Estudio de la eficacia del Surfacen en el distress respiratorio del recién nacido

RESUMEN

Descriptores DeCS: SINDROME DE DIFICULTAD RESPIRATORIA/quimioterapia; SURFACTANTES PULMONARES/uso terapéutico; ANOXIA/etiología.

Avery y Mead ¹ en 1959 señalaron que la llamada enfermedad de la membrana hialina (EMH) se producía debido a un déficit de surfactante. Después de varios intentos infructuosos,^2,3 no fue hasta 1980 cuando Fujiwara, Maeta y Shida⁴ utilizaron con éxito un surfactante natural bovino enriquecido con lípidos (DPPC y PG). En los años siguientes se hicieron varios ensayos clínicos controlados con varios surfactantes naturales que han mostrado su eficacia y seguridad tanto en el tratamiento curativo como preventivo del síndrome de dificultad respiratoria (SDR) del prematuro.^5-39

También se han utilizado surfactantes artificiales^40-58 (ALEC, EXOSURF) en el SDR del prematuro con buenos resultados, aunque no tanto como los naturales.^50,58,59

En los estudios iniciales se empleó generalmente una sola dosis de surfactante exógeno y se obtuvieron efectos significativos, muchas veces transitorios, de la ventilación y la oxigenación sin reducción importante de las complicaciones y la mortalidad. Se hizo necesario realizar ensayos multicéntricos con cientos de pacientes para obtener una disminución importante de las complicaciones y la mortalidad. También se han señalado mejores resultados con dosis múltiples de surfactante en el SDR del prematuro.^60,61

En 1991 Lencey⁶² publicó un artículo titulado "The surfactant era. Starting of right" y en ese mismo año el Comité de Fetos y Recién Nacidos de la Academia Americana de Pediatría⁶³ recomendó el empleo del surfactante en el SDR neonatal.

En 1990 el Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA) de Cuba obtuvo un surfactante natural obtenido del lavado pulmonar de cerdo, llamado Surfacen. Después de la caracterización bioquímica y de pruebas biofísicas, farmacológicas y toxicológicas en animales se empleó por primera vez en ese año en un estudio piloto de 29 neonatos con SDR grave, dirigido por uno de los autores de este trabajo, y se obtuvieron resultados satisfactorios.⁶⁴

El propósito de este trabajo fue hacer un ensayo clínico con un número mayor de pacientes para determinar la eficacia del Surfacen en la oxigenación y la ventilación en el SDR del prematuro y comparar los resultados clínicos, complicaciones y mortalidad con un grupo de pacientes parecidos en quienes no se empleó este producto.

MÉTODOS

Se incluyeron en el estudio los pacientes que reunían los criterios siguientes:

1. Recién nacido pretérmino (< 37 semanas de edad gestacional).
]]> Signos clínicos y radiográficos de EMH.
2. Haberse realizado cateterismo arterial y/o utilizado un transductor cutáneo de oxígeno.
3. Ventilación mecánica con fracción inspirada de oxígeno (FiO₂) < 0,5 para una presión parcial de oxígeno (PaO₂) de 60 a 80 torr.
4. Deficiencia de oxigenación dada por:

• PaO₂/FiO₂ < 20 kPa
• a/AO₂ < 0,32.

Se valoró en cada paciente el peso al nacer, la edad gestacional, el sexo y la puntuación de Apgar al minuto y a los 5 minutos.

PRODUCTO EN ESTUDIO

TRATAMIENTO

En el manejo del paciente los parámetros ventilatorios iniciales son:

• FiO₂ ³ 0,5 según la PaO₂.
• PIP (presión inspiratoria) de 15 a 25 cm de H₂O que eleve el tórax 0,5 cm.
• PEP (presión al final de la espiración) de 4 a 5 cm de H₂O).
• Frecuencia respiratoria (FR) de 60/min.
• Tiempo inspiratorio (T. Ins.) de 0,5 s.

Al producirse una elevación de la PaO₂ con el producto, a los 10 minutos de administrado, se comienza inmediatamente a disminuir la FiO₂ entre 10 y 20 % y luego cuantas veces sea necesario para mantener una PaO₂ entre 60 y 80 torr. Posteriormente, cuando la PaCO₂ esté por debajo de 40 torr se comienza a disminuir la PIP de 2 en 2 cm de H₂O. Luego se disminuye la FR cuando la PIP sea de 15 cm de H₂O o menos y la PCO₂ este por debajo de 40 torr, y se aumenta un poco el tiempo inspiratorio.

Con una buena respuesta al Surfacen la FiO₂ generalmente estará en 0,4 o menos en las primeras 12 h de haberse administrado éste. Se coloca entonces al paciente en ventilación mandatoria (VIM) con PEP, la cual se disminuye lentamente durante el desacople. En los prematuros muy inmaduros se prolonga un poco más la ventilación mandatoria con PEP o CPAP para disminuir la posiblilidad de respiración periódica o apnea. ]]> Durante la evolución del paciente se tomará sistemáticamente temperatura, frecuencia respiratoria y cardíaca, tensión arterial y se efectuarán análisis de hemoglobina, glicemia, ionograma, osmolaridad sérica y urinaria y densidad urinaria. Se hará un hemocultivo al ingreso del paciente y posteriormente si hay sospecha de infección. La radiografía se repite a las 4, 12 y 24 h y después según la necesidad. El ultrasonido se realizará a los pacientes a los 1,3 y 7 días de edad y luego según sea necesario.

Durante los primeros días se administrarán los líquidos restringidos. El primer día se emplea 60 mL/kg y posteriormente se incrementarán a razón de 10 mL/kg, tomándose en cuenta el balance hídrico.

La alimentación se hará preferentemente con leche materna. Ésta se comienza a las 24 horas de edad, si no hay un signo clínico que lo impida.

Para evaluar la eficacia del Surfacen en relación con la oxigenación y la ventilación, se estudian las variables PaO₂, PaO₂/FiO₂ y a/AO₂, así como FiO₂, PAM (presión media de las vías áereas) y radiografía de tórax antes de la aplicación del producto y después de ésta.

Según las variables PaO₂, PaO₂/FiO₂ y a/AO₂ la respuesta se consideró muy buena, buena y nula de la siguiente forma:

• Muy buena: La variable a los 10 min del tratamiento es el doble del valor inicial.
• Buena: La variable a los 10 min del tratamiento es mayor que el valor inicial, pero sin alcanzar el doble de él.
• Nula: La variable a los 10 min del tratamiento es igual o menor al valor inicial.

• Buena:
]]> FiO₂: A las 8 horas 2 veces o más, menor que el valor inicial.
• PAM: Disminución a las 8 horas en ³ 2 cm de H₂O.
• Rayos X: Disminución o ausencia de manifestaciones radiográficas.
• Nula:
• FiO₂: En caso contrario.
• PAM: En caso contrario.
• Rayos X: En caso contrario.

Se realizó necropsia a todos los fallecidos para determinar lesiones de atelectasia con membrana hialina, así como para conocer otras lesiones que contribuyen a la muerte, distintas a la enfermedad básica.

RESULTADOS

• Edad gestacional: 32,1 semanas, promedio, DS= 2,4.
• Peso al nacer: 1 690 g, promedio, DS= 5,3.
• Sexo masc./fem.: 1,8/1,0.
• Apgar al min. ³ 7: 32/50.
• Apgar al 5to. min. ³ 7: 42/50.

La primera instilación del producto se realizó a una edad promedio de 3,5 h, en 33/50 de los pacientes antes de las 6 h de nacidos y sólo en 8 fue después de las 12 h. Se aplicó una dosis en 36 (72 %) de los pacientes; en 13, 2 dosis y solamente en 1, 3 dosis.

Los valores de la PaO₂, PaO₂/FiO₂ y a/AO₂ antes del tratamiento y a los 10 y 60 min. después de éste se observan en la tabla 1. ]]> TABLA 1. Valores de PaO₂, PaO₂/FiO₂ y a/AO₂ antes y a los 10 y 60 min de aplicado el Surfacen

La respuesta de la aplicación del Surfacen según la PaO₂, PaO₂/FiO₂ y a/AO₂ se aprecia en la tabla 2.

Al analizar la variable FiO₂ a las 8 horas de instilado el producto ésta había disminuido a menos de la mitad de su valor inicial en el 23,4 % de los pacientes. La PAM disminuyó más de 2 cm de H₂o en el mismo período en 48,9 % de los pacientes. La mejoría radiológica se observó en el 86,7 % de los neonatos tratados.

En las figuras 1 y 2 se observa que los índices de PaO₂/FiO₂ y a/AO₂ aumentaron rápidamente en la primera hora de aplicado el Surfacen, a partir de lo cual hay un ligero descenso hasta las 8 horas y luego un gradual incremento hasta las 72 horas.

La FiO₂ promedio al inicio fue de 0,8 y disminuyó rápidamente a las primeras 4 horas de iniciado el tratamiento, pero a partir de ese momento el descenso fue muy ligero para alcanzar un valor de 0,37 a las 72 horas.

La PAM promedio al inicio fue de 13,3 cm de H₂O y descendió gradualmente en forma muy ligera, para alcanzar un valor de 10,3 a las 72 horas de edad. ]]> Las complicaciones más importantes en este estudio fueron: neumonía con 10 casos, hemorragia pulmonar, 4; neumotórax, 3 y displasia broncopulmonar, 2. Entre las complicaciones no pulmonares estuvieron el ductus arterioso permeable, 22 casos y hemorragia intraventricular grado III ó IV con 10 casos.

No se halló ninguna reacción adversa farmacológica en los pacientes tratados.

Al comparar el grupo tratado con el grupo control histórico se encontró que ambos grupos son homogéneos en cuánto a número (50 vs. 49), edad gestacional (32,1 vs 32,4 semanas), peso (1 690,3 gvs. 1 689,8 g), sexo (masculino 64,2 % vs. 59,2 %) y femenino (36,0 % vs. 40,8 %), puntuación de Apgar a los 5 minutos de < 7 puntos (16,3 % vs. 28,6 %) y ³ 7 puntos (83,7 % vs. 71,4 %) y tiempo de intubación (103,65 h vs. 107,3 h). La incidencia de complicaciones de ambos grupos se presenta en la tabla 3.

DISCUSIÓN

El promedio de aplicación de 3,5 h fue bueno, aunque hubo 8 pacientes en que esto se hizo tardíamente, entre las 12 y 24 h, lo que no es aconsejable porque el pulmón se afecta más por una FiO₂ elevada y el barotrauma.

Se aplicó una dosis en 35/50(72 %) y sólo en 1 paciente 3 dosis. Aunque la respuesta con la primera dosis fue generalmente buena, se debieron aplicar con más frecuencia en un paciente varias dosis, lo que hubiera permitido disminuir más rápidamente la FiO₂ y la PAM en las primeras 24 horas.

Hoekstra⁶⁰ y Liechty⁶¹ reportan una reducción de la mortalidad con el empleo de dosis múltiples.

En nuestro estudio no hubo un control histórico concurrente, porque por los resultados del estudio piloto los neonatólogos que lo habían empleado con resultados satisfactorios se opusieron y además Merrit y Halmann⁶⁵ señalan que "en la actualidad es difícil justificar".

Se puede considerar como control en nuestro trabajo la respuesta antes del estado clínico de cada paciente y después de éste. Hubo un incremento de 11 kPa a los 10 minutos de administrado el Surfacen, parecido al aumento con Curosurf de 12,1 kPa con una dosis de 200 mg/kg de fosfolípidos, que es el doble de lo que se empleó en este ensayo.⁶⁶ Vidyasagar y Shimada⁶⁶ señalan que hay una buena respuesta cuando la PaO₂ aumenta más de 70 mm Hg (93 kPa).

Actualmente se da más importancia como índices de oxigenación y del valor del cortocircuito intrapulmonares, las relaciones PaO₂/FiO₂ y a/AO₂. En este estudio estos índices aumentaron unas 3 veces más en relación con los valores del período presurfactante, igual de lo que sucedió con el primer estudio multicéntrico con el Curosurf.⁶⁶

La respuesta no es igual en todos los pacientes, Fujiwara y colaboradores⁶⁷ señalan que es buena cuando se produce un incremento de la a/AO₂ mayor de 0,2; pobre si es de 0,1 a 0,2 y nula menor de 0,1. En nuestro estudio consideramos una respuesta muy buena cuando tuvo un incremento de este índice en 2 o más del valor inicial, buena entre 1 y 2 y nula menor de una vez. Solamente tuvimos 3 (6 %) pacientes en que no existió una respuesta favorable. ]]> En el estudio piloto⁶⁴ con Surfacen hubo el 16 % de pacientes que no respondieron. Hallman y colaboradores⁶⁸ señalan que diversos factores pueden determinar que no exista una buena respuesta al surfactante (non-responders) por lo que Jobe⁶⁹ reporta que puede haber hasta el 25 % en que no haya una respuesta favorable, porque no hay un déficit de surfactante.

Otro de los criterios de eficacia fue la mejoría radiográfica pulmonar a las 4 h de administración del Surfacen, lo que ocurrió en el 86,7 % de los neonatos, que coincide con los resultados de otros ensayos clínicos.^4-58

Los índices de PaO₂/FiO₂ y a/AO₂ disminuyeron discretamente entre las 8 y 36 horas de administrado el Surfacen, como se ha observado en otros estudios clínicos; también se disminuyó lentamente la FiO₂ y la PAM. Esto se debe a la poca repetición de dosis como ya se señaló^62,63 y a la falta de un manejo ventilatorio más dinámico.⁶⁹

La complicación más frecuentemente hallada fue el DAP en el 43,2 %, que está cerca del límite inferior reportado en la literatura médica,⁷⁰ que varía entre el 40 y 60 %. En nuestro estudio piloto la frecuencia fue del 54 % y hubo evidencias en algunos pacientes de que esta complicación aparecía poco después del empleo del producto, posiblemente por descenso rápido de la resistencia vascular pulmonar con aumento del flujo sanguíneo. Hay discrepancias en distintos ensayos clínicos en relación con el criterio de que el surfactante aumenta esta complicación.

La incidencia de HIV grados III y IV fue del 16 % y en el estudio piloto del 27 %, cifras que están dentro del rango de los estudios clínicos realizados. Horbar y colaboradores⁷⁰ en un estudio controlado multicéntrico encontraron un incremento de la HIV grados III y IV en pacientes tratados con surfactante (Survanta), que quizás fue por el manejo de los pacientes, pues Gortner⁷¹ en un metanálisis (tabla 4) que realizó, no encontró aumento de esta complicación en los tratados al comparar con los placebos.

La incidencia de DBP fue muy baja, con 4 %. Esto parece deberse a que dicha complicación aparece generalmente en prematuros de menos de 30 semanas de edad gestacional y se diagnostica en sobrevivientes de más de 30 días de edad, condiciones éstas que no fueron frecuentes en nuestro ensayo.

La neumonía y la hemorragia pulmonar se encuentran en proporciones similares a otros estudios.^52,53,66,71

Las cifras de mortalidad del ensayo clínico (34 %) y las del estudio piloto (29,6 %) son relativamente altas si se comparan con las que se reportan en los ensayos clínicos con numerosos pacientes. En los estudios publicados con pocos pacientes la mortalidad es variable y en los ensayos controlados aleatorizados y concurrentes se estima un mínimo de 60 pacientes por grupo para encontrar una disminución significativa de ella. Por otro lado, como señalan Hallman y colaboradores⁶⁸ intervienen diversos factores en la mortalidad, como características pobla-cionales de la embarazada y el niño, en el manejo terapéutico de los pacientes con SDR grave. Ya se señaló^60,61 lo ventajoso de emplear con mayor frecuencia dosis múltiples y el Comité de Fetos y Recién Nacidos de la Academia Americana de Pediatría⁶³ indica que el manejo de las pacientes debe hacerse por un personal médico y de enfermería muy experimentado.

Fujiwara y colaboradores⁵⁷ en noviembre de 1995 en un congreso internacional sobre surfactante expresaron su experiencia clínica en 15 años, y señalaron 3 etapas o períodos de respuesta clínica observada por ellos; a dichas etapas las denominaron aprendizaje, de adies-tramiento y de perfeccionamiento. Señalan en este artículo una mortalidad del 23 % en la fase de aprendizaje, del 13 % en adiestramiento y del 1 % en la de perfeccionamiento. De forma global indicaron una muy buena respuesta en el 92 % de los pacientes a los que se les aplicó surfactante exógeno, y concluyen el artículo en que se lograron mayores resultados en múltiples dosis que en dosis única, además de menores complicaciones y menor mortalidad.

Es importante también estudiar las necropsias, pues el surfactante actúa exclusivamente en el sistema pulmonar. El paciente puede morir por otras lesiones sin existir la atelectasia con membrana hialina, ej.: DAP, neumonía, HIV y DBP.

Al comparar las complicaciones de los pacientes tratados con Surfacen con el grupo control histórico encontramos que en el primero hay una disminución notable del neumotórax, la neumonía y la hemorragia pulmonar. En el grupo tratado fue más considerable el DAP; esta diferencia notable puede ser por el efecto del surfactante, aunque puede influir también un mejor diagnóstico de esta complicación. Ya se señaló que se mantiene la controversia de si el surfactante aumenta o no el DAP.

En el grupo tratado con surfactante se presentó mayor frecuencia de HIV graves, que puede ser un mejor diagnóstico o algún otro factor que no conocemos.

La mortalidad en el grupo control fue más elevada, aunque la diferencia no fue significativa. Ya se señaló que existen diversos factores que explican la diferencia que puede haber entre varios estudios.

SUMMARY

Subject headings: RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME/DRUG THERAPY; PULMONARY SURFACTANTS/therapeutic use; ANOXIA/etiology.

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Dr. Olimpo Moreno Vázquez. Calle 30, No. 2703, entre 27 y 29, municipio Playa, Ciudad de La Habana, Cuba.

¹ Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Neonatología. Profesor Titular.
² Especialista de I Grado en Neonatología. Asistente.
³ Especialista de II Grado en Bioestadísticas.
⁴ Licenciado en Matemáticas.
⁵ Doctor en Ciencias Bioquímicas. ]]> 1959 97 517-23 1964 90 57-9 1967 40 709-16 1980 1 50-9 1983 71 1913-7 1983 71 473- 82 1983 14 173-8 1984 81 4180-2 1985 76 145-53 1985 106 963-9 1985 76 585-92 1985 76 593-9 1985 157 329-34 1986 315 785-90 1986 108 741-8 1987 79 31-7 1987 1 651-6 1987 40 549-68 1987 76 697-705 Collaborative European multicenter study group 1988 82 682-91 1988 82 756-62 1988 23 425A 1988 23 510 1988 147 20-5 1989 26 371 1989 320 559-65 1990 85 1092-1102 1990 86 564 1990 168 864-9 1990 16 295-300 1990 149 727-9 1990 149 416-23 1992 90 397-400 1992 89 13-20 1992 89 643-7 1993 92 191-6 1981 1 64-8 1984 1 476-8 1985 2 287-91 1987 294 991-6 1989 32-43 1988 17 41-54 1989 23-7 1990 117 947-53 US. Exosurf Pediatr Study Group 1990 Canadian Exosurf Pediatric Study Group 1990 US and Canadian Exosurf Pediatric Study Groups 1990 US Exosurf Pediatric Study Group 1990 1991 88 1-9 1991 325 1696-1703 1991 118 277-84 1991 118 595-605 1991 157 371-4 1992 ^s120 ^s120 120 53-512 1995 5 ^s(Suppl 3) ^s(Suppl 3) (Suppl 3) 34-5 1995 5 ^s(Suppl 3) ^s(Suppl 3) (Suppl 3) 116-8 1994 65 3 3 137-42 1991 88 10-8 1991 88 19-28 1991 88 168 American Academy of Pediatrics 1991 87 946-7 1990 1990 1987 4 1041-69 1988 91-107 1991 23 693-8 1991 141-147 1990 149 416-23 1992 20 409-19 1990 86 564-70