Dr. Miguel H. Estévez del Toro,1 Dra. Araceli Chico Capote,2 Dr. Yeniset Sánchez Bruzón,3 Dra. Ángela Gutiérrez Rojas4 y Dr. Agustín Chong López5
El daño renal adiciona significativa morbilidad y mortalidad a los pacientes afectados por lupus eritematoso sistémico (LES). Se estudiaron 38 enfermos con LES con nefritis lúpica proliferativa para determinar el porcentaje de ellos que logran buena respuesta con la terapia de inducción con ciclofosfamida endovenosa y los factores que permitan predecir la respuesta a la misma. Estos sujetos fueron atendidos entre enero de 1997 y diciembre del 2006, período durante el cual recibieron terapia de inducción con 6 dosis de pulsos mensuales de ciclofosfamida. Se realizó un estudio longitudinal de evaluación pronóstica. Se obtuvo respuesta con la terapia de inducción en 27 pacientes, el 71,1 %: completa en 24 casos y parcial en 3. Las variables analizadas, tanto sociodemográficas como clínicas e histológicas, presentes antes de iniciar el tratamiento, no mostraron asociación significativa en predecir la respuesta al mismo, incluidas dentro de estas las pruebas de función renal y los índices de actividad y de cronicidad histológica. Se concluyó que la ciclofosfamida es eficaz en la terapia de inducción de la nefritis lúpica proliferativa, pero no se identificaron factores que permitan predecir los casos que no lograran respuesta con la misma.
Palabras clave: Lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, ciclofosfamida, terapia de inducción, respuesta al tratamiento.
La nefritis lúpica (NL) es la afectación visceral de gravedad que aparece con más frecuencia en pacientes a quienes se les diagnostica lupus eritematoso sistémico (LES).
El daño renal adiciona significativa morbilidad y mortalidad a los pacientes afectados por lupus. Los afectados de NL proliferativa tienen alto riesgo de morir o desarrollar insuficiencia renal terminal. Los enfermos con glomerulonefritis proliferativa focal presentan una supervivencia del 72 % y los afectados de glomerulonefritis proliferativa difusa, del 67 % a los 5 años.1
La disponibilidad de diferentes agentes inmunosupresores ha constituido un factor que ha influido en la mejoría de la supervivencia en esta enfermedad.2,3
El tratamiento actual de las formas proliferativas de la NL ha incorporado el concepto de regímenes secuenciales para el uso de los diferentes fármacos disponibles, con un proceso de terapia de inducción y otro de mantenimiento.4-6
Una efectiva terapia de inducción es de vital importancia para minimizar el daño del parénquima renal provocado por el proceso inflamatorio en la nefritis lúpica proliferativa, la cual típicamente debe ocurrir en un período de 3 a 6 meses, incluyendo corticoesteroides y agentes antiproliferativos, entre los cuales el más usado ha sido la ciclofosfamida.7,8
Diferentes investigaciones han reportado que la respuesta inicial al tratamiento, traducida en una reducción de los niveles de creatinina sérica y de proteinuria por debajo de 1 g en 24 h constituye el mejor predictor de buenos resultados a largo plazo.9-11
El objetivo de esta investigación lo constituyó conocer el porcentaje de pacientes que responden al tratamiento de inducción con ciclofosfamida e identificar factores predictores de respuesta a la misma.
Tener biopsia renal con una NL proliferativa focal, difusa o membranosa con componente proliferativo según los criterios de la Sociedad Internacional de Nefrología y Patología,13 haber recibido previo consentimiento informado para tratamiento de inducción con bolos de ciclofosfamida endovenosa de 0,75- 1 g/m2 de superficie corporal, mensual durante 6 meses, presentar algún signo de actividad clínica de afectación renal (elevación de la creatinina, proteinuria superior a 1 g, sedimento urinario con hematuria y/o cilindruria) con algún criterio de actividad histológica en la biopsia renal.
Haber usado otro inmunosupresor, haber recibido ciclofosfamida en alguna de sus formas 6 meses antes de la biopsia renal, tener valores de creatinina superiores a 200 mmol /L o estar embarazadas.
Se realizó un estudio longitudinal de evaluación pronóstica; a los casos que quedaron incluidos se les recogieron los datos existentes antes de iniciar el tratamiento, sociodemográficos, clínicos y de laboratorio que incluyeron, hemograma completo, presencia de hipertensión arterial, índice de actividad global de la enfermedad (SLEDAI),14 creatinina sérica, conteo de Addis de 2 h, proteinuria de 24 h y determinación de los tiempos que existieron entre el diagnóstico de LES y la aparición de alteraciones renales y la realización de la biopsia renal, y entre la aparición de alteraciones renales y la biopsia renal.
Del informe de la biopsia renal, que fue evaluada por el mismo patólogo por el microscopio de luz y por estudio de inmunofluorescencia, se precisaron los índices de actividad y cronicidad, con puntuaciones posibles máximas de 27 para la actividad y 12 para la cronicidad, según criterios de evaluación.13
Una vez concluida la terapia de inducción con ciclofosfamida (6 meses), se obtuvieron de los expedientes clínicos los datos necesarios para clasificar la respuesta de los pacientes.
Todos los pacientes recibieron bolos de ciclofosfamida a una dosis de 0,75 - 1 g/m2 de superficie corporal mensual por 6 meses. De forma adicional, los casos recibieron prednisona de 0,5-1 mg/kg de peso corporal por 6 u 8 sem, con reducción progresiva de 10 mg semanales o quincenales, hasta lograr una dosis de mantenimiento de 5 a 10 mg diarios.
Para identificar variables predictoras de respuesta a la terapia de inducción con ciclofosfamida se procedió al análisis estadístico.
Se emplearon medidas de resumen de estadística descriptiva para cada variable según su clasificación.
Se confeccionaron tablas de contingencia de 2 entradas para evaluar la asociación entre los factores analizados en relación con la variable respuesta “tipo de respuesta al tratamiento”, respuesta (incluidos los pacientes con respuesta completa y parcial) y no respuesta.
Se empleó el test estadístico de chi-cuadrado para evaluar la asociación entre las variables cualitativas y la variable de respuesta. Para las variables que siguen una distribución normal (cuantitativas), se empleó el de comparación de medias para grupos independientes (t-Student).
Se consideró que existían diferencias significativas entre el grupo de pacientes respondedores y no respondedores cuando la probabilidad del test fue menos de 0,05.
El estudio incluyó 38 pacientes con diagnóstico de LES, al concluir el tiempo de terapia de inducción 27 enfermos, el 71,1 % habían tenido respuesta al tratamiento, 24 (63,1 %) de forma completa y 3 (8 %) parcial y en 11 casos, el 28,9 % no hubo respuesta al tratamiento de inducción.
La tabla 1 nos representa la influencia de las características sociodemográficas en la respuesta a la terapia, en la misma se evidencia que tanto la edad al diagnóstico del LES (media de 28 años), como el tiempo del tratamiento (media de 36,4 años), así como el sexo (35 femenino/3 masculino), color de la piel (30 blancos y 8 no blancos) y la escolaridad, no influyeron de forma significativa en la respuesta al tratamiento.
Tabla 1. Influencia de factores sociodemográficos en la respuesta terapéutica
| Característica | Respuesta n=27 | ]]>
No respuesta n=11 | Valor de p | ||
| Edad actual Media (DE) | 38,78 (+- 10,97) | 34,08 (+-8,48) | 0,170 | ||
| Edad al diagnóstico Media (DE) | 29,56 (+-12,90) | 26,45 (+-9,00) | 0,407 | ||
| Sexo | No. | (%) | ]]> No. | (%) | |
| Femenino | 24 | (88,9) | 11 | (100) | 0,249 |
| Masculino | 3 | (11,1) | ]]> 0 | 0 | |
| Color de la piel | |||||
| Blancos | 21 | (77,8) | 9 | ]]> (81,9) | 0,782 |
| No blancos | 6 | (22,2) | 2 | (18,2) | |
| Escolaridad | ]]> | ||||
| Primaria | 1 | (3,7) | - | - | 0,689 |
| Media | 19 | (70,4) | 9 | (81,8) | |
| Universitaria | ]]> 7 | (25,9) | 2 | (18,2) | |
Fuente: Encuesta.
La tabla 2 muestra la influencia de las características clínicas y de laboratorio en la respuesta al tratamiento. Se observa que no existen diferencias significativas entre los pacientes con respuesta o sin ella, solo el índice global de actividad de la enfermedad se aproximó a valores significativos, los pacientes que no respondieron mostraron una media de 16,36 en el SLEDAI en comparación con 14,15 en los que respondieron con una p =0,051.
Tabla 2. Influencia de las características clínicas y de laboratorio en la respuesta al tratamiento
| Característica | Respuesta | No respuesta | ]]> Valor de p | ||
| Hemoglobina (g/L) | 10,69 | 10,80 | 0,873 | ||
| Conteo de leucocitos (109/L) | 6,35 | 7,19 | 0,334 | ||
| Conteo de plaquetas (10 9/L) | ]]>
200,0 (+-39,5) | 240,18 | 0,155 | ||
| Albúmina (g/L) | 28,22 | 27,27 | 0,780 | ||
| Creatinina (µmol/L) | 116,33 | 108,36 | ]]> 0,683 | ||
| Conteo de Addis de 2 h | No. | (%) | No. | (%) | |
| Alterado | 22 | (81,5) | 10 | 90,9 | ]]> 0,124 |
| Normal | 5 | (18,5) | 1 | 9,1 | |
| Proteinuria 24 h (g/L) | 2,83 | 2,70 | 0,876 | ||
| SLEDAI | ]]>
14,15 (+-3,54) | 16,36 | 0,051 | ||
| HTA | No. | (%) | No. | (%) | |
| Sí | 20 | (74,1) | ]]> 7 | (63,6) | 0,520 |
| No | 7 | (25,9) | 4 | (36,4) | |
En las tablas 3 y 4 se expresan los resultados obtenidos al analizar la influencia de las características histológicas de la nefropatía en la obtención de respuesta con el tratamiento. En la primera se observa que no existieron diferencias significativas entre las clases III (7 pacientes) y IV (31 pacientes) con respecto a la respuesta, p=0,645, así como tampoco hubo diferencias en relación con los índices de actividad y cronicidad histológica con valores de p=0,446 y 0,539 respectivamente. Aunque tanto el índice de actividad como el de cronicidad histológica en sus cuantificaciones no influyeron de forma significativa en la respuesta al tratamiento, se analizaron por separado las diferentes variables histológicas que conforman estos índices; inicialmente se analizó la intensidad con que estaban presentes y no hubo diferencias significativas de ninguna de ellas en la respuesta terapéutica, y después se consideró la presencia de la alteración que es lo se expresa en la tabla 4, no mostrando diferencias estadísticamente significativas en la respuesta al tratamiento.
Tabla 3. Influencia de la histología renal en la respuesta al tratamiento
| Variable | ]]>
Respuesta n=27 | No respuesta | Valor de p | ||
| Clase histológica | No. | (%) | No. | (%) | |
| III | 5 | (18,5) | ]]> 2 | (18,2) | 0,645 |
| IV S | 2 | (7,4) | - | - | |
| IV G | 20 | (74,1) | ]]> 9 | (81,8) | |
| Índice de actividad | 11,63 | 10,18 | 0,446 | ||
| Índice de cronicidad | 3,48 | 2,73 | 0,539 | ||
Tabla 4. Influencia de las variables histológicas de actividad y cronicidad en la respuesta al tratamiento
| Variable | Respuesta | No respuesta | Valor de p | ||
| Infiltrado leucocitario | No. | (%) | No. | (%) | ]]> |
| Sí | 8 | (29,6) | 5 | (45,5) | 0,351 |
| No | 19 | (70,4) | 6 | ]]> (54,5) | |
| Crecientes celulares | |||||
| Sí | 16 | (59,3) | 6 | (54,5) | 0,790 |
| No | ]]> 11 | (40,7) | 5 | (45,5) | |
| Necrosis y/o cariorrexis | |||||
| Sí | 18 | ]]> (66,7) | 6 | (54,5) | 0,482 |
| No | 9 | (33,3) | 5 | (45,5) | |
| Trombos hialinos | ]]> | ||||
| Sí | 9 | (33,3) | 2 | (18,2) | 0,350 |
| No | 18 | (66,7) | ]]> 9 | (81,8) | |
| Asas de alambre | |||||
| Sí | 20 | (74,1) | 7 | (63,6) | 0,520 |
| ]]> No | 7 | (25,9) | 4 | (36,4) | |
| Crecientes fibrosas | |||||
| Sí | 7 | (25,9) | ]]> 2 | (18,2) | 0,611 |
| No | 20 | (74,1) | 9 | (81,8) | |
| Esclerosis glomerular | ]]> | ||||
| Sí | 17 | (63,0) | 4 | (36,4) | 0,135 |
| No | 10 | (37,0) | 7 | ]]> (63,6) | |
| Fibrosis intersticial | |||||
| Sí | 15 | (55,6) | 3 | (27,3) | 0,113 |
| No | ]]> 12 | (44,4) | 8 | (72,7) | |
| Atrofia tubular | |||||
| Sí | 18 | (66,7) | 5 | ]]> (45,5) | 0,225 |
| No | 9 | (33,3) | 6 | (54,5) | |
En la tabla 5 se muestran los resultados de la influencia de los tiempos que mediaron entre el diagnóstico de LES y la aparición de alteraciones renales y entre estas y la realización de la biopsia renal en la respuesta al tratamiento; como se puede observar, estos tiempos no influyeron de forma significativa en que los enfermos respondieran o no a la terapia de inducción.
Tabla 5. Influencia de los tiempos entre diagnóstico de la enfermedad, presencia de alteraciones y realización de biopsia renal en la respuesta al tratamiento
| Tiempo en meses | ]]>
Respuesta n=27 | No respuesta | Valor de p |
| Entre diagnóstico del LES | 59,48 | 46,18 | 0,567 |
| Entre diagnóstico del LES y biopsia renal | 81,81 | 56,27 | ]]> 0,234 |
| Entre alteraciones renales y biopsia renal | 26,67 | 11,27 | 0,252 |
Fuente: Encuesta.
El tratamiento con ciclofosfamida en pacientes con NL comienza a tener relevancia en la década de los 70, cuando se utiliza por vía oral asociada a esteroides. Más adelante se inició la sustitución de la vía oral por la utilización de pulsos intermitentes de ciclofosfamida. En esta experiencia fueron de gran trascendencia los estudios realizados por el Instituto Nacional de Salud en los Estados Unidos. A partir de estos aportes, la administración de pulsos mensuales de ciclofosfamida asociada a esteroides quedó señalada como la combinación más eficaz para controlar la progresión de la nefritis lúpica.15-17
No obstante a la afirmación anterior, el óptimo régimen inmunosupresor no ha sido bien estabilizado, entre otros motivos porque la dosis y duración del tratamiento con ciclofosfamida es debatida, en particular dados los potenciales efectos adversos de este medicamento y a que en los últimos tiempos han surgido nuevos inmunosupresores, que algunas investigaciones han señalado como tan efectivos como la ciclofosfamida para el tratamiento de la NL y con menos efectos adversos, tal es el caso del mofetil micofenolato.11,18-21
Una efectiva terapia de inducción es de vital importancia para minimizar el daño renal y lograr mayor supervivencia de este órgano, la misma debe lograrse en un tiempo que diversos protocolos de tratamiento lo han señalado entre 3 y 6 meses, aunque algunos lo han prolongado hasta un año. El protocolo de actuación de nuestro servicio, basado en la experiencia acumulada y los reportes de investigaciones que han sustentado hasta el momento a la ciclofosfamida como la regla de oro del tratamiento de la NL severa, contempla una terapia de inducción con ciclofosfamida en pulsos intermitentes entre 0,75 y 1 g/m2 de superficie corporal durante 6 meses y si al llegar ese momento no se ha obtenido remisión (proteinuria de 24 h > 1 g) se prolonga hasta el año, o se repite el ciclo de inducción, llamado este proceder por algunos autores “reinducción”.22
La importancia de lograr con la terapia de inducción una respuesta efectiva, es tan relevante porque una temprana respuesta al tratamiento predice un buen resultado de la NL a largo plazo.
]]> Varias investigaciones han reportado que una temprana respuesta, considerada como tal a los 6 meses y definida como una disminución de la creatinina y de los niveles de proteinuria por debajo de 1 g/24 h es el mejor predictor de buena evolución ulterior de la NL.10,11,23,24Los resultados obtenidos mostraron que se obtuvo remisión completa en 24 pacientes lo que representa el 63,1 % de la muestra, mientras que se obtuvo una respuesta parcial en 3 pacientes para un 8 %, como se puede apreciar en nuestro estudio hay 11 casos, el 28,9 % que no lograron respuesta con la terapia de inducción a los 6 meses. Este resultado coloca en evidencia que existe un porcentaje no despreciable de pacientes que no logran respuesta a la terapia de inducción con ciclofosfamida.
No son muchos los estudios que analizan la respuesta temprana a la terapia de inducción, la mayoría evalúan resultados a largo plazo, pero un grupo importante en los Estados Unidos, condujo una investigación multicéntrica que evalúa 2 medicamentos como terapia de inducción, el mofetil micofenolato y la ciclofosfamida y obtuvieron resultados con porcentajes de respuesta a esta última, inferiores a los nuestros en una población formada por diversas etnias, ellos en 69 pacientes lograron remisión total en 4, para un 5,8 % y parcial en 17, lo que representa el 24,6 %, es decir que ha diferencia de nuestro trabajo en el que obtuvimos algún grado de respuesta en el 71,1 % de los pacientes, el porcentaje reportado en dicho estudio es de 30,4 %.21
Las interpretaciones de estos resultados llevan implícita las limitaciones que pueden ocurrir al tratarse de poblaciones diferentes y sobre todo, a las diferencias que pueden existir en las variables que se utilizan como criterios de respuesta.
La carencia de variables que permitan identificar o sospechar que un grupo de enfermos probablemente no tengan respuesta a la terapia de inducción con ciclofosfamida, constituye un problema en la atención de los mismos, pues es un tiempo de vital importancia que se pierde en detener el proceso inflamatorio al nivel renal. La dificultad de no encontrar características que permitan predecir la respuesta a la terapia de inducción se ha reportado en otras investigaciones.11,18
Nuestros resultados muestran las limitaciones existentes en predecir la respuesta a la terapia de inducción y dada la necesidad de una temprana respuesta a la misma, se pudiera sugerir que de no lograr en un período de inducción de 3 a 6 meses una respuesta adecuada con la ciclofosfamida deberían considerarse otras opciones terapéuticas.
Predictive factors of response to cyclophosphamide-based induction therapy for proliferative lupus nephritis
Renal damage brings significant additional morbidity and mortality to patients with systemic erythematous lupus (SEL). Thirty eight patients with SEL and proliferative lupus nephritis were studied to determine what percentage of them has good response to intravenous cyclophosphamide-based induction therapy and the factors that allow predicting that response. These subjects were seen in the period from January 1997 to December 2006 and received induction therapy based on 6 doses of cyclophosphamide pulses every month. A longitudinal prognostic evaluation study was undertaken. Response to induction therapy was seen in 27 patients (71.1%) that was complete in 24 cases and partial in 3 patients. The analyzed variables comprising socio-demographic, clinical and histological ones, already existing before the treatment, were not significantly associated to response prediction including renal function test and renal activity, and histological chronicity indexes. It was concluded that cyclophosphamide is effective in induction therapy for proliferative lupus nephritis; however, the predictive factors for cases that will not respond to it remained unknown.
Key words: Systemic erythematosus lupus, lupus nephritis, cyclophosphamide, induction therapy, response to treatment. ]]>
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Recibido: 30 de abril de 2007. Aprobado: 12 de julio de 2007.
Dr. Miguel H. Estévez del Toro. Hospital Clinicoquirúrgico “Hermanos Ameijeiras”, San Lázaro No. 701, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba. Correo electrónico: mestevez@infomed.sld.cu o jreuma@hha.sld.cu
1Especialista de II Grado en Reumatología. Profesor Auxiliar.
2Doctora en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Reumatología. Profesora Titular.
3Especialista de I Grado en Reumatología.
4Especialista de II Grado en Bioestadística. Profesora Asistente.
5Especialista de II Grado en Anatomía Patológica. Profesor Auxiliar.