen J, Qian KP, Urdea MS, Chan CS et al. Significance of serum hepatitis C virus RNA levels in chronic hepatitis C. Lancet 1993;41:1510-4.
29. Fanning L, Kenny E, Sheehan M, Cannon B, Whelten M, O´Connel L et al Viral load and clinicopathological features of chronic hepatitis C (1b) in a homogeneous patient population. Hepatology . 1999;29:904-7.
30. Roffi l, Ricci A, Ogliari C, Scaleri A, Minola E, Colleredo G et al HCV genotypes in Northern Italy: a survey of 1368 histologically proven chronic hepatitis C patients. J Hepatol 1998;29:701-6.
31. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, Goodman Z, Mc Hutchinson J, Albrecht J. Rate and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2001; 34:764-7.
32. Major ME, Mihalik K, Fernández J, Seidman J, Kleiner D, Kolikhalov R et al. Long- term follow up of chimpanzees inoculated with the infectious clone for hepatitis C virus. J Virol 1999;73:3317-25.
33. Deuffic S, Buffat L, Poynard T, Vallera AJ. Modelling the hepatitis C virus epidemic in France. Hepatology 1999;29:1596-601.
34. Seeff LB. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology 2002;36:S35-S46.
35. Vilar D, Gra B, Llanio R, Arús E. Influencia de factores epidemiológicos en la progresión de la fibrosis en la hepatitis crónica C. Rev Cubana Med 2003;42(5);1-7.
36. Poynard T, Ratziu V, Charlotte F, Goodman Z, Mc Hutchinson J, Albrecht J. Rate and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2001;34:764-7.
37. Bisell DM. Sex and hepatic fibrosis. Hepatology 1999;29:988-9.
38. Wiley TE, Brown J, Chan J. Hepatitis C virus infection in African Americans: its natural history and histological progression. Am J Gastroenterol 2002;97:700-6.
39. Fleckenstein JF, Ismail MK, Bockhold K, Van Leeuwen D, Riely CA,Waters B, and the South Central Liver Study Group. African American response rate to therapy for hepatitis C [Abstract]. Hepatology 1998;28:482.
40. Harris DR, Gonin R, Alter HJ, Wright EC, Buskell ZJ, Hollinger BF et al. The relationship of acute transfusion-associated hepatitis to the development of cirrhosis in the presence of alcohol abuse. Ann Intern Med 2001;134:120-4.
41. Benhamou Y, Bochet M, Di Martino V, Charlotte F, Azria F, Coutellier A et al. Liver fibrosis progression in human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infected patients. Hepatology 1999;30:1054-8.
42. Lesens O, Deschenes M, Steben M, Belanger G, Tsoukas CM. Hepatitis C virus is related to progressive liver disease in human immunodeficiency virus-positive hemophiliacs and should be treated as an opportunistic infection. J Infect Dis 1999;179:1254-8.
43. Ragni MV, Belle SH. Impact of human immunodeficiency virus on progression to end-stage liver disease in individuals with hemophilia and hepatitis C virus infection. J Infect Dis 2001;183:1112-5.
44. Di Martino V, Rufat P, Boyer N, Renard P, Degos F, Martinot-Peignoux M et al. The influence of human immunodeficiency virus coinfection on chronic hepatitis C in injection drug users. Hepatology 2001;33:1193-9.
45. Tsai JF, Jeng JE, Ho MS, Chang WY, Lin ZY, Tsai JH. Independent and additive effect modification of hepatitis B and C virus infection on the development of chronic hepatitis. J Hepatol 1996;24:271-6.
46. Pontisso P, Gerotto M, Benvegnu L, Chemello L, Alberti A. Co-infection by hepatitis B virus and hepatitis C virus. Antivir Ther 1998;3:137-42.
47. Haque S, Chandra B, Gerber MA, Lok ASF. Iron overload in patients with chronic hepatitis C: a clinicopathologic study. Hum Pathol 1996;27:1277- 81.
48. Smith BC, Grove J, Guzail M, Day CP, Daly AR, Burt AD et al. Heterozygosity for hereditary hemochromatosis is associated with more fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 1989;27:1695-9.
49. Hourigan LF, MacDonald GA, Purdie D, Whitehall VH, Shorthouse C, Clouston A et al. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis . Hepatology 1999;29:1215-9.
50. Ong JP, Younossi ZM, Speer C, Olano A, Gramlich T, Boparai N. Chronic hepatitis C and superimposed nonalcoholic fatty liver disease. Liver 2001;21:266-71.
51. Kamal S, Madwar M, Bianchi L, Tawil AEL, Fawzy R, Peters T et al. Clinical, virological and histopathological features: long-term follow-up in patients with chronic hepatitis C co-infected with S. mansoni . Liver 2000;20:281-90.
52. Alric L, Fort M, Izopet J, Vinel J-P, Charlet J-P, Selves JP et al. Genes of the major histocompatibility complex class II influence the outcome of hepatitis C virus. Gastroenterology 1997;113:1675-81.
53. Minton EJ, Smillie D, Neil KR, Irving WL, Underwood JCE, James V. Association between MHC class II alleles and clearance of circulating hepatitis C virus. J Infect Dis 1998;178:39-44.
54. Frieden TR, Ozick L, McCord C, Nainan OV, Workman S, Comer G et al. Chronic liver disease in Central Harlem: the role of alcohol and viral hepatitis. Hepatology 1999;29:883-8.
55. Ostapowicz G, Watson KG, Locarnini SA, Desmond PV. Role of alcohol in the progression of liver disease caused by hepatitis C virus. Hepatology 1998;27:1730-5.
56. Wiley TE, McCarthy M, Breidi L, McCarthy M, Layden T. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection. Hepatology 1998;28:805-9.
57. Pessione F, Ramond M-J, Njapoum C, Duchatelle V, Degott C, Erlinger S et al. Cigarette smoking and hepatic lesions in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2001;34:121-5.
58. Seeff LB, Hollinger FB, Alter HJ, Wright BC, Cain CM, Buskell ZJ, et al. Long term mortality and morbidity of transfusion-associated non-A non-B and type C hepatitis; a National Heart, Lung and Blood Institute collaborative study. Hepatology 2001;33:455-63.
59. Seeff LB, Buskell-Balas Z, Wright BC, Durako SJ, Alter HJ, Iber FL, et al. Long term mortality after transfusion -associated non-A non-B hepatitis. N Engl J Med 1992;327:1906-11.
60. Gordon SC, Bayarin N, Silverman AL. Clinical outcome of hepatitis C as a function of mode of transmission. Hepatology 1998;28:562-7.
Recibido: 29 de julio de 2005. Aprobado: 30 de agosto de 2005.
Dr. Enrique Arús Soler. Instituto Nacional de Gastroenterología, Calle 25 No. 503, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.
1 Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular.
]]>