Hospital Clinicoquirúrgico "Cmdte. Faustino Pérez"
Unidad de Cuidados Intensivos Polivalente Matanzas Cuba
Dr. Alfredo Sánchez Valdivia1 y Dr. Alfredo Sánchez Padrón2
La sepsis es la causa principal de muerte en unidades no coronarias y una de las principales causas de muerte en pacientes hospitalizados. Decenas de moléculas bioactivas circulantes o asociadas a las células han sido propuestas como marcadores útiles de la presencia, severidad o curso clínico de la sepsis, basados en su prevalencia en pacientes con este síndrome clínico o su asociación con un pronóstico clínico adverso. Se revisaron los principales marcadores que se están estudiando y utilizando con la esperanza de guiar nuestra estrategia terapéutica en un terreno tan oscuro y complejo como la sepsis grave. Constituye ello una interrelación obligada entre la fisiopatología y la terapéutica que ofrece la posibilidad de identificar nuestra estrategia ideal en el momento oportuno en cada paciente, con el consiguiente ahorro de tiempo y recursos económicos.
Palabras clave: Sepsis, sepsis grave, marcador, mediador.
La sepsis es causa importante de admisión en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), causa principal de muerte en UCI no coronarias y una de las principales causas de muerte en pacientes hospitalizados.1
La incidencia de sepsis severa se encuentra consistentemente entre 50 y 100 casos por 100 000 individuos en naciones industrializadas.2 La sepsis severa es común y letal en UCI, aparece en más de 10 % de todas las admisiones, consume cerca de la mitad de los días/camas en estas unidades y está asociada con una mortalidad que frecuentemente excede el 30 %. Sin duda, la sepsis severa es un problema común, representa un reto para facultativos, directivos y diseñadores de política de salud y consume gran cantidad de recursos económicos.3 El cuidado de cada paciente séptico es tan costoso como $50 000, resulta en un gasto aproximado de $17 billones de dólares en Estados Unidos solamente.4
Decenas de moléculas bioactivas circulantes o asociadas a las células han sido propuestas como marcadores útiles de la presencia, severidad o curso clínico de la sepsis, basados en su prevalencia en pacientes con este síndrome clínico o su asociación con un pronóstico clínico adverso. Sin embargo, un marcador útil de sepsis debe ser más que un simple predictor de sobrevivencia. Un buen marcador de sepsis debe guiar la terapéutica identificando aquellos pacientes que expresen un proceso fisiopatológico de interés y revelando cómo está respondiendo este paciente a la intervención.
Un marcador es la medición que identifica un estado biológico o que predice la presencia o severidad de un proceso patológico o enfermedad. Un marcador puede proveer información en uno o más de los dominios siguientes:
Un mediador es un suceso, estado, sustancia o proceso que causa enfermedad y está presente durante algunas o todas las expresiones clínicas de la enfermedad. Los criterios al definir una sustancia como mediador de la enfermedad pueden ser articulados en la siguiente adaptación de los postulados de Koch:
El TNF-alfa es el principal mediador en la sepsis, particularmente en el shock séptico y en la sepsis letal desempeña un papel central en el inicio de la respuesta inflamatoria.8 Producido fundamentalmente por macrófagos, el TNF-alfa ejerce efectos estimulantes sobre la función de los polimorfonucleares como fagocitosis, adhesión, degranulación y producción de especies reactivas del oxígeno.9 El TNF-alfa y el TNF-beta (linfotoxina-alfa) se encuentran relacionados con la inflamación y la respuesta celular inmune. El TNF-alfa es una citocina pleiotrópica que afecta la proliferación, diferenciación y funciones de virtualmente cada tipo celular relacionado con la respuesta inmune. Muchas de las bioactividades del TNF-alfa son compartidas con otras citocinas, particularmente con la IL-1.10 El TNF-alfa y otros miembros de la superfamilia son los mediadores inflamatorios que se disparan más rápido en la producción de especies reactivas del oxígeno mitocondrial y en la iniciación de la necrosis y la apoptosis.11
En algunos tipos de sepsis –por ejemplo en la meningococcemia- los niveles circulantes de TNF-alfa son altos y se correlacionan con la mortalidad.12 Los valores de TNF-alfa en algunos estudios estuvieron incrementados en pacientes con pronóstico fatal y esto se correlacionó de forma inversa con la supervivencia.13 La elevación persistente de TNF-alfa después de 12 h en pacientes con fallo multiorgánico sugiere una relación entre los niveles de TNF-alfa y la disfunción orgánica, aunque los niveles de TNF-alfa no son considerados por algunos autores un buen predictor de mortalidad. Se reportan niveles más altos de TNF-alfa,IL-1 beta y de IL-6 en el plasma de pacientes sépticos si lo comparamos con pacientes de otro tipo en UCI.14 Aunque ni el TNF-alfa ni la IL-6 son considerados específicos de infección, concentraciones elevadas de ellos fueron encontradas en pacientes con shock séptico al compararlos con shock no séptico. 15,16
Compartimos el criterio de la mayoría de los autores de que, en la sepsis, la medición de los niveles sostenidos de citocinas proinflamatorias plasmáticas, como TNF-alfa y IL-6, más que sus concentraciones pico, identifican aquellos pacientes que desarrollan disfunción orgánica y muerte.16
La IL-1 es una citoquina multifuncional que puede ejercer sus efectos sobre casi todos los tipos celulares.17 Es la designación para 2 polipéptidos (IL-1 alfa y IL-1 beta), cada una codificada por un gen diferente del cromosoma 2. Aunque mayormente, la IL-1 alfa permanece en el citosol de las células,l a IL-1 beta es el tipo predominante de IL-1 que puede ser detectada en el ambiente extracelular durante la enfermedad. La IL-1 ha sido reconocida como importante mediador en el shock séptico14 y la administración de ella en babuinos y seres humanos reproduce los rasgos principales de la sepsis.18 El comportamiento de este mediador es similar al descrito en el apartado anterior para el TNF alfa.
La IL-6 puede ser inducida por el TNF-alfa y la IL-1. Este mediador induce la síntesis de reactantes de fase aguda y estimula el crecimiento de células T activadas, además, conjuntamente con la IL-10 y la IL-1, constituyen potentes inhibidores de la producción de TNF-alfa por las células mononucleares periféricas.19 Al ser una citocina dual, pero con efectos antiinflamatorios sus niveles estarán incrementados en un estado de respuesta compensadora antiinflamatoria (CARS).20 La IL-6 es producida por gran variedad de tipos celulares y se ha relacionado con diversas funciones incluyendo la respuesta inmune, la producción hepática de reactantes de fase aguda, mediación de la fiebre y proliferación de progenitores hematopoiéticos.21
El Geneva Sepsis Network encontró que la IL-6 y la IL-8 no mostraron un patrón típico en pacientes sépticos. Obtuvieron valores elevados de estos mediadores durante los primeros 8 d del comienzo de la sepsis, y se mantuvieron en los sobrevivientes, el mejor predictor de mortalidad relacionada con sepsis al ingreso fue la IL-6.22 Los niveles persistentemente elevados de IL-6 en plasma, y no los valores picos, son considerados predictores de mal pronóstico en los pacientes con shock séptico. Los niveles aumentados de IL-6 plasmáticos en los pacientes con sepsis y shock séptico se correlacionan con la severidad del shock, así como un incremento de los niveles séricos de IL-6 durante la sepsis está asociado con una incidencia aumentada de shock y un peor pronóstico.23
Algunos autores sugieren que la monitorización de los niveles de IL-6 podría ser un predictor de mortalidad porque los niveles de IL-6 se correlacionan mejor con el pronóstico. Una correlación significativa de los niveles iniciales séricos de TNF-alfa, IL-6, otras citocinas y el APACHE II en 13 pacientes con shock séptico meningocócico y neumocócico fue reportado por Gardlund y otros.24
La IL-6 parece ser el mejor parámetro para evaluar la severidad de la sepsis, se produce tan precoz como 2 - 4 h después del inicio de la respuesta inflamatoria. La IL-6 ha sido objeto de numerosas investigaciones en el último tiempo, en parte por la disponibilidad de kits comerciales, pero sobre todo porque es más fácilmente detectable que las otras citoquinas y persiste elevada por períodos más largos. En el trabajo de Dougnac y otros, los niveles séricos de IL-6 fueron significativamente más altos en el grupo de no sobrevivientes, permanecieron elevados durante todo el período estudiado constatando además el hallazgo de una estrecha y significativa correlación entre niveles séricos de IL-6 y número de órganos en disfunción así como la severidad de la misma.25 Reinhart y otros demostraron que los pacientes sépticos con IL-6 > 1 000 pg/mL tuvieron una mortalidad de 56 % comparado con 40 % de aquellos por debajo de ese nivel.26 Igualmente, Wunder y otros comprobaron que los valores de IL-6 más elevados se obtuvieron en los que no sobrevivieron comparándolos con los sobrevivientes, así se comportaron en todos los dias del estudio, aunque sin significación estadística (quizás por los limitados números de pacientes en el estudio).27
La IL-10 es una importante citocina antiinflamatoria y es una de las más potentes que se producen. Esta citocina es una proteína de 35 kDa, producida por la subpoblación Th-2 de las células CD-4, células B, monocitos, keratinocitos y células del epitelio bronquial. La IL-10 inhibe la expresión de moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor clase II, la síntesis de óxido nítrico y la translocación de NF-kB después de estimulación con lipopolisacáridos lo cual causa contrarregulación de receptores de TNF-alfa.28 La IL-10 suprime la producción de IL-1 alfa, IL-1 beta, TNF-alfa, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos, factor estimulador de colonias de granulocitos, factor estimulador de colonias de macrófagos, proteína 1 alfa inflamatoria de macrófagos, sobrerregula la activación de células T expresadas y secretadas (RANTES), factor inhibidor de leucemia y sobre ella misma. La IL-10 también inhibe la síntesis de gelatinasa y colagenasa.29
]]> Los niveles de plasma de IL-10 han mostrado ser significativamente mayores en pacientes con shock séptico que en pacientes septicémicos sin shock.15 En algunos estudios se ha confirmado la propuesta de la IL-10 como marcador precoz de severidad estando además incrementados sus valores en pacientes con pancreatitis aguda severa y letal así como en complicaciones sépticas, fallo renal y pulmonar.30 Hynninen y otros detectaron en pacientes con sepsis niveles de IL-10 significativamente mayores en los pacientes que fallecieron al compararalos con los sobrevivientes.31 En pacientes con sepsis severa, la sobreproducción de la citocina antiinflamatoria IL-10 se describe como el principal predictor de severidad y de pronóstico fatal.27 Loisa y otros no pudieron demostrar una sobreproducción de IL-10 en pacientes con fallo multiorgánico con sepsis severa, pero encontraron en estos pacientes que los niveles de IL-10 permanecían elevados.32El papel de la IL-10 en el contexto de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias no está claro29 aunque se considera como una de las citocinas protectoras más importantes en la inflamación.33
La PCT es una proteína de 116 aa con masa molecular de 13kD, es una prohormona de la calcitonina producida por la glándula tiroides y codificada por el gen Calc-1. Esta proteína sufre sucesivos clivajes en las células neuroendocrinas del tiroides, pulmón y páncreas hasta formar distintas moléculas; calcitonina (32 aa), katalcina (21 aa) y un fragmento N-terminal denominado aminoprocalcitonina (57 aa).34 El papel fisiológico preciso de la PCT permanece desconocido. Se ha sugerido que la PCT podría actuar como mediador que perpetúe e incremente la respuesta inflamatoria de manera similar a la IL-6 y la IL-8 y que se integra a la respuesta del huésped y al pronóstico de la sepsis.35 En individuos sanos, los niveles circulantes de PCT son muy bajos, usualmente por debajo de los 0,1 ng/mL. En infecciones virales y estados inflamatorios, las concentraciones de PCT se elevan hasta alrededor de 1,5 ng/mL, pero en las infecciones bacterianas, los niveles pueden exceder los 1 000 ng/mL.36 Este incremento de 3-5 veces su valor normal lo hace un marcador ideal para la sepsis bacteriana.34 Determinaciones rutinarias de PCT como herramienta diagnóstica y de monitorización pueden mejorar la atención y, consecuentemente, la sobrevivencia de los pacientes con shock séptico.37 Los niveles de PCT se incrementan en 3-4 h con un pico alrededor de las 6 h, establecen una plateau hasta 24 h. Su vida media se encuentra entre las 25 y 30 h. 38 Los sitios probables de producción de PCT durante la inflamación son las células neuroendocrinas del pulmón y el intestino. Por la asociación entre niveles de PCT incrementados y las citocinas derivadas de leucocitos durante la sepsis, ha sido estudiada la posible expresión de PCT en células mononucleares sanguíneas periféricas. Se encontró que la PCT y la calcitonina se expresan en estas células y la síntesis de la PCT ha mostrado ser modulada por lipopolisacáridos bacterianos y citocinas relacionadas con la sepsis.39
La evolución de la PCT muestra que una disminución lenta de sus valores o la no disminución de ellos después de las 48 h de admisión están relacionadas con un peor pronóstico.22 Una disminución de los niveles de PCT predice una evolución clínica favorable y puede indicar el inicio de una estrategia de retirada terapéutica para los facultativos.40 La disminución rápida de los niveles de PCT durante la primera semana de admisión en UCI refleja buen pronóstico. La relación entre estos hallazgos y la fisiopatología de la sepsis permanece oscura en la actualidad, sin embargo, una tentadora hipótesis es que la persistencia de altos niveles puede identificar subgrupos de pacientes a quienes se les torna difícil la atención de la infeccion sistémica.22
La PCT parece ser uno de los mejores indicadores de sepsis bacteriana, es un marcador útil de severidad de la infección. 27,41 La PCT es un marcador que sirve como herramienta complementando la evaluación, la perspicacia y el juicio clínico conjuntamente con otros parámetros de laboratorio, no debe ser utilizada aisladamente al decidir conducta sobre un paciente.34 Algunos autores han planteado estrategias en la utilización de este marcador en el diagnóstico y la monitorización de pacientes con sepsis, sepsis severa y shock séptico. Sus propuestas pueden ser vistas en las figuras 1 y 2, es necesario aclarar que el punto de corte de 2 ng/mL se muestra solo como propósito orientador ya que cada departamento debe adaptar el punto de corte a su población de pacientes, sean clínicos o quirúrgicos.
Fig. 1. Modelo diagnóstico de sepsis con procalcitonina.
Fig.2. Modelo de monitorizacion de los pacientes sépticos con procalcitonina.
La PCR es una proteína de fase aguda producida por el hígado aunque otras células, incluyendo los macrófagos alveolares, pueden sintetizarla. Las concentraciones plasmáticas son normales con valores menores de 10 mg/L sus niveles aumentan después de trauma, inflamación y otros estímulos que se relacionan con daño hístico. Las infecciones bacterianas son un estímulo potente que produce una rápida elevación de los niveles de PCR en unas pocas horas.42 Se piensa que la IL-6 sea el principal mediador que estimula la producción de PCR, pero otras citocinas como la IL-1 y el TNF-alfa también lo producen. Los cambios en los niveles plasmáticos de PCR pueden ser útiles en el diagnóstico de la infección43 y en el pronóstico, la caída de sus niveles plasmáticos indican la resolución de la infección.44 La vida media corta de aproximadamente 19 h la hacen una herramienta útil en la monitorización del seguimiento de la respuesta inflamatoria, la infección y la terapéutica antibiótica. Además, los tests de laboratorios para PCR son menos costosos que las mediciones de citocinas y están fácilmente disponibles.45
]]> Niveles de PCR >50 mg/L son altamente sugestivos de sepsis,46 nosotros debemos precisar que no está bien claro cuál es el punto de corte en una población de pacientes de UCI, ya que esto aún no ha sido propuesto.En contraste con la mayoría de las proteínas de fase aguda, las cuales sufren variaciones amplias en sus niveles plasmáticos (dependiendo de índices de síntesis, consumo y catabolismo), la vida media plasmática de la PCR se mantiene casi constante, por consiguiente, sus niveles plasmáticos están determinados exclusivamente por su índice de síntesis, sus valores reflejan pues, la presencia y magnitud de la enfermedad.46
Algunos trabajos han relacionado el número de órganos en fallo de los pacientes sépticos con la severidad de la condición clínica y con la intensidad del estímulo inflamatorio y han encontrado relación moderada entre los niveles de PCR y el número de órganos en fallo. La concentración plasmática de PCR parece reflejar la magnitud del estímulo inflamatorio y la severidad de la sepsis.45,46
Valores aislados de PCR pueden ser útiles en el diagnóstico de la sepsis. Sin embargo, en la práctica clínica, su mayor utilidad está relacionada con mediciones seriadas (en orden de monitorizar la respuesta terapéutica del paciente) y no en mediciones aisladas y/o absolutas.46
La proteína C (PC) es el zimógeno (precursor inactivo) de la serinoproteasa dependiente de vitamina K proteína C activada (PCA). En adultos sanos, las concentraciones circulantes de PC son de aproximadamente 4 000 – 5 000 ng/mL mientras que las concentraciones circulantes de PCA son de aproximadamente 1-3 ng/mL. Así, la PC es normalmente encontrada en concentraciones de aproximadamente 2 000 veces mayores que la PCA. La vida media en la circulación de la PC en seres humanos es de 10 h, en contraste, esta variable en la PCA monitorizada en sujetos jóvenes es de solo 20 min.47
En sujetos sanos existe una correlación positiva entre los niveles de PC circulante y PCA. Esmon plantea que en condiciones fisiológicas, en ausencia de enfermedad, la conversión de PC a PCA por trombina - trombomodulina está en dependencia de los niveles circulantes de PC. Así como en algunas enfermedades donde no existe disfunción endotelial sistémica, altos niveles de PCA pueden ser generados con una mínima reducción de los niveles de PC. Ahora, la sepsis es una entidad que resulta de una intensa respuesta inflamatoria sistémica del huésped a la infección. La respuesta inflamatoria sistémica incluye la activación de vias inflamatorias, activación de las vías de coagulación, deterioro de la fibrinolisis y una interacción complicada entre hemostasia y vias inflamatorias. El huésped responde a la infección llevando a una disfunción generalizada sistémica del endotelio y al daño orgánico.48
Los niveles de PC durante la sepsis se encuentran por debajo del límite normal en > 80 % de los pacientes con sepsis severa y su persistencia estará relacionada con peor pronóstico. Se asume que la disminución de estos niveles se debe a una conversión incrementada de PC a PCA.49
Varios estudios han confirmado el déficit de PC en pacientes críticos. Boldt y otros50 encontraron que los pacientes con sepsis tenían valores bajos de PC al compararlos con otros pacientes críticos. Además, Yan y otros51 demostraron que más del 85 % de los pacientes con sepsis severa tenían déficit adquirido de PC. En algunos estudios, los niveles de PC también han sido correlacionados con la severidad de la sepsis y el pronóstico. Yan y otros51 investigaron 70 pacientes con sepsis severa y encontraron que 90 % de ellos presentaban PC y otros marcadores de la coagulación por debajo de los límites normales. En el grupo de estudio PROWESS ( Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis ) se encontró una deficiencia de PC de 87,6 % en una población de 1 574 pacientes sépticos y encontraron que, después de 28 d de tratamiento con PCA recombinante (rhAPC), 24,7 % de estos pacientes murió, comparados con 30,8 % del grupo placebo.52
La PCA tiene propiedades antiinflamatorias, antitrombóticas y profibrinolíticas. Se ha demostrado que la PCA inhibe el factor inhibidor del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y así facilita la fibrinolisis.53
Existen pruebas que la coagulopatía de consumo silente se caracteriza por una disminución precoz de la PC, precediendo esto las manifestaciones clínicas de sepsis severa o shock séptico. Estos datos también soportan la hipótesis que el consumo de PC puede conducir a falla multiorgánica y muerte en la sepsis. Puede concluirse que la predicción de la mortalidad en pacientes sépticos, sin tener en consideración la severidad de la sepsis, está estrechamente relacionada con los niveles de PC.54
]]> Sin duda, la utilización de marcadores humorales en la sepsis se perfila como herramienta útil en el diagnóstico y monitorización de este complejo síndrome clínico desde hace más de una década. A pesar de los resultados contradictorios en algunas investigaciones, atribuídos a errores en la selección de la muestra y a trabajar con una población heterogénea en la cual el polimorfismo genético es importante, ninguna autoridad mundial duda en la importancia del empleo de los marcadores humorales. Ellos permitirán junto a otros criterios diagnósticos, índices pronósticos y, sobre todo, el juicio clínico, identificar los pacientes con riesgo vital y su respuesta ante nuestras estrategias terapéuticas. Actualmente, se han introducido, entre los criterios diagnósticos de sepsis, la PCR y la PCT,55 sin embargo, no dudamos en la futura inclusión de otros marcadores cuando se concluyan algunos estudios. En nuestro país, nos encontramos realizando actualmente un estudio prospectivo que identificará el comportamiento de 14 marcadores humorales en pacientes con sepsis intrabdominal correlacionados con los resultados con indices pronósticos (SAPS II,SOFA). ( Sánchez Valdivia A, Larrondo Muguercia H, González Sánchez M, Calas Rodríguez A, Araña Rosaínz M, Ojeda M et al. Valor predictivo de marcadores del proceso inflamatorio en la sepsis intrabdominal (estudio en ejecución). Estos estudios son la clave actual al identificar el comportamiento de los marcadores en una población específica de pacientes, permiten insertar estos en nuestra rutina diaria de trabajo con el paciente crítico.Sepsis is the leading cause of death in non-coronary units and one of the main causes of deaths in hospitalized patients. Tens of bioactive molecules that are circulating or associated with the cells have been proposed as useful markers of the presence, severity, or clinical course of sepsis, based on their prevalence in patients with this clinical syndrome, or on their association with an adverse clinical prognosis. The main markers that are being studied and used were reviewed with the hope to guide our therapeutical strategy in a field so obscure and complex as severe sepsis. The compulsory interrelationship between physiopathology and therapeutics offers the chance to identify our ideal strategy at the right time in each patient, with the subsequent saving of time and economic resources.
Key words: Sepsis, severe sepsis, marker, mediator.
1. Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003,348:1546–54.
2. Moss M, Martin GS. A global perspective on the epidemiology of sepsis. Intensive Care Med. 2004,30:527–9.
3. Padkin A, Goldfrad C, Brady AR, Young D. Epidemiology of severe sepsis occurring in the first 24 hrs in intensive care units in England, Wales, and Northern Ireland. Crit Care Med. 2003,31:2332-8.
4. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med. 2001;29:1303-10.
5. Marshall JC, Vincent JL, Fink MP, Cook DJ, Rubenfeld G, Foster D, Fisher CJ Jr, Faist E, Reinhart K. Measures, markers, and mediators:Toward a staging system for clinical sepsis. A Report of the Fifth Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25–26, 2000. Crit Care Med. 2003;31:1560–7.
6. Seely AJE, Christou NV . Multiple organ dysfunction syndrome: Exploring the paradigm of complex non-linear systems. Crit Care Med. 2000;28:2193–200.
7. Vincent JL. New therapies in sepsis. Chest. 1997;112:S330–S338.
8. Martin TR. Cytokines and the acute respiratory distress syndrome (ARDS): a question of balance. Nat Med.1997;3:272.
9. Aggarwal B, Natarajan BK.Tumor necrosis factors:developments during the last decade. Eur Cytokine Netw.1996;7:93.
10. Beutler B, Cerami A. T umor necrosis,cachexia,shock,and inflammation:a common mediator.Annu Rev Biochem.1988;57:505-18.
11. Goosens V, Grooten J, de Vos J, Fiers W. Direct evidence for tumor necrosis factor-induced mitochondrial reactive oxygen intermediates and their involvement in cytotoxicity. Proc Natl Acad Sci USA.1995;92:8115-9.
12. Brun-Buisson C, Doyon F, Carlet J, French Bacteremia-Sepsis Study Group. Bacteremia and severe sepsis in adults: a multicenter prospective survey in ICUs and wards of 24 hospitals. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154:617-24.
13. Calandra T, Baumgartner JD, Grau GE, Wu MM, Lambert PH, Schellekens J. Prognostic values of tumor necrosis factor/ cachectin, interleukin-1, interferon- 
,and interferon- 
in the serum of patients with septic shock. J Infect Dis.1990;161:928-87.
14. Casey LC, Balk RA, Bone RC. Plasma cytokine and endotoxin levels correlate with survival in patients with the sepsis syndrome. Ann Intern Med. 1993;119:771-8.
15. Marchant A, Deviere J, Byl B, De Groote D, Vincent JL, Goldman M. Interleukin-10 production during septicemia. Lancet. 1994;343:707-8.
16. Pinsky MR, Vincent JL, Deviere J, Alegre M, Kahn RJ, Dupont E. Serum cytokine levels in human septic shock:relation to multiple-system organ failure and mortality. Chest. 1993;103:565-75.
17. Dinarello CA. Biologic basis for interleukin- 1 in disease. Blood. 1996;87:2095-2147.
18. Ogilvie AC, Hack CE, Wagstaff J, van Mierlo GJ. IL-1 beta does not cause neutrophil degranulation but does lead to IL-6, IL-8, and nitrite/nitrate release when used in patients with cancer. Blood. 1996;156:389-94.
19. Wand P, Wu P, Siegel MI, Egan RW, Billah MM. IL-10 inhibits transcription of cytokine genes in human peripheral blood mononuclear cells. J Immunol. 1994;153: 822-6 .
20. Muller Kobold AC,Tulleken JE, Zijlstra JG, Sluiter W, Hermans J, Kallenberg CGM, Cohen Tervaert JW. Leucocyte activation in sepsis; correlations with disease state and mortality. Int Care Med. 2000;26:883-92.
21. Hirano T, Akira S, Taga T. Biological and clinical aspects of interleukin 6. Immunol Today. 1990;11:443–9.
22. Harbarth S, Holeckova K, Froidevaux C, Pittet D and the Geneva Sepsis Network. Diagnostic Value of Procalcitonin, Interleukin-6, and Interleukin- 8 in Critically Ill Patients Admitted with Suspected Sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2001;164:396-402.
23. Pettila VV, Hynninen M, Takkunen O, Kuusela P, Valtonen M. Predictive value of procalcitonin and interleukin 6 in critically ill patients with suspected sepsis. Intensive Care Med. 2002;28:1220–5.
24. Gardlund B, Sjölin J, Nilsson A, Roll M, Wickerts CJ, Wretlind B. Plasma levels of cytokines in primary septic shock in humans: correlation with disease severity. J Infect Dis. 1995;172:296-301.
25. Dougnac A, Riquelme A, Calvo M, Andresen M. Estudio de la cinética de citoquinas en sepsis grave y su relación con mortalidad y score de disfunción orgánica. Rev Méd Chile. 2001;129:4.
26. Reinhart K, Menges T, Gardlund B, Harm ZJ, Smithes M, Vincent JL et al. Randomized, placebo-controlled trial of the anti-tumor necrosis factor antibody fragment afelimomab in hyperinflammatory response during severe sepsis: The RAMSES Study. Crit Care Med. 2001;29:765–9.
27. Wunder C, Eichelbrönner O, Roewer N. Are IL-6,IL-10 and PCT plasma concentrations reliable for outcome prediction in severe sepsis? A comparison with APACHE III and SAPS II. Inflamm Res.2004;53:158–63.
28. Wang PP, Wu MI, Siegel RW, Egan R, Billah MM. Interleukin (IL)-10 inhibits nuclear factor kappa B (NF kappa B) activation in human monocytes. IL-10 and IL-4 suppress cytokine synthesis by different mechanisms. J Biol Chem.1995;270:9558-63.
29. Oberholzer A, Oberholzer C, Moldawer LL. Interleukin-10: A complex role in the pathogenesis of sepsis syndromes and its potential as an anti-inflammatory drug. Crit Care Med. 2002;30:S58–S63.
30. Mayer J, Rau B, Gansauge F, Beger HG. Inflamatory mediators in human pancreatitis: clinical and pathophysiological implications. Gut. 2000;47:546-52.
31. Hynninen M, Pettila V, Takkunen O, Orko R, Jansson SE, Kuusela P et al. Predictive value of monocyte histocompatibility leukocyte antigen-DR expression and plasma interleukin-4 and -10 levels in critically ill patients with sepsis. Shock. 2003;20:1–4.
32. Loisa P, Rinne T, Laine S, Hurme M, Kaukinen S. Anti-inflammatory cytokine response and the development of multiple organ failure in severe sepsis. Acta Anaesthesiol Scand. 2003;47:319–25.
33. Opal SM, DePalo VA. Anti-inflammatory cytokines. Chest. 2000;117:1162–72.
34. Carrol ED, Thomson APJ, Hart CA. Procalcitonin as a marker of sepsis. Intern J Antimicrob Agents 2002;20:1-9.
35. Nylen ES, Whang KT, Snider RH, Steinwald PM, White JC, Becker KL. Mortality is increased by procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to procalcitonin in experimental sepsis. Crit Care Med. 1998;26:1001-6.
36. Hatherill M, Tibby SM, Sykes K, Turner C, Murdoch IA. Diagnostic markers of infection: comparison of procalcitonin with C reactive protein and leucocyte count. Arch Dis Child. 1999;81:417-21.
37. Clec'h C, Ferriere F, Karoubi P, Fosse JP, Cupa M, Hoang P, Cohen Y. Diagnostic and prognostic value of procalcitonin in patients with septic shock. Crit Care Med. 2004;32:1166 –9.
38. Brunkhorst FM, Heinz U, Forycki ZF. Kinetics of procalcitonin in iatrogenic sepsis. Intensive Care Med. 1998,24:888-92.
39. Maruna P, Nedelnikova K, Gurlich R. Physiology and genetics of procalcitonin. Physiol Res. 2000;49(Suppl 1):S57–S61.
40. Karzai W, Oberhoffer M, Meier-Hellmann A, Reinhart K. Procalcitonin:a new indicator of the systemic response to severe infections. Infection. 1997;25:329-34.
41. Pugin J, Meisner M, Leon A, Gendrel D, Fernandes Lopez A. Guide for the clinical use of procalcitonin in sepsis diagnosis. BRAHMS. 2004:4-23.
42. Dong Q, Wright JR. Expression of C-reactive protein by alveolar macrophages. J Immunol 1996;156:4815–20.
43. Adnet F, Bekka R, Vicaut E, Lapostolle F, Giraudeaux V, Bismuth C, Baud F. C-reactive protein (CRP) as an indicator to detect bacterial contamination of aspiration pneumonia. Intensive Care Med. 1996;22 (Suppl 3):S-319.
44. Yentis SM, Soni N, Sheldon J. C reactive protein as an indicator of resolution of sepsis in the intensive care unit. Intensive Care Med. 1995;21:602-5.
45. Lobo SMA, Lobo FRM, Bota DP, Lopes-Ferreira S, Soliman HM, Melot C, Vincent JL. C-Reactive Protein Levels Correlate With Mortality and Organ Failure in Critically Ill Patients. Chest. 2003;123:2043–9.
46. Póvoa P, Almeida E, Moreira P, Fernandes A, Mealha R, Aragao A, Sabino H. C-reactive protein as an indicator of sepsis. Intensive Care Med. 1998;24:1052-6.
47. Vervloet MG, Thijs LG, Hack CE. Derangements of coagulation and fibrinolysis in critically ill patients with sepsis and septic shock. Semin Thromb Hemost. 1998;24:33–44.
48. van der Poll T, van Deventer SJH. Cytokines and anticytokines in the pathogenesis of sepsis. Infect Dis Clin North Am. 1999;13:413–26.
49. Betty YS, Dhainaut JF. Activated protein C versus protein C in severe sepsis. Crit Care Med. 2001;29[Suppl.]:S69 –S74).
50. Boldt J, Papsdorf M, Rothe A. Changes of the hemostatic network in critically ill patients—Is there a difference between sepsis, trauma, and neurosurgery patients? Crit Care Med. 2000;28:445–50.
51. Yan SB, Helterbrand JD, Hartman DL. Low levels of protein C are associated with poor outcome in severe sepsis. Chest. 2001;120:915–22.
52. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med. 2001;344:699–709.
53. Gruber A, Mori E, del Zoppo GJ. Alteration of fibrin network by activated protein C. Blood. 1994;83:2541–8.
54. Fisher CJ, Yan SB. Protein C levels as a prognostic indicator of outcome in sepsis and related diseases. Crit Care Med. 2000;28(Suppl):S49–S56.
55. Levy MM, Fink MP, Marshall JC, Abraham E, Angus D, Cook D et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med. 2003;31:1250 –6.
Recibido: 14 de febrero de 2006. Aprobado: 10 de marzo de 2006.
Dr. Alfredo Sánchez Valdivia. Manglar No. 12512, Playa, Matanzas, Cuba. CP40210. Correo electrónico: alfredo.sanchez@infomed.sld.cu
in the serum of patients with septic shock]]>