Enfermedad por citomegalovirus en el trasplante renal

Disease by cytomegalovirus in renal transplants

Rafael Enrique Cruz Abascal, Madanys Véliz González, Milagro Estrella Hernández Fernández, Yuniel González Cárdenas, Osmany Antonio Hernández Pérez

Hospital Provincial Clínico Quirúrgico Universitario "Arnaldo Milián Castro". Villa Clara, Cuba.

RESUMEN

Introducción: La enfermedad por citomegalovirus en el trasplante renal representa una amenaza para la supervivencia del injerto y del paciente.
Objetivo: Caracterizar la morbimortalidad de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante renal.
Métodos: Se realizó un estudio prospectivo, descriptivo y observacional en el Hospital Provincial Clínico Quirúrgico Universitario "Arnaldo Milián Castro" entre 2014 y 2016 que incluyó 49 pacientes. Se eligieron variables sociodemográficas, etiología de la nefropatía originaria, la forma de presentación de la enfermedad, la comorbilidad, las pautas inmunosupresoras empleadas, la respuesta al ganciclovir y el estado del paciente al egreso, así como las causas de muerte.
Resultados: La edad promedio fue 46,55 (±13,02 años) con predominio del sexo masculino (relación 2:1) (p=0,727). La forma inespecífica y el momento de aparición tardía fue mayoritaria, 81,63 % (p=0,498). La comorbilidad preponderante fue la infección del tracto urinario. La pauta inmunosupresora de prednisona-micofenolato mofetilo se empleó en 26 pacientes (53,06 %); 33 pacientes (67,35 %) respondieron adecuadamente al ganciclovir (p=0,907) y la tercera parte (26,53 %) de los pacientes fallecieron por insuficiencia respiratoria aguda (p=0,447).
Conclusiones: La enfermedad por citomegalovirus constituye una amenaza real en pacientes inmunocomprometidos.

Palabras clave: Trasplante renal; enfermedad por citomegalovirus; inmunosupresión.

ABSTRACT

Introduction: The disease by cytomegalovirus in the renal transplant represents a threat for the survival of the graft and of the patient. ]]> Objective: To characterize the morbidity and mortality of the disease by cytomegalovirus in recipients of renal transplant.
Methods: A prospective, descriptive and observational study was carried out in "Arnaldo Milián Castro" Provincial Clinical- Surgical University Hospital between 2014 and 2016 that included 49 patients. Socio-demographic variables, ethiology of the original nephropathy, form of presentation of the disease, comorbidity, immunosuppressive guidelines used, the response to ganciclovir and the condition of the patient in the moment of discharge were chosen, as well as the causes of death.
Results: The average age was 46,55 (±13,02 years) with predominance of the masculine sex (relation 2:1) (p=0,727). The unspecific form and the moment of late appearance was a majority (81, 63 %) (p=0,498). The preponderant comorbility was the infection of the urinary tract. The immunosuppressive guideline of prednisone-mycophenolate mofetil was used in 26 patients (53, 06 %); 33 patients (67,35 %) responded adequately to ganciclovir (p=0,907) and the third part (26,53 %) of the patients died due to acute respiratory failure (p=0,447).
Conclusions: The disease by cytomegalovirus constitutes a real threat in inmunocompromised patients.

Keywords: renal transplant; disease by cytomegalovirus; immunosuppression.

INTRODUCCIÓN

El trasplante de órganos y tejidos ha tenido un importante desarrollo en los últimos años. El siglo XXI lo enmarca en el contexto de un tratamiento habitual y en ocasiones, el único disponible para determinadas enfermedades.¹

A pesar de los avances y beneficios que implica el TR, múltiples y de gravedad no despreciable son las amenazas que sobre él se ciernen. La transición epidemiológica experimentada en los últimos años ha ido desplazando de los primeros lugares a las infecciones bacterianas en estos pacientes; sin embargo, otros agentes patógenos, antes no diagnosticados, han hecho su aparición en este contexto en calidad de infecciones oportunistas, más allá de las bacterias, que por virtud de antimicrobianos potentes, han ido cediendo espacio respecto a su virulencia y potencial letalidad. Específicamente el virus de citomegalovirus (CMV) representa un verdadero reto para los equipos de TR y de otros órganos, si se tiene en cuenta su forma de presentación, la variabilidad de las manifestaciones clínicas, la respuesta a la medicación indicada y las elevadas tasas de morbimortalidad.^6-9

En el hospital donde se realizó esta investigación, la frecuencia de enfermedad por CMV en pacientes con TR funcional se comporta de manera similar a otros centros del país. Por tanto, el objetivo del presente estudio es caracterizar la morbimortalidad de la enfermedad por citomegalovirus en receptores de trasplante renal.

MÉTODOS

Se realizó un estudio prospectivo, descriptivo y observacional en el Hospital Provincial Clínico Quirúrgico Universitario "Arnaldo Milián Castro" entre 2014 y 2016. Se incluyeron en la investigación 49 pacientes con enfermedad por CMV diagnosticada por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) según muestreo intencional. El procesamiento de los datos se efectuó mediante técnicas de estadística descriptiva (frecuencias absolutas y relativas) en las distribuciones de frecuencias, cálculo de media, desviación típica y la razón entre categorías de variables cualitativas. Se aplicó la técnica de comparación de medias (Estadístico t), prueba de comparación de proporciones (Estadístico Z) y el test chi-cuadrado de independencia para identificar relación significativa entre las variables. Se utilizó el estadístico exacto de Fisher para determinar el nivel de significación al incumplirse alguno de los supuestos subyacentes necesarios para obtener resultados fiables con el empleo del método asintótico simple. Se fijó un nivel de significación de 5 %.

Se consideró respuesta adecuada al tratamiento a la ausencia de manifestaciones clínicas relacionadas con la forma de presentación de la enfermedad con PCR negativo para IgM viral y la recurrencia cuando la enfermedad apareció luego de su remisión en un período menor de tres meses. Además, los momentos de aparición de la enfermedad: precoz: en los primeros 30 días postrasplante; mediato: entre 31 y 90 días y tardío: igual o mayor a 91 días.

RESULTADOS

Fueron diagnosticados con la enfermedad de CMV 49 pacientes con TR, (Tabla 1). La mayoría presentaban edades superiores a los 40 años, con predominio del grupo entre 50 y 59 años, 14 (28,57 %), seguido por 11 entre 40 y 49 años (22,45 %). La edad promedio fue de 46,55 (± 13,02) años. Predominó el sexo masculino 32 (65,32 %), cuya razón fue 2:1 respecto al femenino. No se evidenció una relación estadísticamente significativa al relacionar los promedios de edades para ambos sexos (p=0,727).

La nefropatía vascular hipertensiva fue la causa principal de la ERC en 16 (32,65 %) y le continuó en frecuencia la enfermedad renal poliquística autosómica dominante en 9 pacientes (18,37 %).

La Tabla 2 informa sobre la relación entre las formas de presentación de la enfermedad por CMV y el momento de su aparición. Se evidencia que la forma inespecífica fue la más frecuente en 21 enfermos (42,85 %) seguida por la gastroentérica en 19 (38,7 %). El momento de aparición tardío para la enfermedad fue mayoritario, 40 (81,63 %). No se identificó relación significativa entre las formas de presentación y el momento de aparición de la enfermedad (p>0,05).

La Tabla 3 muestra la frecuencia de la comorbilidad respecto al tiempo de aparición de la enfermedad. La infección del tracto urinario fue la más connotada en todos los momentos de aparición de la enfermedad, con una frecuencia en los que la adquirieron precozmente de 6, 4 para los mediatos y 11 para los tardíos.

La pauta inmunosupresora empleada, la respuesta a ganciclovir y el estado del paciente al egreso se presentan en la Tabla 4. La combinación prednisona 10 y 15 mgs/día + micofenolato mofetilo, prescrito a 2 y 2,5 grs/día se empleó en 26 pacientes (53,06 %) y la de prednisona 10 y 15 mgs/día + micofenolato sódico (Myfortic) 1440 hasta 1880 mgs/día en 12 (24,48 %), resultaron ser las utilizadas con más frecuencia. De igual forma, la respuesta al ganciclovir fue adecuada en 17; (34,09 %), los que recibieron el primer esquema inmunosupresor y 7 pacientes (14,28 %) para el segundo. La respuesta no adecuada en 9 (18,37 %) y 5 individuos (10,2 %) que recibían estas combinaciones respectivamente. En correspondencia con ello, egresaron vivos 19 (38,8 %) y 13 (26,53 %) fallecieron. La pauta inmunosupresora no mostró asociación significativa con la respuesta al ganciclovir ni con el estado al egreso (p>0,05).

Fue preponderante la insuficiencia respiratoria aguda 4 (30,7 %), mientras que la sepsis bacteriana grave, el shock hipovolémico y el fracaso múltiple de órganos se demostró en 2 pacientes (15,38 %) respectivamente (Fig).

DISCUSIÓN

El análisis de la presentación de la enfermedad por CMV en relación con los grupos de edades y el sexo de los pacientes coincide con los reportes de diferentes autores. Así Pérez,¹⁰ en su casuística encontró una edad media del receptor de 42 (±13 años) y del donante de 37 (±12 años), además 50 % de los receptores y 59,1 % de los donantes eran de sexo masculino. López-Oliva,¹¹ en Colombia, realizó estudio que incluyó 208 trasplantados, 61,5 % fue de sexo masculino y la edad promedio de 45 años (rango de 15 a 78). Otros autores coinciden que el predominio de la ERC es en el sexo masculino y, por consiguiente, mayor número de TR, con mayor incidencia de glomerulopatías y enfermedad vascular.^11,12 Consideramos que las características identificadas en los pacientes en la edad media de la vida y con predominio masculino no obedezca a la enfermedad por CMV en particular, sino a aquellas propias del paciente que requiere TR, como se evidencia en los estudios citados.

En la casuística estudiada, la forma de presentación más frecuente de la enfermedad por CMV fue la inespecífica, o sea, como un síndrome general o de mononucleosis infecciosa. Diferentes autores señalan que, en la mayor parte de los enfermos, transcurre como una infección aguda sintomática o con invasión tisular por el virus, que al inicio se presenta como un proceso de apariencia banal que evoluciona a un síndrome constituido por fiebre, leucopenia, trombocitopenia e incremento en los títulos de antígeno.

Por otra parte, la enfermedad invasiva cursa con neumonitis, hepatitis y alteración gastrointestinal o bien, en algunos estudios anatopatológicos, se demuestra que la enfermedad viral al comienzo se localiza en el órgano injertado y más tarde se disemina a nivel sistémico y se manifiesta como neumonitis, enteritis y hepatitis;^17-24 no obstante, la literatura resalta una reducción de 0 a 5 % de la enfermedad diseminada en niños y al administrar terapia profiláctica adecuada posterior al TR.²⁵

La mayoría de nuestros pacientes no mostraron leucopenia con neutropenia, trombocitopenia ni incremento de enzimas hepáticas en las determinaciones de laboratorio, lo que alerta sobre el carácter insidioso de esta enfermedad. La aparición tardía se corresponde con la tendencia a presentarse después del primer mes y el mayor tiempo de exposición de los pacientes que, pasados los 90 días, representan la mayoría.

La comorbilidad detectada descansa en la infección bacteriana del tracto urinario, lo que coincide con lo reportado por López-Oliva,¹¹ donde las infecciones se asociaron al cuidado de la salud, básicamente del sitio operatorio, neumonías nosocomiales, bacteriemias, infección urinaria, flebitis y diarrea por Entamoeba histolítica. Otros reportes relativos a la infección en pacientes trasplantados¹¹ concuerdan en que los episodios infecciosos en el contexto de la comorbilidad de esta causa recaían sobre la bacteriuria asintomática y la infección de vías urinarias.

Al analizar la pauta inmunosupresora empleada, la respuesta al ganciclovir y el estado del paciente al egreso, se evidenció que la mayoría de los pacientes estudiados recibía la combinación de prednisona y micofenolato mofetilo, razón por la cual fue mayoritaria la frecuencia de la enfermedad, así como la respuesta adecuada a la terapia con ganciclovir. De igual manera, predominó el estado al egreso vivo, pero también con un número no despreciable de fallecidos. La literatura actual reporta que la medicación depresora de la respuesta inmune destinada a prevenir el rechazo agudo interfiere con la capacidad de inmunocompetencia del receptor y ello incrementa el riesgo de adquirir infecciones oportunistas.²⁶

La exposición previa al virus, demostrada por la presencia de anticuerpos en el plasma, está presente en más de dos tercios de los donantes y receptores de trasplantes y la inmunosupresión inducida condiciona la reactivación del microorganismo. La inducción preimplante con moléculas biológicas (anticuerpos monoclonales o policlonales) o la empleada para tratar episodios de rechazo agudo han mostrado una fuerte asociación con la aparición de la enfermedad y su severidad.¹¹ El tratamiento con micofenolato incrementa la incidencia de aparición de enfermedad por CMV y también se ha demostrado mayor riesgo con las terapias de mantenimiento que incluyen ciclosporina.^2,21,24,26 La respuesta al ganciclovir fue adecuada mientras que la recurrencia se precisó en tres pacientes, dos de ellos no experimentaron remisión.

Hodson y otros²⁶ compararon diferentes regímenes de profilaxis y tratamiento de la infección por CMV y concluyeron que antivirales como aciclovir, valaciclovir y ganciclovir, usados como profilácticos, reducían el riesgo de mortalidad en 60 % y mejoraban el pronóstico de los receptores.^7,26,27 A pesar de que la enfermedad por CMV se puede presentar de forma asintomática y en ocasiones solapada, no deja de ser temida en los pacientes inmunosuprimidos, lo que impone la pertinencia de considerar previo al TR, los factores de riesgo potenciales para contraer la enfermedad e iniciar tempranamente la profilaxis.

Al valorar las causas de muerte, con un comportamiento de un fallecido por cada 3 egresados vivos y con preponderancia de la insuficiencia respiratoria aguda, los diferentes reportes dan fe de que no hay una coincidencia entre las series, cuestión esta que obedece a fenómenos de índole multifactorial y a la gran variabilidad epidemiológica en los distintos países y centros, al tomar en cuenta la edad del receptor, la etiología de la nefropatía originaria, el estado nutricional, la pauta inmunosupresora de mantenimiento, la incidencia de crisis de rechazo agudo y su tratamiento, las comorbilidades, la presencia de diabetes, de trastornos cardiovasculares, las hepatopatías, la disfunción del injerto, la forma clínica de presentación y la carga viral.^9,11,29

Se concluye que la agresividad de la enfermedad por CMV, aún desde formas asintomáticas o con sintomatología banal, hasta aquellas que se presentan con gravedad relativa y extrema debido a un proceso infeccioso causado por un microorganismo oportunista, constituye una amenaza real en pacientes inmunocomprometidos, lo cual puede determinar la pérdida de la función del injerto, complicaciones graves y altas tasas de mortalidad.

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.

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Recibido: 8 de diciembre de 2017.
Aprobado: 15 de junio de 2018.

Rafael Enrique Cruz Abascal. Hospital Provincial Clínico Quirúrgico Universitario "Arnaldo Milián Castro". Villa Clara, Cuba. ]]> Correo electrónico: rafaelca@infomed.sld.cu