Autoanticuerpos como biomarcadores de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico
Autoantibodies as biomarkers of disease activity in systemic lupus erythematosus
Dra. Elena Kokuina
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Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras." La Habana, Cuba.
RESUMEN
Hay una necesidad urgente de biomarcadores que permitan identificar y predecir las fases de actividad del lupus eritematoso sistémico (LES) para optimizar el manejo clínico de los pacientes. De la centena de autoanticuerpos presentes en los pacientes con LES muy pocos son candidatos para biomarcadores de actividad clínica de la enfermedad y ninguno se ha establecido como criterio independiente para la toma de decisiones clínicas. Identificar las recaídas del LES es más arte que ciencia. Recientemente se ha señalado que la correlación positiva entre los niveles de autoanticuerpos y la actividad del LES puede estar subvertida por la presencia de autoanticuerpos protectores que se oponen al daño hístico que producen los autoanticuerpos patogénicos. Los anticuerpos anti-nucleosoma, anti-DNA de doble cadena y anti-C1q están asociados a la actividad de la enfermedad evaluada por varios sistemas de puntuación internacionales como el SLEDAI, ECLAM y BILAG, mayormente en estudios transversales. Estos biomarcadores resultan prometedores para el seguimiento clínico de pacientes con LES, pero aún necesitan la validación de estudios controlados multicéntricos de gran escala. Se hizo esta revisión para resumir los retos del descubrimiento y validación de los autoanticuerpos biomarcadores de actividad del LES en el marco de la complejidad funcional de los autoanticuerpos.
Palabras clave: biomarcador, autoanticuerpo, actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico, anti-nucleosoma, anti-DNA.
ABSTRACT
There is an urgent need for biomarkers to identify and predict activity phases of systemic lupus erythematosus (SLE) to optimize the patients clinical management. Out of hundreds of autoantibodies present in SLE patients, very few are candidates for biomarkers of clinical disease activity and none has been established as an independent criterion for clinical decision making. Identifying relapse of SLE is more art than science. It has recently been suggested that the positive correlation between autoantibody levels and SLE activity may be subverted by the presence of protective autoantibodies opposed to tissue damage produced by pathogenic autoantibodies. The anti-nucleosome, anti-dsDNA and anti-C1q antibodies are associated with disease activity assessed by several international rating systems such as the SLEDAI, BILAG ECLAM and, partly in cross-sectional studies. These biomarkers are promising for clinical monitoring of SLE patients, but they still need the validation of multi-scale controlled studies. This review was to summarize the challenges of discovery and validation of biomarkers of autoantibodies in SLE activity within the functional complexity of the autoantibodies. ]]>
Key words: biomarker, autoantibody, disease activity in systemic lupus erythematosus, anti-nucleosome antibodies, anti-DNA.
INTRODUCCIÓN
El lupus eritematoso sistémico (LES) es la enfermedad autoinmune de mayor heterogeneidad tanto por sus manifestaciones clínicas como inmunológicas. La evolución del LES es impredecible, tiene períodos de exacerbación o actividad que alternan con períodos de remisión o relativa inactividad. La actividad de la enfermedad ocasiona daño irreversible de los órganos en el tiempo y es un factor fundamental que incide en la mortalidad por LES.1
Entre los múltiples aspectos que centran el interés de la investigación médica sobre el LES, el diagnóstico precoz y la predicción de las fases de actividad son los más relevantes para lograr optimizar la atención clínica de los pacientes mediante el control médico y el ajuste oportuno del tratamiento inmunosupresor. La actividad de esta enfermedad se expresa de forma diversa, puede limitarse a una fatiga o llegar hasta una vasculitis grave que pone en peligro la vida del paciente. Una medición exacta de la actividad de la enfermedad es esencial para una decisión terapéutica más adecuada. La evolución del LES puede complicarse por el daño crónico y las comorbidades, como las infecciones, las cuales son difíciles de distinguir de la actividad del lupus por la similitud de las manifestaciones. La evaluación de la actividad de la enfermedad de modo confiable, podrá ser útil tanto para estimar el estatus de la enfermedad, como también para facilitar el diagnóstico diferencial.2
En la actualidad se dispone de varios sistemas de puntuación para evaluar la actividad de la enfermedad, como el Índice de Actividad de la Enfermedad del LES (SLEDAI), Medida de Actividad del Lupus Sistémico (SLAM), Medida de Actividad del Lupus del Consenso Europeo (ECLAM), Índice del Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BILAG),3 y el creado más recientemente, Índice de Respuesta del LES.4 Estas herramientas de evaluación están compuestas por un amplio espectro de características de la enfermedad con predominio de aspectos objetivos sobre los subjetivos. Aunque el mérito de estos instrumentos en estandarizar la medición de la actividad del LES es bien reconocido, algunos no son suficientemente adecuados para evaluar la eficacia terapéutica en los ensayos clínicos y otros son de limitada aplicación en la práctica clínica porque dependen del nivel de entrenamiento para interpretar la información y completar los datos, además de consumir tiempo.5
SEGUIMIENTO INMMUNOLÓGICO DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
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La promesa de los autoanticuerpos como biomarcadores de actividad del LES se basa en que la producción de autoanticuerpos es la característica inmunológica más sobresaliente de esta enfermedad; en su papel patogénico y en que algunos de ellos varían sus niveles en el tiempo de evolución de la enfermedad, son fluctuantes.Se han emprendido numerosos estudios en aras de identificar las asociaciones de las distintas especificidades de autoanticuerpos con la actividad y la gravedad de la enfermedad, sin embargo, el biomarcador ideal para su seguimiento aún no ha sido definido. Se espera que de los esfuerzos conjuntos de inmunólogos y reumatólogos emerjan biomarcadores sensibles y confiables que reflejen la actividad del LES y puedan beneficiar a poblaciones de pacientes.
AUTOANTICUERPOS EN EL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
La diversidad inmunológica del LES se expresa en la presencia de más de 100 autoanticuerpos distintos en los pacientes.7 Sin duda, el papel protagónico en la "superproducción" de autoanticuerpos en el LES le corresponde a los anticuerpos antinucleares (ANA). Los ANA forman una familia diversa de autoanticuerpos que reconocen antígenos intracelulares, tanto nucleares como citoplasmáticos. Los ANA están dirigidos a la cromatina y sus componentes individuales como el ácido desoxirribonucléico de doble cadena (ADNdc) y de simple cadena (ADNsc) y las histonas, así como a algunas ribonucleoproteínas que tienen la propiedad de ser extraíbles en soluciones salinas (ENA). Los anti-ENA comprenden las especificidades anti-Sm, -RNP, -SSA/Ro, y -SSB/La. Los ANA no son exclusivos del LES, pues se presentan en otras enfermedades reumáticas donde constituyen también biomarcadores serológicos de gran valor para el diagnóstico y pronóstico. Por su relación con el LES y otras enfermedades autoinmunes reumáticas, los ANA han sido objetos de intensas investigaciones. De hecho, probablemente existe más información sobre las propiedades y generación de los ANA que sobre cualquier otro grupo de anticuerpos, tanto normales, como anormales en toda la medicina.
Los ANA se encuentran en la gran mayoría de los pacientes con LES, aunque su prevalencia puede oscilar en consideración del método y del origen étnico de la población de 67-94 %.8 Aunque los ANA son un criterio esencial del diagnóstico del LES, no permiten evaluar la actividad de la enfermedad y, por tanto, una vez que el resultado de los ANA sea positivo, no existe necesidad de determinarlos en forma seriada.9
Aunque identificamos el LES con la presencia de ANA, muchas otras especificidades de autoanticuerpos son producidas por las células B en esta enfermedad, como los anticuerpos anti-fosfolípidos, anti-hematíes, anti-linfocitos, anti-tiroideos, anti-hemocianina, anti-proteínas del complemento y otros. Las evidencias actuales señalan que la producción de las especificidades no nucleares de autoanticuerpos puede significar la progresión de la enfermedad en la etapa preclínica.10
AUTOANTICUERPOS PATOGÉNICOS
A diferencia de otras enfermedades reumáticas en las que el papel de los ANA es aún desconocido, el LES constituye un ejemplo en el cual ha quedado demostrado el papel de estos autoanticuerpos en la patogenia de la enfermedad. Los estudios del LES en seres humanos y del lupus en modelos experimentales de ratones, realizados en la década anterior, han permitido distinguir con mayor nitidez los mecanismos de producción de lesión inducidos por los autoanticuerpos. Los mecanismos de lesión mediados por los autoanticuerpos en el LES se pueden resumir en el daño hístico mediado por inmunocomplejos, la unión a la superficie celular y citotoxicidad, la penetración al interior de células vivas y la reactividad cruzada con moléculas extracelulares.11
]]>1. Formación de inmunocomplejos in situ y circulantes con depósito en órganos diana, activación de complemento e inflamación.
- Anticuerpos anti-ADNdc.
- Anticuerpos anti-nucleosoma.
2. Unión a la superficie celular seguida por citolisis o citotoxicidad.
- Anticuerpos anti-Ro y anti-La. ]]>
- Anticuerpos anti-ribosomal P.
- Anticuerpos anti-linfocitos.
- Anticuerpos anti-eritrocitos.
- Anticuerpos anti-fosfolípidos.
3. Penetración en células vivas con inducción de la disfunción celular y apoptosis.
]]> - Anticuerpos anti-ADNdc.
- Anticuerpos anti-U1RNP.
4. Reactividad cruzada con moléculas extracelulares.
]]>- Anticuerpos anti-nucleosoma.
- Anticuerpos anti-ADNdc (ADN de doble cadena).
- Anticuerpos anti-fosfolípidos.
La expresión de los anticuerpos en el tiempo pudiera atribuirse a las células B que los producen, de modo que los anticuerpos de expresión persistente como los anti-Sm y otros que están dirigidos frente ribonucleoproteínas nucleares, como los anti-RNP, anti-Ro y anti-La (Ro, La: nombres propios de ribonucleoproteínas) probablemente sean producidos por células plasmáticas de larga vida; mientras que los anti-ADNdc que varían notablemente sus niveles en el mismo paciente hasta llegar a desaparecer con el tratamiento inmunosupresor, pudieran generarse repetitivamente de novo incentivados por la actividad de la enfermedad o ser producidos por células B de memoria. Se desconocen aún los fundamentos de la expresión diferenciada de los anticuerpos antinucleares, pero de ésta derivan importantes implicaciones para la utilización de algunas de las especificidades antinucleares como biomarcadores en la evaluación de la actividad de la enfermedad y de la respuesta a las terapias novedosas para el LES.
A pesar de que los anticuerpos anti-ADNdc son vistos como una población discreta de anticuerpos, forman parte de un grupo más amplio de autoanticuerpos que se unen a los nucleosomas, que son las unidades básicas de la cromatina. Este grupo de anticuerpos incluye los anticuerpos anti-ADNdc, anti-ADNsc, anti-histonas y anti-complejos ADN-histonas. Con frecuencia estos anticuerpos muestran una expresión concomitante en un patrón conocido como de ligamiento (del inglés: linkage). Probablemente este patrón refleja el papel de los nucleosomas como antígeno impulsor de la respuesta antinuclear en el LES, donde el ADN y las histonas representan antígenos de una estructura mayor.15 Como estos anticuerpos exhiben patrones de expresión similares, es difícil apreciar la contribución patogénica de una sub-población particular. Por tanto, la variación de los niveles de los anticuerpos anti-ADNdc con la actividad de la enfermedad no implica necesariamente que sean los anti-ADNdc los únicos involucrados. Esta asociación igualmente podría apuntar hacia otros miembros de la familia como anticuerpos patogénicos.
Otro de los anticuerpos considerados patogénicos en el LES es el anti-C1q, que reacciona con los epítopos situados en la región similar al colágeno de la molécula de C1q del sistema de complemento. Se ha encontrado una asociación fuerte entre los anticuerpos anti-C1q y la nefritis lúpica y, en particular, con la nefritis activa, la cual se caracteriza por niveles elevados de anti-C1q.16 Un estudio longitudinal demostró que el incremento en las concentraciones séricas de los anticuerpos anti-C1q predijo las recaídas renales con una sensibilidad y especificidad satisfactorias.17 El efecto nefritogénico de los anticuerpos anti-C1q puede deberse a la contribución en la formación de inmunocomplejos circulantes que se depositan en el riñón o a la contribución en la formación local de los inmunocomplejos sobre la membrana basal glomerular. Al interferir con la activación del sistema de complemento por la vía clásica, los anticuerpos anti-C1q impiden la solubilización de los inmunocomplejos, lo que promueve aún más su depósito en el riñón. Los anticuerpos anti-C1q son considerados actualmente como un biomarcador no invasivo de utilidad para el seguimiento de la enfermedad renal y predicción de las recaídas.18
AUTOANTICUERPOS PROTECTORES
Hace medio siglo atrás se emprendió una ardua labor investigativa para demostrar el papel patogénico de los autoanticuerpos en el LES. Aunque la lista de los anticuerpos patogénicos sigue creciendo y existen firmes evidencias de que los autoanticuerpos producen lesiones hísticas en el LES, la noción de que todos los autoanticuerpos son patogénicos está lejos de consolidarse. En los últimos años se han proporcionado evidencias que indican el papel protector de algunos autoanticuerpos, tanto en el inicio como en la progresión de la enfermedad. El concepto de los autoanticuerpos protectores en el LES está sustentado por una parte por la existencia de "autoanticuerpos naturales" los cuales son polirreactivos, de isotipo IgM, de baja afinidad y reconocen tanto los antígenos propios como los no propios. Algunos de estos autoanticuerpos naturales pueden bloquear la enfermedad autoinmune al enmascarar los autoantígenos y evitar que las células autorreactivas se unan a sus estructuras blanco.19 Ejemplos de anticuerpos protectores podrían ser los anticuerpos anti-RNP y el factor reumatoide, los cuales protegen contra la enfermedad renal del LES.20 Se ha señalado que una especificidad de anticuerpos antinucleares, anti-HMGB1 (h igh mobility group box 1), dirigida a una proteína nuclear no-histona, que es común en pacientes con enfermedades reumáticas, puede atenuar la enfermedad al inhibir el potencial inflamatorio de la molécula HMGB1.21 También la administración de anticuerpos monoclonales anti-histona H3 resultó protectora en la lesión hepática inducida por fármacos en modelos animales.22 Otra clase de autoanticuerpos son los anticuerpos catalíticos o abzimas.23 La actividad de los anticuerpos catalíticos se localiza primariamente en el dominio variable del anticuerpo y pudiera corresponder a la diversidad innata de los repertorios de inmunoglobulinas. Las abzimas se han descrito en el LES y otras enfermedades autoinmunes donde moléculas blanco definidas, como la cromatina, se someten a hidrólisis. Estos estudios sugieren que la autoinmunidad puede ser atenuada por los anticuerpos protectores, y que la eliminación o la interferencia con las respuestas de células B mediante anticuerpos monoclonales terapéuticos como el anti-CD20, pudiera no ser la estrategia terapéutica óptima.24 Un enfoque terapéutico más razonable podría estar dirigido a incrementar selectivamente la expresión de los anticuerpos protectores en lugar de agotarlos.
Existen, además, autoanticuerpos en el LES que no pueden clasificarse como patogénicos ni como protectores, por lo tanto se consideran neutros o indiferentes. Esta categoría de anticuerpos se produce en las infecciones frente a determinados microorganismos, cuando estos no participan en la eliminación del agente agresor. Estos anticuerpos aparentemente "carentes de utilidad" están siendo relegados a la categoría de "anticuerpos trastos" (junk), noción reminiscente del ADN "trasto" referente a la proporción del genoma humano que resulta un ADN carente de función. Sin embargo, el dogma del ADN presumiblemente no funcional o neutro se está revisando a la luz de las evidencias de su participación en la regulación de la expresión de genes y patogénesis de enfermedades.25
La heterogeneidad funcional de los autoanticuerpos y, en particular, de los anticuerpos antinucleares pudiera explicar las discrepancias entre los resultados de los estudios serológicos y el estado clínico, en referencia a que los pacientes positivos de anticuerpos, pero clínicamente silentes, pudieran presentar anticuerpos protectores que impidieran el desarrollo de determinadas manifestaciones clínicas. La identificación de autoanticuerpos protectores pudiera conllevar el diseño de nuevas generaciones de ensayos, si las propiedades protectoras fueran dependientes de características inmunoquímicas de los anticuerpos como la avidez, isotipo o especificidad. Por ejemplo, pudiera ser de utilidad determinar un espectro más amplio de anticuerpos antinucleares, si se confirma que algunas de sus especificidades como los anti-HMGB1, cumplen un papel protector en las respuestas autoinmunes.26
]]> La separación de los autoanticuerpos en patogénicos y protectores puede resultar relativa e incompleta si no se tienen en cuenta todos los factores involucrados en una respuesta de anticuerpos, principalmente los que dependen del organismo respondedor y del estímulo desencadenante de la respuesta. Otra pista para entender las funciones de los autoanticuerpos en el LES puede provenir del análisis de los autoanticuerpos que unen y activan los componentes del complemento, como el C1q y otras proteínas como las integrinas.27 Estos análisis podrían definir la ubicación exacta de los autoanticuerpos patogénicos y protectores en la compleja red de interacciones entre la respuesta inmune innata y la adaptativa. Sin duda, en un futuro cercano, se esclarecerá la importancia de todas las respuestas de anticuerpos en el complejo mosaico autoinmune del LES.
ANTICUERPOS ANTI-ADN DE DOBLE CADENA
Los anticuerpos anti- ADN de doble cadena (anti-ADNdc) se han ganado un "lugar de honor" en las determinaciones de autoanticuerpos por sus 50 años de "servicio" al diagnóstico y atención clínica del LES. Es la determinación de anticuerpos que más se ha utilizado para el seguimiento clínico por su reconocida asociación con la actividad de la enfermedad, lo que le valió integrar los índices de la actividad de la enfermedad como el SLEDAI y el ECLAM. La sensibilidad sub-óptima de los anticuerpos anti-ADNdc está compensada por la elevada especificidad que alcanza el 95 %. Los anti-DNAdc aparecen en etapas tempranas del LES, incluso pueden anteceder el inicio clínico.28
Los anticuerpos anti-ADNdc integran el espectro normal de anticuerpos naturales del individuo sano, en el cual son de isotipo IgM y de reacción muy débil con los autoantígenos. En el paciente con LES estos anticuerpos naturales cambian el isotipo IgM por el IgG, lo que incrementa su potencial patogénico. Mutaciones somáticas en los genes de inmunoglobulinas también pueden inducir la producción de anticuerpos anti-ADNdc de isotipo IgG de alta afinidad.29 Los anticuerpos anti-ADNdc de isotipo IgG (anti-ADNdc IgG) poseen la propiedad de activar el sistema de complemento. Los anticuerpos anti-ADNdc IgG constituyen el subconjunto de anticuerpos anti-ADNdc al que se le atribuyen cualidades patogénicas y en la lesión renal de esta enfermedad.
Métodos de detección
El valor clínico de los anticuerpos anti-ADNdc depende del método utilizado para su detección y cuantificación. Los autoanticuerpos suelen ser de naturaleza policlonal -de isotipos, afinidad y avidez mixtos- y con frecuencia reconocen múltiples moléculas blanco. Cada método detecta propiedades particulares y distintas de los autoanticuerpos cuyo valor clínico y patogénico es comprendido solo parcialmente. Las determinaciones de los autoanticuerpos en el LES son un ejemplo perfecto de este dilema. La prevalencia de los autoanticuerpos varía ampliamente en los estudios transversales, lo que se debe en parte al empleo de diferentes métodos de detección. El método de elección para determinar los anticuerpos anti- ADNdc aún no está definido. Los métodos más utilizados son el ensayo inmunoadsorbente ligado a enzima (ELISA), la inmunofluorescencia con la Crithidia luciliae (IFI-CL) y el radioinmunoanálisis (RIA) (cuadro).
]]> Todos los métodos requieren de rigurosa validación para determinar en qué medida cumplen con la función de detectar los autoanticuerpos. En la práctica es muy poco probable contar con un método cuya sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo sean de valores máximos. Además, los métodos deberían informar sobre la actividad de la enfermedad, las afectaciones orgánicas, ser predictivos de recaídas y, por tanto, de la necesidad de reajuste del tratamiento. Ningún método cumple con todas estas tareas en la actualidad porque el incremento de la especificidad generalmente conduce a decremento de la sensibilidad y algunas de las manifestaciones clínicas del LES no son mediadas por los autoanticuerpos. Los métodos más específicos deben ser utilizados para el diagnóstico, mientras los más sensibles son los recomendados para el monitoreo o seguimiento clínico.30
Los métodos de detección de los anticuerpos anti-ADNdc se enfrentan con múltiples obstáculos aplicables a la detección de otros autoanticuerpos:
1. Diferencias en el sustrato: se utilizan varias fuentes de sustrato de ADN, de mamíferos y no mamíferos, cuando cada una de estas puede detectar un subconjunto diferente de anticuerpos.
2. El isotipo de anticuerpo detectado: los métodos detectan diferentes isotipos de autoanticuerpos (IgG, IgA, IgM, o combinaciones de estos). Todos los isotipos son detectados en el RIA, IFI-CL y ELISA con el uso de antisueros poliespecíficos. El resultado de un método con antisuero poliespecífico puede tener un valor clínico diferente al del método que utiliza antisuero específico de anti-IgG. Los anticuerpos anti-ADNdc IgM no son específicos del LES.31
3. La afinidad del anticuerpo: los anticuerpos anti-ADNdc de afinidad alta pueden ser más relevantes para la patogenia del LES, en especial para la nefritis. Anticuerpos de baja afinidad no son detectados por el RIA, pero sí por el ELISA.32
4. Características específicas del método: a cada método se le conocen causas de falsa positividad. Por ejemplo, la contaminación con la proteína C reactiva (PCR) o el ADNsc en el RIA; los complejos IgG-lipoproteína en la IFI-CL; anticuerpos a los ligadores en el ELISA. La contaminación con el ADNsc da lugar a la sobreestimación de los títulos de anti-ADNdc, porque ellos se unen regularmente al ADNsc, pero los anticuerpos anti-ADNsc no son específicos del LES.33 La contaminación reduce la especificidad y, por tanto, la utilidad diagnóstica del método. ]]>
5. Problemas relacionados con la estandarización y calibración: un método necesita precisión y exactitud para garantizar un monitoreo adecuado y permitir comparaciones entre laboratorios. Para mejorar la estandarización entre métodos se dispone de preparaciones de referencia internacionales para los anticuerpos anti-ADNdc.31 Todos los laboratorios deben participar en programas del control de calidad externo y mantener vigentes las normas del control de calidad interno.
Relación con la actividad de la enfermedad
Las determinaciones de autoanticuerpos no han podido conquistar la independencia de los criterios clínicos para detectar la actividad del LES. Aún reina el concepto de que las pruebas de laboratorio no son más eficaces que el examen clínico para evaluar la actividad o las recaídas del LES. No obstante, numerosos estudios han atestiguado el paralelismo de los anticuerpos anti-ADNdc con la actividad global del LES y la nefritis lúpica.33-36 El problema radica en que la asociación de los anti-ADNdc con la actividad de la enfermedad no se cumple para todos los pacientes con LES, hay algunos con niveles altos de anti-ADNdc de forma permanente, pero sin evidencia clínica de actividad; así como pacientes con actividad clínica persistente con niveles normales de anticuerpos anti-ADNdc.37 El consenso actual es que los anticuerpos anti-ADNdc confirman la actividad del LES, pero la predicción de las recaídas es un tema controvertido, con resultados a favor38,39 y en contra, del papel predictivo de los anti-ADNdc.9,40 El ascenso de los niveles de los anticuerpos anti-ADNdc por sí solo, no siempre justifica la instauración del tratamiento profiláctico, pero amerita estrechar el seguimiento clínico por una probable recaída.41
A diferencia de los anticuerpos anti-ADNdc del isotipo IgM, los isotipos IgG e IgA son específicos del LES activo, aunque los anti-ADNdc IgG son los de mayor valor clínico y representan los anticuerpos de referencia tanto para el diagnóstico como para el seguimiento.9 Los anticuerpos anti-ADNdc IgG de gran avidez representan un factor de riesgo para un LES de mayor actividad clínica.39 Los anticuerpos anti-ADNdc IgA se presentan tanto en el LES activo como en la glomerulonefritis lúpica, pero su utilidad no supera la de los anti-ADNdc IgG.42
Similar a los anticuerpos anti-ADNdc, los anti-ADNsc también son biomarcadores sensibles de actividad del LES, pero adolecen históricamente de escasa especificidad, lo que merma el valor clínico de estos anticuerpos a favor de los anti-ADNdc.33
Papel patogénico en la nefritis lúpica
Poco tiempo después del descubrimiento de los anticuerpos anti-ADNdc, se demostró su asociación con la nefritis lúpica. Este hallazgo estuvo basado en 3 hechos: 1. el ADN se unía al colágeno glomerular;43 2. los anticuerpos nefritogénicos eran específicos de ADN44 y 3. los anticuerpos anti-ADNdc se podían obtener de riñones con nefritis lúpica.45 Cómo los anticuerpos anti-ADNdc se depositan en el riñón y desencadenan los mecanismos patogénicos de la nefritis sigue siendo una incógnita.
]]> La nefritis lúpica es una manifestación grave del LES que puede afectar hasta el 70 % de los pacientes. Las lesiones mediadas por autoanticuerpos pueden afectar los glomérulos, los vasos y el compartimento túbulo-intersticial del riñón. La nefritis lúpica evoluciona con un patrón de recaídas y remisiones y se manifiesta por la proteinuria, el sedimento urinario alterado y la disfunción renal progresiva. La prevalencia de los anticuerpos anti-ADNdc en pacientes con nefritis lúpica oscila entre 70 % y 96 %.36,38 Las carácterísticas inmunológicas de los anticuerpos nefritogénicos son el isotipo IgG, la capacidad de activar el complemento, la avidez, la carga y la secuencia de aminoácidos en las regiones determinantes de complementariedad.26
Propiedades nefritogénicas de los anticuerpos
- Isotipo.
- Especificidad.
- Carga.
- Avidez.
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- Fijación del complemento.
- Unión al glomérulo.
- Inducción de la enfermedad en modelos de transferencia en ratón.
El comienzo de la nefritis lúpica está marcado por el depósito de los anticuerpos anti-ADNdc en el parénquima renal. Se han propuesto 3 mecanismos que explican el desarrollo de la nefritis lúpica que incluyen: 1. depósito de inmunocomplejos ADN/anti-ADNdc preformados circulantes en el riñón, 2. unión de los anticuerpos a los antígenos depositados en el riñón -este concepto corresponde a la teoría del "antígeno sembrado" y 3. unión directa a los antígenos de reactividad cruzada presentes en la superficie de las células renales residentes o en su microambiente extracelular.
ANTICUERPOS ANTI-NUCLEOSOMA
Por mucho tiempo había predominado el concepto de que el autoantígeno principal en el LES era el ADNdc en su forma pura. Sin embargo, el ADNdc no abunda como tal in vivo y además ha mostrado ser un inmunógeno muy pobre en los modelos de animales. El ADN fuera de la célula se presenta generalmente unido a histonas en forma de complejos llamados nucleosomas generados durante la apoptosis, los cuales son los inmunógenos primarios del LES porque son los que inducen las respuestas de anticuerpos anti-nucleosoma (Nc) y anti-ADNdc.55 El nucleosoma es la unidad o bloque estructural básico de la cromatina presente en el núcleo de los eucariotas; es un complejo macromolecular con un peso molecular de 250 kD compuesto aproximadamente por 40 % de ADN, 40 % de histonas y 20 % de proteínas no histonas, ARN y otras moléculas. El nucleosoma está formado por 200 pares de bases de ADN de doble cadena que envuelven con 2 lazos un núcleo de proteínas consistente de un octámero de histonas (H2A-H2B-H3-H4)2, con la histona H1 en los puntos de entrada y salida del ADN del nucleosoma.56 En la hebra de cromatina los nucleosomas están conectados por secuencias de 15-18 pares de bases de ADN, a las cuales está ligada la histona H1. El ordenamiento periódico de las histonas a lo largo del ADN le confiere a la cromatina la apariencia de "cuentas o perlas en un hilo" en las micrografías electrónicas. Las "perlas" pueden separarse por digestión del ADN que las une con la nucleasa microcóccica y se obtienen los nucleosomas. Los anticuerpos que reaccionan con las estructuras presentes en los complejos ADN-histonas naturales se denominan anticuerpos anti-Nc o anti-cromatina. Debido a que los nucleosomas comparten epitopos en común con el ADNdc y las histonas, los anticuerpos anti-ADNdc, anti-Nc y anti-histonas pertenecen a la misma familia de autoanticuerpos. Los anticuerpos anti-Nc no reaccionan con los componentes individuales del nucleosoma, que son el ADN y las histonas, sino reconocen epitopos conformacionales que resultan de las interacciones entre el ADN y las histonas.57
Métodos de detección
Relación con la actividad de la enfermedad
Las 2 observaciones más relevantes respecto a la utilidad clínica de los anticuerpos anti-Nu es que son sensibles y específicos del LES y que su presencia se correlaciona con la glomerulonefritis en los pacientes con LES. Estudios clínicos realizados en Europa, EE. UU., Asia, América Latina y África han evaluado la presencia de los anticuerpos anti-Nu en pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes.58-69 Según estos resultados, el rango de sensibilidad de los anticuerpos anti-Nu se encuentra entre 45 % y 100 % y la especificidad, entre 90% y 99 % (tabla). La asociación clínica más frecuente fue la afectación renal59,60,62,63,65 y, en menor proporcón, la hematológica,62,64,69 la articular, la cutánea y la pleural.65 Los niveles de los anticuerpos anti-Nu se correlacionaron positivamente con los niveles de los anticuerpos anti-ADNdc.58,60,62-64 Un resultado notable fue la presencia de los anticuerpos anti-Nu en pacientes negativos de anticuerpos anti-ADNdc, los cuales alcanzaron proporciones de 23 %;66 35 %57 y 51 %.68 Estos datos permiten concluir que la reactividad anti-Nu representa un biomarcador diagnóstico útil en pacientes con LES negativos de anticuerpos anti-ADNdc. Estos estudios han consolidado la utilidad de los anticuerpos anti-Nu como un biomarcador sensible y específico para diagnosticar el LES, pero el valor de los anticuerpos anti-Nu en el seguimiento o monitoreo del LES está aún por definirse.
Los resultados de la correlación de los anticuerpos anti-Nu con la actividad de la enfermedad han sido contradictorios en los diversos trabajos publicados en la literatura. La correlación de anti-Nu y actividad del LES ha sido analizada mayormente en estudios transversales, en los cuales predominó la asociación de los anticuerpos anti-Nu con la actividad de la enfermedad evaluada por SLEDAI y los niveles elevados de los anticuerpos anti-Nu fueron característicos de la enfermedad activa;59,63,65-68,70 aunque también se han comunicado resultados que niegan la asociación de los anti-Nu con la actividad del LES.71 Los resultados de los estudios transversales muestran además que los anticuerpos anti-Nu se correlacionan con mayor fuerza con la actividad de la enfermedad que los anticuerpos anti-ADNdc, especialmente en pacientes negativos de anti-ADNdc.70,72,73
Los estudios longitudinales sobre la utilidad clínica de los anticuerpos anti-Nu son escasos. Sus resultados, al igual que los de estudios transversales, son divergentes; mientras que algunos autores no encontraron correlación,64,74 otros han comunicado una correlación positiva de los anticuerpos anti-Nu con la actividad del LES.75-77 La superioridad de los anticuerpos anti-Nu en comparación con los anticuerpos anti-ADNdc para el seguimiento de la actividad del LES también ha sido evidente en algunos estudios longitudinales;75,77 mientras que otros le dan ventaja a los anticuerpos anti-ADNdc.39
Factores como las características poblacionales y los métodos utilizados pueden influir en los resultados de los diferentes estudios sobre el valor clínico de los autoanticuerpos para el seguimiento del LES. La falta de uniformidad en los estudios realizados es una de las razones de que las conclusiones sobre el uso de los autoanticuerpos y su relación con la actividad del LES, de forma individual o combinada, debe ser investigado a fondo, mediante el diseño de estudios prospectivos, longitudinales y de gran escala.
Relación con la actividad renal
El control oportuno de la enfermedad renal es esencial para impedir la pérdida de la función renal y asegurar el pronóstico favorable de los pacientes con LES. El seguimiento estrecho de la actividad de la nefropatía lúpica es de carácter obligatorio y está dirigido a evaluar tanto la función renal, el análisis de orina, la microscopia urinaria y la proteinuria, como la serología autoinmune, referida tradicionalmente a los niveles de anticuerpos anti-ADNdc, y de las proteínas C3 y C4 del complemento; y, con menos frecuencia, la repetición de la biopsia renal.78 La biopsia renal es el estándar de oro para evaluar el grado de actividad y cronicidad, pero es invasiva y su realización seriada es muy poco práctica para el seguimiento.
]]> Los autoanticuerpos desempeñan un papel principal en la inducción de la inflamación glomerular, en especial los anti-ADNdc, que han sido incorporados en los sistemas de puntuación internacionales de la actividad renal del LES. Sin embargo, la sensibilidad y especificidad de los anticuerpos anti-ADNdc no son lo suficientemente altas para garantizar el seguimiento de la actividad renal, ni diferenciar entre actividad y daño renal en la nefritis lúpica, lo que ha conducido a la búsqueda de biomarcadores noveles, más específicos y predictivos de la actividad renal. Una de esas promesas son los anticuerpos anti-Nu, por su papel protagónico en la patogénesis de la nefritis lúpica, establecido recientemente.47 Se ha demostrado una relación causal entre los anticuerpos anti-Nu y el desarrollo de la nefritis lúpica. La lesión glomerular comienza con la unión de los nucleosomas a las células endoteliales glomerulares, lo cual es seguido por la atracción de los anticuerpos anti-Nu, reacción que da lugar a los procesos inflamatorios en el glomérulo.79El papel patogénico de los anticuerpos anti-Nu en la nefritis lúpica ha sido demostrado en la clínica por su asociación con la lesión renal en pacientes con LES en varios estudios transversales,39,60,65,72,80 y longitudinales,73,81 pero su candidatura como biomarcador ideal de la nefritis lúpica aún no está segura por la fuerte oponencia de los anticuerpos anti-ADNdc, los cuales se han desempeñado mejor al respecto en algunos estudios.76,81,82
Recientemente han surgido evidencias acerca de la correlación positiva de los niveles de los anticuerpos anti-Nu con el índice de actividad histológica de la nefritis lúpica, pero no con el índice de cronicidad.83 A pesar de la gran promesa que pueden ser los anticuerpos anti-Nu, se impone la cautela por la consideración de otros resultados que advierten su limitado valor en distinguir los pacientes con nefritis lúpica y sin ella, por su presentación indiscriminada en ambos grupos de pacientes.84 El número aún reducido de estudios y la heterogeneidad de los resultados requiere que la relación entre los anticuerpos a-Nc y la actividad renal sea evaluada adicionalmente en estudios prospectivos multicéntricos.
ANTICUERPOS ANTI-ANTÍGENOS NUCLEARES EXTRAIBLES (ENA)
Otros autoanticuerpos que abundan en los pacientes con LES son los que están dirigidos frente a las ribonucleoproteínas Ro/SSA, La/SSB, Sm y RNP, las cuales tienen la propiedad de ser extraíbles o solubles en soluciones salinas y se denominan extractable nuclear antigens (ENA). El antígeno Ro existe en 2 formas antigénicas de distinto peso molecular: la proteína de 52 kD (Ro52) y la de 60 kD (Ro60). La función celular de las proteínas Ro aún está en investigación; los datos obtenidos sostienen que el Ro52 es una ligasa E3, proteína inducible por el interferón (IFN) que funciona como un regulador negativo de la producción de citocinas proinflamatorias.85 La molécula Ro60 participa en la degradación del ARN defectuoso y a partir de estudios en modelos de animales se ha concluido que pudiera desempeñar un papel protector contra las respuestas autoinmunes.86 El autoantígeno La es una fosfoproteína de 47 kD, la cual es un factor de terminación de la transcripción de la ARN polimerasa III. El nombre completo del antígeno RNP es el de U1 snRNP y es un complejo de ARN-proteínas que comprende 8 subunidades (U1-70kd, A, B'/B, C, D, E, F y G). Las proteínas B'/B, D, E, F, y G están reunidas en una partícula que es reactiva con el antisuero anti-Sm. El antisuero anti-RNP reconoce la partícula de U1-70kD, la U1-A y la U1-C.87
No todos los pacientes con LES poseen niveles detectables de anticuerpos de especificidades anti-ENA y cuando se presentan pueden hacerlo de forma aislada o en combinación. Su presencia ayuda a establecer el diagnóstico, pero apenas se disponen evidencias a favor de que la especificidad o los niveles de los anticuerpos anti-ENA puedan reflejar la actividad del LES. Aunque el anti-Ro está asociado a diversas manifestaciones clínicas como trastornos cutáneos, hematológicos, neumonía intersticial y nefritis y el anti-La con enfermedad renal reducida,85 los títulos de anti-Ro y anti-La aumentan más lentamente que los de los anticuerpos anti-ADNdc durante las recaídas y su cuantificación seriada para monitorear la evolución del LES es de escasa utilidad.88 A diferencia del LES, se ha señalado que en el síndrome de Sjögren los títulos de los anticuerpos anti-La aumentan en las exacerbaciones clínicas.89 Recientemente se ha comunicado que los pacientes con LES poseen una sub-especificidad de anticuerpos anti-Ro52 dirigida frente a un dominio funcional activo de la proteína Ro52 denominado RING, los cuales inhiben la capacidad funcional de la ligasa E3. La inhibición de la función de la ligasa E3 del Ro52 por los anticuerpos puede promover teóricamente la producción de citocinas pro-inflamatorias, incluyendo los interferones tipo 1 y conducir al incremento en la actividad de la enfermedad. Un grupo de investigación ha demostrado que la presencia de la sub-especificidad de anticuerpos anti-Ro52-RING estuvo asociada a una actividad mayor de la enfermedad en pacientes con LES, a diferencia del total de los anticuerpos anti-Ro52, pues contienen otras sub-especificidades no bloqueadoras de la actividad funcional de la molécula Ro52.90
La presencia de los anticuerpos anti-Sm es uno de los criterios diagnósticos del LES12,13 por ser altamente específicos de esta enfermedad. Los anticuerpos anti-Sm pueden acompañarse de los anti-RNP porque ambas proteínas se asocian con RNA comunes en el espliceosoma. Los anticuerpos anti-Sm y los anti-RNP parecen ejercer efectos opuestos sobre la afección renal en el LES; mientras que los anti-Sm se asocian a la presencia de nefritis, los anti-RNP están asociados con una menor probabilidad de desarrollar nefritis.87 Los títulos de los anticuerpos anti-Sm y anti-RNP pueden fluctuar en el curso del LES, pero carecen de valor predictivo de las recaídas.41 No obstante, existen comunicaciones acerca de la relación de los anticuerpos anti-Sm con las exacerbaciones neurológicas y con la actividad de la enfermedad del LES.91 Estudios posteriores, sin embargo, no han podido confirmar el papel de los anticuerpos anti-Sm como biomarcadores de la actividad del LES.88
Una especificidad de autoanticuerpos, la anti-Scl-70, considerada exclusiva de la esclerosis sistémica, se ha encontrado en pacientes con LES en porcentajes considerables (25 %). Además, los niveles de los anticuerpos anti-Scl-70 se han correlacionado con la actividad de la enfermedad, la presencia de hipertensión pulmonar y nefritis.92 Estos resultados requieren confirmación adicional mediante estudios en otras cohortes de pacientes.
]]> CONSIDERACIONES FINALES
Es sin duda un enorme reto identificar los biomarcadores de actividad de una enfermedad tan compleja clínicamente como el LES. En la práctica clínica de hoy los resultados de las determinaciones de los autoanticuerpos considerados como biomarcadores de actividad del LES deben ser interpretados de forma "personalizada" en cada paciente, en el contexto de su evolución y manifestaciones clínicas. Aunque los anticuerpos anti-nucleosoma y anti-C1q introducidos en la última década en los laboratorios clínicos reúnen cualidades para candidatos de marcadores de actividad, aún no han mostrado el valor diagnóstico y predictivo óptimos y no han podido desplazar los tradicionales anticuerpos anti-ADNdc. Por la naturaleza multifactorial del LES, la definición de un biomarcador único podría ser una ilusión. Se debe considerar al respecto que las poblaciones de autoanticuerpos son heterogéneas respecto a su función y se han obtenido evidencias de la presencia de autoanticuerpos protectores de la lesión autoinmune. Los avances en la tecnología genómica y proteómica obtenidos en los últimos años han abierto vías para descubrir una nueva generación de biomarcadores basada en enfoques más integrales y productivos que incluyen el análisis de genes, perfiles de transcripción, perfiles de autoanticuerpos, análisis de las vías de señales y expresión de citocinas y quimiocinas.93 El concepto de biomarcador se pluralizará a panel de marcadores de actividad del LES, del cual se espera una gran utilidad no solo para los médicos clínicos, sino también para la investigación e industria farmacéutica.
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Recibido: 18 de febrero de 2014. ]]>
Aceptado: 9 de abril de 2014
Dra. Elena Kokuina. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, La Habana, Cuba. CP 10300. inmunología@hha.sld.cu
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