Dra. Elena Noris García,1 Dr. Guillermo Isidrón Marcelo,2 Dr. Alberto J. Dorta-Contreras,3 Dra. Eva Lidia Valdés Puig,4 Lic. Bárbara Padilla-Docal5 y Dr. Guido Orta Ceballos6
Se sabe que la infección humana por citomegalovirus (CMV) ha ganado en importancia en la medicina moderna, por el gran número de enfermedades que produce, en dependencia del estado inmunológico del individuo. En pacientes inmunocompetentes, la meningoencefalitis por CMV es excepcional. Se hizo una revisión general del tema que incluyó el reporte de un adulto joven sin antecedentes de patologías inmunosupresoras con meningoencefalitis a CMV al que se le realizó estudio neuroinmunológico. Se observó marcada disfunción de la barrera sangre-LCR y síntesis intratecal de las clases IgA e IgM. La razón (LCR/suero) IgG se encontró por debajo de la razón IgA y los niveles de ácido láctico fueron elevados. La detección de antígenos de CMV por técnicas de reacción en cadena de la polimerasa confirmó el diagnóstico. Se concluyó que el estudio neuroinmunológico mostró características atípicas de acuerdo con lo reportado en la literatura por lo que puede ayudar al diagnóstico de otros casos con igual presentación.
Palabras clave: Meningoencefalitis, citomegalovirus humano, síntesis intratecal de inmunoglobulinas, inmunocompetente.
El citomegalovirus (CMV) pertenece a la familia de los herpesvirus. Es un virus ADN que afecta únicamente a los seres humanos y que es capaz, como el resto de los virus herpes, de causar infección primaria, quedar en estado latente y reactivarse posteriormente. Es la causa más común de infección intrauterina y puede también ser transmitido al recién nacido durante el período neonatal.1
La infección por el CMV es extraordinariamente frecuente y normalmente asintomática; sin embargo, la incidencia y los cuadros clínicos que produce en los recién nacidos y en los pacientes inmunodeprimidos, hacen de este virus un importante patógeno humano.2 En las infecciones sintomáticas, la presentación clínica más habitual es la de un síndrome mononucleósico, pero puede afectar prácticamente a cualquier órgano: hígado, pulmón, riñón, sistema gastrointestinal y nervioso por lo que se han descrito casos de neumonitis, hepatitis, miocarditis, entre otros.3,4
El compromiso del sistema nervioso central por CMV en adultos inmunocompetentes es excepcional,5 es un patógeno reconocido en pacientes inmunodeprimidos como enfermos de SIDA, receptores de trasplantes, pacientes oncológicos o con tratamientos prolongados con esteroides.6
En una revisión de 676 pacientes con encefalitis por CMV se encontró que 85 % de los pacientes estaban infectados por VIH, 12 % tenía alguna causa de inmunosupresión y solo 3 % eran individuos saludables,7 por otra parte, Bonnet, en un estudio realizado con 115 pacientes inmunocompetentes infectados con CMV encontró que solo 1 % desarrollaba encefalitis.8
Nosotros reportamos un adulto joven sin antecedentes clínicos compatibles con una inmunodeficiencia con el diagnóstico de meningoencefalitis producida por CMV al que le realizamos un estudio neuroinmunológico del LCR.
El estudio del LC correspondiente al primer ingreso mostró una celularidad de 275 x 106 /L a predominio de linfocitos, pandy negativo y glucorraquia normal; un segundo estudio en el momento de su reingreso, el número de células había disminuido a cifras normales (5 x106 / L), a pesar de no constatar mejoría del cuadro clínico del paciente, con glucorraquia normal, pandy positivo y valores de ácido láctico de 3,64 mmol/L
Además se le realizó estudio bacteriológico y micológico que resultaron negativos; tinta china (criptococos), negativo; prueba de látex para Criptococcus neoformans, Haemophilus influenzae y Pneumococcus pneumoniae y cultivo microbiológico para Mycobacterium tuberculosis, negativos. PCR para familia de herpes virus:( Herpes simplex tipo 1 y 2, varicela-zoster, citomegalovirus humano, Epstein-Barr y herpes virus humano tipo 6, resultó positiva para el CMV.
El estudio neuroinmunológico del LCR mostró disfunción marcada de la barrera sangre/LCR dada por el valor de Q albúmina en el reibergrama. Hubo síntesis intratecal de IgA y de IgM. No hubo síntesis local de IgG (fig. 1), ni de C3c, aunque exhibió valores elevados de esta proteína en suero ( 2,41g/L).
Fig. 1. Reibergramas o diagramas de las razones de Reiber para IgG, IgA e IgM.
Se basan en la relación hiperbólica entre la razón albúmina (QAlbúmina) y las razones de inmunoglobulinas (QIg). La línea hiperbólica más fuerte señala el límite entre la fracción de inmunoglobulinas derivada de la sangre y la fracción sintetizada en el sistema nervioso central. Por encima de la curva más fuerte, existe síntesis intratecal de IgA, IgM o IgG según el caso. Las 3 barras verticales más fuertes indican los valores normales de Qalb, que es una medida de la permeabilidad de la barrera sangre-LCR, hasta 15, 40, 60 años respectivamente de izquierda a derecha. Valore superiores a éstos, de acuerdo con la edad, indican una disfunción de la barrera sangre-LCR.
La tomografía axial computadorizada de cráneo mostró ligeros signos de atrofia cortical; la resonancia magnética nuclear de cráneo, lesión hiperintensa periventricular izquierda difusa que no producen efectos de masa, de contornos irregulares no homogéneos, repetida 60 d después, sin modificaciones en relación con el estudio anterior (fig 2). El hemograma, la velocidad de sedimentación globular, glucemia, urea, examen de orina y aspartatoaminotransferasa, alaninaminotransferasa, coagulograma, normales. No presentó anticuerpos anti- VDRL para el diagnóstico de sífilis, ni anticuerpos anti-VIH, en las 3 oportunidades en que fue realizado este estudio.
Fig. 2. Imágenes del estudio de resonancia magnética nuclear. ]]>
Nótese la lesión periventricularTampoco presentó anticuerpos contra el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B ni anticuerpos anti-core del virus de la hepatitis C.
Aunque gran parte de las encefalitis por CMV han sido reportadas en pacientes con SIDA, existen algunos reportes en adultos inmunocompetentes; aún antes de conocerse la infección por VIH.9
El CMV en el SNC puede afectar al cerebro (encefalitis difusa, ventriculoencefalitis) o la médula espinal (mielitis transversa o polirradiculomielitis). Las manifestaciones clínicas de la encefalitis en sujetos inmunocompetentes no difieren mucho de las que presentan los pacientes inmunodeprimidos, exceptuando el peor pronóstico.10 Las manifestaciones clínicas no obedecen a un cuadro clínico definido, pero generalmente se observa un cuadro rápidamente progresivo de fiebre, cefaleas intensas, confusión, mareos, pérdida de la memoria, cambios de la personalidad, disfagia o afasia, parálisis de los nervios craneales, paresia de las extremidades y convulsiones.11 Comúnmente es una afección monofásica, autolimitada, de resolución favorable en pocas semanas con tratamiento especifico o sin él, aunque pueden persistir secuelas neurológicas moderadas y se describen casos de evolución fatal.11 Como ocurrió con nuestro paciente, los signos neurológicos focales frecuentemente llevan a un diagnóstico erróneo de meningoencefalitis por Herpes simplex.
El LCR tampoco ofrece características definidas, pero es común la pleocitosis a predominio de linfocitos, elevada concentración de proteínas e hipoglucorraquia. El diagnóstico depende de evidenciar la infección intratecal del CMV, ya sea mediante la indentificación del ADN viral o indirectamente mediante la determinación de la síntesis intratecal de anticuerpos especificos.11
Los estudios de resonancia magnética pueden mostrar lesiones hiperintensas meningeal, periventricular o epindimal.12 Lo que guarda correspondencia con los resultados obtenidos en este caso.
El cuadro clínico que describimos presenta una serie de características como son la evolución clínica recurrente, los cambios de la personalidad que puede tener analogía con casos descritos en la literatura,13 pero presentó particularidades que lo diferencian de otros pacientes.
La determinación de ácido láctico en el LCR es uno de los marcadores más usados para diferenciar las meningitis de origen viral de las bacterianas, sorprendentemente, nuestro paciente mostró niveles de ácido láctico aumentado como caracterizan las infecciones bacterianas. Según nuestros conocimientos, no existen reportes anteriores de aumento de ácido láctico en encefalitis de origen viral incluyendo a pacientes con meningitis por CMV,14 lo que hacía más difícil el diagnóstico. El estudio neuroinmunológico de los pacientes con CMV no ofrece un patrón único,15 sin embargo, es bien documentada la utilidad de la síntesis intratecal de IgG para el diagnóstico de esta entidad, reportándose síntesis local aún en los casos con inmunodeficiencia sistémica severa.16
No obstante, encontramos según el Reibergrama (fig. 1), que la razón (LCR/suero) IgG estaba por debajo de la razón IgA. Este patrón es característico de una meningitis tuberculosa.17 Teniendo en cuenta este patrón neuroinmunológico, los niveles de ácido láctico elevado, el aumento de la incidencia de meningitis tuberculosa en los últimos años y lo difícil de su diagnóstico por la diversidad de las formas clínicas de presentación,18 sospechamos en un inicio esta entidad, pero quedó descartada por el cultivo para la búsqueda de Mycobacterium tuberculosis que fue negativo. Se observó, además una marcada disfunción de la barrera sangre-LCR, lo que difiere de otros casos descritos en la literatura.15
En pacientes inmunocompetentes con encefalitis por CMV se ha reportado una evolución favorable sin tratamiento. El tratamiento recomendado para esta enfermedad es la administración endovenosa de ganciclovir o foscarnet o la combinación de ambos.19 Estos compuestos actúan inhibiendo la síntesis del ADN, actúan sobre la ADN polimerasa viral.20 El aciclovir no es la droga de elección para esta entidad, no obstante, ha sido reportado ser efectivo en algunos casos,12 esto pudiera estar en correspondencia con la ligera mejoría clínica primeramente observada en este paciente tras haber sido tratado con aciclovir y su posterior recurrencia con un cuadro más grave que el anterior. El ganciclovir al igual que el uso de esteroides19 ha demostrado su efectividad en el tratamiento de estos pacientes. No obstante, consideramos que la demora en su administración, motivada por las dificultades de su diagnóstico, pudo haber influido en que no logravamos una recuperación total y persistieran moderadas secuelas neurológicas. Estudios realizados con cultivos de monocitos humanos han demostrado que tanto el CMV como diferentes sustancias producidas durante la propagación de este virus en fibroblastos son capaces de estimular la producción de altos niveles de C3 en monocitos.21 Además, Holberg-Petersen y otros han demostrado que los fibroblastos infectados con CMV activan la vía clásica del complemento independientemente de la producción de anticuerpos específicos anti-CMV.22 Esto hallazgos respaldan los altos niveles de C3c observados.
]]> Reuter y otros23 afirman que es necesaria una inmunodeficiencia para que el CMV produzca daño en el sistema nervioso central maduro del adulto.Hasta el momento de su ingreso, nuestro paciente fue un individuo saludable, sin antecedentes que nos hicieran pensar en la posibilidad de algún tipo de inmunodeficiencia, aunque no podemos descartar del todo que existiera una forma ligera de inmunodeficiencia de base asintomática hasta el momento del ingreso. También se conoce que los potentes mecanismos inmunosupresores del virus afectan tanto a la inmunidad humoral como la celular especifica e inespecífica.24 Estos tal vez hayan producido una inmunodeficiencia secundaria, lo que explicaría la celularidad normal evolutiva del LCR aún sin mejoría del cuadro clínico y la gravedad del mismo.
Finalmente, debemos considerar el diagnóstico de una meningoencefalitis por citomegalovirus en un paciente con cuadro clínico sugestivo de meningitis, de causas desconocidas, independientemente de su estado de inmunocompetencia y de las características clínicas o los hallazgos encontrados en el LCR, con vistas a instaurar una terapéutica lo más pronto posible y reducir no sólo la mortalidad, sino también las posibles secuelas discapacitantes.
Los autores del trabajo agradecen al Tec. Alexis Rodríguez Rey, su colaboración con la realización de las determinaciones inmunológicas requeridas.
It is known that human infection caused by cytomegalovirus (CMV) has an increasing significance in modern medicine due to the great number of diseases it produces, depending on the immunological status of the subject. In patients presenting with imunocompetence, the meningoencephalitis caused by CMV is exceptional. A general review of this topic was made, including the report of a young adult with no history of immunosuppressive pathologies with meningoencephalitis caused by CMV that was subjected to a neuroimmunological study. A marked dysfunction of blood-CSF barrier, and intrathecal synthesis of classes IgA and IgM were observed. The IgG-ratio (CSF/serum) was below IgA ratio, and the levels of lactic acid were high. The detection of CMV antigens by PCR confirmed the diagnosis. It was concluded that the neuroimmunological study showed atypical features according to the reported in literature, and that it may help in the diagnosis of other cases with a similar presentation.
Key words: Meningoencephalitis, human cytomegalovirus, intrathecal synthesis
1. Pérez A. Infección perinatal por citomegalovirus en recién nacidos pretérmino. An Esp Pediatr. 2002;57:244 - 8.
2. Adler SP. Congenital cytomegalovirus screening. Pediatr Infect Dis J. 2005;24(12):1105-6.
3. Steininger C, Popow-Kraupp T, Seiser A, Gueler N, Stanek G, Puchhammer E. Presence of cytomegalovirus in cerebrospinal fluid of patients with Guillain-Barre syndrome. J Infect Dis. 2004;189:984-9.
4. Fux CA, Pfister S, Nohl F, Zimmerli S. Cytomegalovirus-associated acute transverse myelitis in immunocompetent adults. Clin Microbiol Infect. 2003;9 (12):1187-90.
5. Cacopardo B, Nigro L. Clinical features of cytomegalic disease in immunocompetent subjects: a 1990-2000 survey. Ann Ital Med Int. 2003;18(2):83-8.
6. Gaytant MA, Rours GI, Steegers EA, Galama JM, Semmekrot BA, Congenital cytomegalovirus infection after recurrent infection: case reports and review of the literature Eur J Pediatr. 2003;162:248-53.
7. Arribas JR, Storch GA , Clifford DB, Tselis AC. Cytomegalovirus encephalitis. Ann Intern Med. 1996;125:577–87.
8. Bonnet F, Neau D, Viallard JF, Morlat P, Ragnaud JM, Dupon M, et al. Clinical and laboratory findings of cytomegalovirus infection in 115 hospitalized non-immunocompromised adults. Ann Med Interne (Paris). 2001;152:227-35.
9. Perham TGM, Caul EO, Clarke SKR, Gibson AGF. Cytomegalovirus meningo-encephalitis. Br Med J. 1971;2:50.
10. Maschke M, Kastrup O, Diener HC. CNS manifestations of cytomegalovirus infections: diagnosis and treatment. CNS. Drugs. 2002:16:303–15.
11. Boivin G. Diagnosis of herpesvirus infections of the central nervous system. Herpes. 2004;11 Suppl 2:48A-56A .
12. Saliba WR, Raz R, Keness Y, Goldstein LH, Reshef A, Elias M. Cytomegalovirus encephalitis in an immunocompetent pregnant woman. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004;23:563-6.
13. Salamano R, Gervaz E, Mañana G, Peña S, Panuncoi A, Puppo C et al. Encefalitis a citomegalovirus en un paciente inmunocompetente. Análisis clínico, neuropatológico y ultraestructural. Arq Neuro-Psiquiatria. 2001;59:954-8.
14. Nowak DA, Boehmer R, Fuchs HH. Retrospective clinical, laboratory and outcome analysis in 43 cases of acute aseptic meningitis. Eur J Neurol. 2003;10:271-80A.
15. Prosch S, Schielke E, Reip A, Meisel H, Volk HD, Einhaupl KM, et al. Human cytomegalovirus (HCMV) encephalitis in an immunocompetent young person and diagnostic reliability of HCMV DNA PCR using cerebrospinal fluid of nonimmunosuppressed patients. J Clin Microbiol. 1998;36:3636-40.
16. Sindic CJ, Van Antwerpen MP, Goffette S. Clinical relevance of polymerase chain reaction (PCR) assays and antigen-driven immunoblots for the diagnosis of neurological infectious diseases. Brain Res Bull. 2003;61:299-308.
17. Reiber H, Peter JB. Cerebrospinal fluid analysis:disease-relate data patterns and evaluation programs. J Neurol Science. 2001;184:102-22.
18. Guy ET, Tran Thi Hong Chau, ,Jeremy JF. Improving the Bacteriological Diagnosis of Tuberculous Meningitis J Clin Microbiol. 2004;42:378–9.
19. Maschke M, Kastrup O, Diener HC. CNS manifestations of cytomegalovirus infections: diagnosis and treatment. CNS Drugs. 2002;16:303-15.
20. Erice A. Resistance of human cytomegalovirus to antiviral drugs. Clin Microbiol Rev. 1999;12:286-97.
21. Spiller OB, Morgan BP. Antibody-independent activation of the classical complement pathway by cytomegalovirus-infected fibroblasts. J Infect Dis. 1998;178(6):1597-603.
22. Holberg-Petersen M, Hogasen AK, Hogasen K, Abrahamsen TG, Degre M, Rollag H. Infection with human cytomegalovirus (HCMV) stimulates monocyte production of complement factor. Arch Virol. 1997;142:689-98.
23. Reuter JD, Gomez DL, Wilson JH, Van Den Pol AN. Systemic immune deficiency necessary for cytomegalovirus invasion of the mature brain. J Virol. 2004;78:1473-87.
24. Weinberg A. The role of immune reconstitution in cytomegalovirus infection. Bio Drugs. 2002;16:89-95.
Dra. Elena Noris García. Ave. José Martí No. 12819 entre 5ta y 6ta, Diezmero, Ciudad de La Habana, Cuba. Correo electrónco: anoris@infomed.sld.cu
1Especialista de II Grado en Inmunología. Investigadora Auxiliar. LABCEL. Facultad de Ciencias Médicas. Dr. Miguel Enríquez.
2Especialista de I Grado en Medicina Interna. Hospital Clinicoquirúrgico “Dr. Miguel Enríquez.” Servicio de Medicina Interna.
3Doctor en Ciencia de la Salud. Profesor Auxiliar. LABCEL. Facultad de Ciencias Médicas. Dr. Miguel Enríquez.
4Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Residente de Medicina Interna. Hospital Clinicoquirúrgico “Dr. Miguel Enríquez.” Servicio de Medicina Interna.
5Licenciada en Biología. Investigadora Agregada. LABCEL. Facultad de Ciencias Médicas. Dr. Miguel Enríquez.
6Especialista de I Grado en Medicina Interna. Profesor Consultante. Hospital Clinicoquirúrgico “Dr. Miguel Enríquez.” Servicio de Medicina Interna.