Espondilitis anquilosante primaria: patrones clínicos en pacientes cubanos

Dra. Elena Kokuina,1 Dra. Araceli Chico,2 Dr. Miguel Estévez,2 Dra. Flora Calzadilla1 y Dra. Ángela Gutiérrez3

Resumen

Se estudiaron retrospectivamente 70 pacientes con diagnóstico de espondilitis anquilosante (EA) primaria, según los criterios de Nueva York modificados, para investigar sus patrones clínicos en pacientes cubanos. Los datos demográficos, clínicos y radiológicos fueron comparados según sexo, raza, edad de inicio de la EA y status del antígeno HLA-B27. Se encontró predominio de pacientes del sexo masculino (80,0 %), de raza caucásica (82,9 %), de inicio de la EA en la adultez (90,0 %), y positivos de HLA-B27 (90,0 %). Los antecedentes familiares de EA se registraron en 17,1 % de los pacientes. La afectación axial pura se observó en 4,3 %; la entesopatía, en 81,4 %; y la artritis periférica, en 58,6 %. La uveítis anterior aguda fue la manifestación extraarticular más frecuente (17,1 %). El sexo masculino se asoció con insuficiencia aórtica y el femenino, con fibromialgia (p = 0,11); también el sexo se asoció con la ubicación de los pacientes, mientras los hombres procedieron del medio urbano, las mujeres lo hicieron del medio rural (p = 0,001). La raza no caucásica, a diferencia de la caucásica, fue sometida al reemplazo total de cadera (p = 0,027). Los pacientes con EA de inicio juvenil presentaron con mayor frecuencia artritis periférica (p = 0,019), y necesitaron reemplazo total de cadera (p = 0,003). Los pacientes positivos de HLA-B27 presentaron con mayor frecuencia, sacroileítis bilateral grados 3 y 4 (p = 0,009), dolor bajo de espalda (p = 0,023), entesopatía (p = 0,006), y un tiempo de duración más largo de la EA que los pacientes negativos para este alelo (8,1 y 3,6 años, p = 0,021). Se concluyó que el sexo marcó diferencias en las manifestaciones extraarticulares de la EA, la raza caucásica y la no caucásica presentaron manifestaciones clínicas similares, el inicio juvenil de la EA se caracterizó por la artritis periférica, y la presencia del HLA-B27 se asoció a manifestaciones axiales y entesopatía.

Palabras clave: Espondilitis anquilosante, patrones clínicos, antígeno HLA-B27.

La espondilitis anquilosante (EA) es una enfermedad reumática crónica progresiva que afecta primariamente el esqueleto axial. Los procesos inflamatorios en las articulaciones de la columna vertebral que caracterizan esta enfermedad pueden conllevar su anquilosis y la invalidez del individuo.1 La frecuencia y el cuadro clínico de la EA varía considerablemente en cada país, lo cual depende más de factores genéticos que ambientales.2 Entre estos se considera como el más influyente al gen HLA-B27 del complejo mayor de histocompatibilidad, el cual se expresa en 90 – 95 % de pacientes caucasoides con EA.3 Estudios poblacionales sobre la EA demuestran correlación entre la frecuencia poblacional del gen HLA-B27 y la prevalencia de EA, y los ejemplos extremos son algunas poblaciones africanas de raza negra pura donde tanto el gen HLA-B27 como la EA son infrecuentes;4 mientras que los indios de Canadá y Estados Unidos presentan las prevalencias más altas tanto del HLA-B27 como de la EA.5 Las manifestaciones clínicas de la EA en una misma etnia también pueden ser modificadas por la expresión del gen HLA-B27, y además, por la raza, el sexo y la edad de inicio de los síntomas.6 Para completar la clasificación de la EA se precisa definir con exactitud los factores que marcan las diferencias de la prevalencia y expresión clínica de esta enfermedad en las distintas razas y etnias.

Se ha determinado que la frecuencia del antígeno HLA-B27 es de 5,0 % en la población cubana,7 pero no se cuenta con publicaciones acerca de su frecuencia en pacientes cubanos con EA. En este trabajo describimos la frecuencia del antígeno HLA-B27 en pacientes cubanos con EA y analizamos los patrones clínicos de EA separados por sexo, raza, edad de inicio de la enfermedad y status del antígeno HLA-B27.

Métodos

Se realizó un análisis descriptivo retrospectivo de pacientes con diagnóstico de EA primaria, según los criterios de Nueva York modificados,8 atendidos en el Servicio de Reumatología del Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras” entre los años 1997 y 2003 con los datos clínicos, radiológicos y de tipaje HLA completos. Fueron excluidos los pacientes con artritis psoriática, síndrome de Reiter, enfermedad inflamatoria intestinal y espondiloartropatía no diferenciada.

La evaluación clínica se basó en la exploración de los síntomas iniciales, la afectación axial, la afectación articular extraaxial o artritis periférica, la entesopatía del talón y las manifestaciones extraarticulares. La presencia de la afectación axial fue dada por el diagnóstico de dolor inflamatorio en la columna cervical, torácica y lumbar.9 La afectación articular extraaxial se refirió a la presencia de artritis en las articulaciones periféricas y de las cinturas. Se consideró como síntoma la sensación de dolor cuando éste se presentó en la parte baja de la espalda de forma espontánea. La entesopatía se consideró como la presencia de dolor inflamatorio en el tendón de Aquiles y/o fascia plantar. Las manifestaciones extraarticulares incluyeron la uveítis anterior aguda y la afectación cardiovascular, pulmonar, renal y/o neurológica referidas por el paciente y descritas en su historia clínica. La presencia de la uveítis se separó del resto de las manifestaciones extraarticulares sistémicas en el análisis estadístico. La edad de inicio de la enfermedad se correspondió con la edad de aparición de los primeros síntomas articulares de la EA. El tiempo de duración de la enfermedad se calculó mediante la sustracción del año de inicio de la enfermedad del 2003. La incidencia familiar de la EA primaria fue determinada en el interrogatorio durante el registro clínico de los pacientes. La sacroileítis y los signos de inflamación en la columna fueron determinados radiológicamente e interpretados según las recomendaciones convencionales.8

La respuesta al tratamiento con los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) fue evaluada a los 6 meses para clasificar a los pacientes en buenos, regulares y malos respondedores sobre la base de 4 criterios que comprendieron la disminución del dolor, la mejoría funcional, la evaluación global de la enfermedad por el paciente y por el reumatólogo.10 Los buenos respondedores cumplieron 3 o más criterios; los regulares 2 criterios; y los malos menos de 2 criterios.

La raza fue dividida según el color de la piel y los rasgos en cubanos caucásicos y no caucásicos (estos últimos comprendieron los individuos fenotípicamente mulatos y negros). Se consideró como EA de inicio juvenil cuando la enfermedad apareció antes de los 16 años, y EA de inicio en la adultez cuando esto ocurrió después de los 16 años.

Análisis estadístico

El análisis estadístico se realizó con la utilización del paquete estadístico SPSS. La comparación de las variables se efectuó mediante la prueba de chi – cuadrado y la t de Student para muestras independientes. Se consideraron como significativos los valores de p < 0,05.

Resultados

En este estudio fueron analizados los datos demográficos, clínicos y radiológicos de 70 pacientes cubanos con diagnóstico de EA primaria. De ellos, 56 (80,0 %) fueron hombres y 14 (20,0 %) mujeres; la proporción hombre: mujer fue de 4:1. Cuarenta y seis (65,7 %) pacientes procedieron de zonas urbanas del país, fundamentalmente de la capital. Cincuenta y ocho (82,9 %) pacientes fueron de raza caucásica y 12 (17,1 %), de raza no caucásica. Los pacientes de raza no caucásica comprendieron individuos fenotipícamente mulatos de ancestro mixto entre la población española y africana, fundamentalmente. La edad promedio de los pacientes fue de 37,1 años (rango 17 – 62). La EA de inicio en la adultez se presentó en 63 (90,0 %) pacientes y de inicio juvenil, en 7 (10,0 %). La edad promedio de inicio de la enfermedad fue de 29,5 años (rango 14 – 57). El tiempo promedio de duración de la enfermedad fue de 7,7 años (rango 1 – 20). La edad de inicio de la enfermedad y la edad de los pacientes no difirieron significativamente entre sexos, razas y los pacientes positivos y los negativos del antígeno HLA-B27. El tiempo promedio de duración de la enfermedad no difirió significativamente entre sexos y razas, pero fue diferente entre los pacientes positivos y negativos de HLA-B27 (8,1 y 3,6 años, p = 0,021). El antígeno HLA-B27 fue positivo en 63 (90,0 %) pacientes. Los antecedentes familiares de EA se registraron en 12 (17,1 %) pacientes.

La afectación axial pura, sin afectaciones periféricas articulares y no articulares se observó en 3 (4,3 %) pacientes. Se presentó dolor inflamatorio bajo de espalda en 60 (85,7 %) pacientes; la afectación articular extraaxial o artritis periférica, en 41 (58,6 %). La entesopatía caracterizó a 57 (81,4 %) pacientes, todos ellos tenían afectado el tendón de Aquiles y 8, además, la fascia plantar. Un solo (1,4 %) paciente fue sometido a tratamiento quirúrgico de reemplazo total de la cadera. La sacroileítis radiográfica se diagnosticó en forma bilateral de grados 3 y 4 en 52 (74,3 %) pacientes y unilateral de grados 3 y 4 en 18, (25,7 %).

La uveítis anterior aguda se presentó en 12 (17,1 %) pacientes, en 6 de ellos fue bilateral. Seis (8.6 %) sujetos presentaron afectación extraarticular sistémica. Se diagnosticó fibromialgia secundaria en 2 de estos (2.9 %); insuficiencia aórtica en otros 4 (5,7 %); y nefropatía por inmunoglobulina A (IgA) en 1 (1,4 %) de los que presentó insuficiencia aórtica. Cincuenta y nueve (84,3 %) pacientes fueron buenos respondedores al tratamiento con AINEs.

En relación con el sexo, se encontraron diferencias significativas en la distribución de la enfermedad extraarticular sistémica, pues la fibromialgia se presentó sólo en mujeres, mientras que la enfermedad aórtica afectó únicamente a los hombres (tabla 1). El sexo influyó significativamente en la distribución de la procedencia urbana y rural de los pacientes; mientras que la mayoría de las mujeres eran de origen rural, la mayoría de los hombres fueron de origen urbano (tabla 1). A excepción del reemplazo total de cadera, tratamiento al que fue sometido un solo paciente de raza negra, no se encontraron diferencias significativas en la distribución de los demás indicadores demográficos y clínicos en relación con la raza de los pacientes (tabla 2). Todos los de inicio juvenil de la EA presentaron afectación esquelética extraaxial y uno de ellos fue sometido a la cirugía reconstructiva de la cadera lo que los diferenció significativamente de los de inicio de la enfermedad en edad adulta (tabla 3). La presencia del HLA-B27 se asoció a mayor frecuencia de sacroileítis bilateral, entesopatía y sensación de dolor (tabla 4).

Tabla 1. Indicadores demográficos y clínicos de la espondilitis anquilosante, según el sexo

Discusión

A pesar de las limitaciones inherentes a un estudio retrospectivo, nuestros resultados están respaldados por características que le confieren solidez como la presencia de datos completos en todos los pacientes, y además, la recogida de datos y el diagnóstico de todos los pacientes fueron realizados por especialistas de reumatología en un centro hospitalario de referencia nacional de salud.

Los datos demográficos de nuestros pacientes mostraron similitud con los de los pacientes caucásicos de Europa y otras latitudes.12 Se observó un claro dominio del sexo masculino (80,0 %), y una relación hombre: mujer de 4 : 1. La desproporción del sexo en las series de pacientes adultos con EA ha estado universalmente desplazada hacia los hombres tanto en los estudios europeos y norteamericanos,13 como en los de países más cercanos como México14 y Brasil15 y la razón más repetida ha sido la de 5:1.16 La edad promedio de inicio de la enfermedad fue de 29,5 años y este indicador no mostró variación en relación con el sexo, la raza y el status del antígeno HLA-B27. La edad de inicio fue relativamente superior a las encontradas en otros estudios, la cual se ha situado alrededor de los 25 años.12 Este hecho puede atribuirse a la proporción elevada de pacientes que presentaron la enfermedad en edades superiores a los 45 años (11,4 %) en nuestra serie. La presentación tardía de la enfermedad estuvo relacionada en algunos de nuestros pacientes con una sintomatología mínima y en otros, con la enfermedad ocular como manifestación temprana única. Si bien es cierto que el comienzo de la EA no es común después de los 45 años, este ha sido reconocido por diferentes autores.17 Se ha señalado que existe relación entre el inicio tardío de la EA y el carácter negativo del HLA-B27.18 La proporción de pacientes negativos de HLA-B27 en este grupo de inicio tardío de la EA no ha diferido esencialmente de la proporción total de pacientes HLA-B27 negativos (12,5 vs. 10,0 %).

Hemos analizado las diferencias en las manifestaciones clínicas entre los hombres y mujeres con EA. Aunque los patrones clínicos de la EA no han sido separados por el sexo, se han comunicado algunas diferencias en la extensión e intensidad de la afectación axial en hombres y mujeres con EA.15 Nuestro estudio no encontró diferencias significativas en las afectaciones articulares entre ambos sexos. Por el contrario, las manifestaciones extraarticulares se expresaron en forma diferente, pues la insuficiencia aórtica y la nefropatía por IgA se presentaron exclusivamente en los hombres (7,1 y 1,8 %, respectivamente), mientras que la fibromialgia caracterizó únicamente a las mujeres (14,3 %). La insuficiencia aórtica es una de las complicaciones cardiovasculares que aparece tardíamente en la evolución de la EA. Se ha descrito que esta afección forma parte de un síndrome cardíaco asociado a la presencia del antígeno HLA-B27.19 Todos los pacientes con insuficiencia aórtica fueron positivos de HLA-B27 con una duración promedio de la enfermedad de 14,5 años. Hemos encontrado diferencias en el medio ambiente donde habitan los pacientes del sexo masculino y del femenino. Mientras que 75,0 % de los hombres residían en el medio urbano, 71,4 % de las mujeres residían en el medio rural. La evidencia epidemiológica sugiere que aunque los genes dentro del complejo mayor de histocompatibilidad -HLA en el ser humano- son los determinantes mayores de la susceptibilidad para la EA, factores ambientales pueden desencadenar o incrementar su actividad.20 La asociación entre sexo y factores ambientales hipotéticos de pacientes con EA encontrada en nuestro estudio necesita confirmarse mediante la definición exacta de las diferencias ambientales –procesos infecciosos, condiciones de trabajo, hábitos alimentarios, estrés mental– o podría reflejar solamente un factor social no considerado.

La asociación entre el antígeno HLA-B27 y la EA es una de las más fuertes conocidas entre cualquier antígeno HLA y una enfermedad humana, lo que ha sido también confirmado en nuestro análisis, pues este alelo se encontró en 90,0 % de pacientes con EA, mientras que sólo se presenta en 5,0 % de la población cubana.7 El hipotético papel de esta molécula en la patogénesis de la EA24 ha desencadenado numerosas investigaciones en aras de definir los patrones clínicos de los pacientes HLA-B27 positivos y negativos. Se ha comunicado que la presencia de este alelo se asocia con edad menor de inicio de la enfermedad y una evolución clínica menos favorable que se caracteriza por entesopatía, sacroileítis severa, artritis periférica, uveítis e insuficiencia aórtica.1,6 Sin embargo, estas asociaciones sólo han sido parcialmente demostradas por las distintas investigaciones al respecto.15,18,25-27 En nuestro análisis, los pacientes positivos de HLA-B27 presentaron con mayor frecuencia sacroileítis radiográfica bilateral de grados 3 y 4, entesopatía, sensación de dolor bajo de espalda, y mayor tiempo de duración de la EA, el cual no se puede atribuir a la edad más temprana de inicio de la enfermedad. No se encontró diferencia en la edad de inicio de la EA , ni en la frecuencia de artritis periférica y de las manifestaciones extraarticulares entre los pacientes HLA-B27 positivos y negativos.

Se puede afirmar que las características clínicas de los pacientes cubanos con EA han sido semejantes a las de los pacientes caucásicos de otras áreas geográficas, en las que cabe destacar que la entesopatía fue una manifestación muy común (81,4 %), preferentemente relacionada con la presencia de HLA-B27. También la artritis periférica ha sido una característica frecuente (58,6 %), en asociación con la EA juvenil. La uveítis anterior aguda fue la manifestación extraarticular más frecuente (17,1 %), pero no guardó relación con la presencia del HLA-B27, ni otros indicadores demográficos. La insuficiencia aórtica (5,7 %) caracterizó exclusivamente a los hombres, al igual que la nefropatía por IgA (1,4 %), mientras que la fibromialgia (2,9 %) lo fue de las mujeres. Las complicaciones extraarticulares resultaron de evolución benigna, como lo han señalado otros estudios.15,19,28

El estudio de los patrones clínicos de la EA primaria en 70 pacientes cubanos ha revelado que el sexo masculino estuvo asociado con complicaciones extraarticulares cardíacas, mientras que el femenino con musculoesqueléticas; que la raza no caucásica a diferencia de la caucásica necesitó reemplazo de cadera; que la EA de inicio juvenil estuvo asociada a artritis periférica; y que el alelo HLA-B27, que se expresó en 90,0 % de los pacientes, marcó una enfermedad caracterizada por sacroileítis bilateral y entesopatía.

Summary

70 patients with diagnosis of primary ankylosing spondylitis, according to the modified criteria of New York, were retrospectively studied aimed at investigating its clinical patterns in Cuban patients. The demographic, clinical and radiological data were compared by sex , race, age at the onset of AS, and status of the HLA-B27 antigen. There was a predominance of males (80.0 %), of individuals of the Caucasian race (82.90 %), of onset of the ankylosing spondylitis at adulthood (90.0 %), and of positive HLA-B27 (90.0 %). The familiy histories of AS were registered in 17.1 % of the patients. The pure axial affection was observed in 4.3 %, enthesopathy in 81.4 %, and peripheral arthritis in 58.6 %. The anterior severe uveitis was the most frequent extraarticular manifestation (17.1 %). The male sex was associated with aortic failure and the female sex with fibromyalgia (p=0.11). Sex was also associated with the location of the patients. Males came from urban areas, and females from rural areas (p=0.001). The non-Caucasian race differently from the Caucasian, was subjected to total hip replacement (p=0.027). Those patients with AS of juvenile onset presented peripheral arthirits more frequently (p=0.019), and needed total hip replacement (p =0.003). Bilateral grade 3 and 4 sacro-illitis (p = 0,009), low back pain (p=0.023), and enthesopathy were more common in the patients positive for HLA-B27 than in the patients negative for this allele. The time of duration of AS was also longer (8.1 y 3.6 years, p=0.021). It was concluded that the male sex marked differences in the extraarticular manifestations of AS, the Caucasian and the non-Caucasian races presented similar clinical manifestations, the juvenile onset of AS was characterized by peripheral arthritis, and that the presence of HLA-B27 antigen was associated with axial manifestations and enthesopathy.

Key words. Ankylosing spondylitis, clinical patterns, HLA-B27 antigen.

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Recibido: 15 de enro de 2007. Aprobado: 22 de febrero de 2007.
Dra. Elena Kokuina. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras" San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba. CP 10300. Correo electrónico: kokuin@infomed.sld.cu

1Especialista de II Grado en Inmunología Clínica. Profesora Auxiliar. ]]> 2 Especialista de II Grado en Reumatología. Profesor Auxiliar.
3 Especialista de II Grado en Bioestadística. Profesora Auxiliar.