Sibilancias recurrentes en el niño

Recurrent wheezes in the child

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Israel Valcárcel Vidal,^I Roberto Razón Behar,^II Lidia T. Ramos Carpente,^III Haydeé María Cantillo Gámez,^IV María Cristina Reyes López,^V Ibis De Armas Morales,^VI Concepción Sánchez Infante ^VII

^I Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Especialista de I Grado en Pediatría. Máster en Enfermedades Infecciosas. Hospital Pediátrico Docente «William Soler». La Habana, Cuba.
^II Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Pediatría. Profesor Consultante ISCM-H. Hospital Pediátrico Docente «William Soler». La Habana, Cuba.
^III Especialista de II Grado en Pediatría. Asistente del ISCM-H. Hospital Pediátrico Docente «William Soler». La Habana, Cuba.
^IV Especialista de I Grado en Pediatría. Instructora del ISCM-H. Hospital Pediátrico Docente «William Soler». La Habana, Cuba.
^V Especialista de I Grado en Pediatría. Hospital Pediátrico Docente «William Soler». La Habana, Cuba.
^VI Especialista 1er Grado de Pediatría. Instructora ISCM-H. Hospital Pediátrico Docente «William Soler». La Habana, Cuba.
^VII Especialista de I Grado en Pediatría. Hospital Pediátrico Docente «William Soler». La Habana, Cuba.

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RESUMEN

INTRODUCCIÓN. Los objetivos de esta investigación fueron identificar algunas características y factores de riesgo en niños con sibilancias recurrentes, un decenio después del primer episodio de bronquiolitis aguda por virus sincitial respiratorio.
MÉTODOS. Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo, de tipo longitudinal, con 34 niños que se clasificaron en sibilantes transitorios y sibilantes persistentes. Se identificaron factores de riesgo y factores socioeconómicos y ambientales. Se realizaron pruebas cutáneas de sensibilidad con aeroalergenos.
RESULTADOS. Se observaron sibilancias persistentes en 22 pacientes (64,7 %) y sibilancias transitorias en 12 (35,3 %). El antecedente atópico familiar más frecuente fue el asma bronquial, con predominio en los niños con sibilancias persistentes (68,1 %). El destete precoz constituyó el antecedente personal más frecuente. El hábito de fumar y la asistencia a círculos infantiles fueron los factores de riesgo socioeconómicos y ambientales que predominaron (63,6 % y 59 %, respectivamente), en especial en niños con sibilancias persistentes. Requirieron atención en la Unidad de Terapia Intensiva Polivalente 6 niños sibilantes persistentes (27,2 %) y solo 1 niño (8,3%) sibilante transitorio necesitó admisión en dicha unidad. Las pruebas cutáneas de aeroalergenos fueron positivas en 7 niños sibilantes permanentes (31,8 %) y en 1 de los sibilantes transitorios (8,3 %).
CONCLUSIONES. Las sibilancias recurrentes en el niño después de un primer episodio de bronquiolitis por virus sincitial respiratorio están generalmente asociadas a factores de riesgo, en especial al antecedente atópico familiar y al hábito de fumar. Es muy importante reconocer tempranamente a los niños con riesgo de presentar asma persistente atópica e intervenir terapéuticamente con el fin de evitar el deterioro de la función pulmonar.

Palabras clave: Sibilancias recurrentes, bronquiolitis aguda, atópico.

ASBTRACT ]]> INTRODUCTION. The objectives of this research were to identify some characteristics and risk factors in children with recurrent wheezes 10 years after the first episode of acute bronchiolitis caused by respiratory syncytial virus.
METHODS. A descriptive retrospective longitudinal study was conducted among 34 children that were classified as transient wheezing and persistent wheezing. Risk, socioeconomic and environmental factors were identified. Skin sensitive tests with aeroallergens were performed.
RESULTS. Persistent wheezes were observed in 22 patients (64.7 %) and transient wheezes in 12 (35.3 %). The most common atopic family history was bronchial asthma with predominance in children with persistent wheezes (68.1 %). Early weaning was the most frequent personal history. Smoking and the attendance to day care centers were the prevailing socioeconomic and environmental risk factors (63.6 % and 59 %, respectively), specially in children with persistent wheezes. Six persistent wheezing children (27.2 %) required attention at the Polivalent Intensive Care Unit, whereas only one transient wheezing child (8.3 %) had to be admitted in that unit. The aeroallergen skin-prick tests yielded positive in 7 permanent wheezing children (31.8 %) and in 1 transient wheezing child (8.3 %).
CONCLUSIONS. The recurrent wheezes in the child after a first episode of bronchiolitis due to respiratory syncytial virus are generally associated with risk factors, particularly to the atopic family history and smoking. It is very important to early identify the children at risk for presenting atopic persistent asthma and to take therapeutic measures in order to prevent the deterioration of the pulmonary function.

Key words: Recurrent wheezes, acute bronchiolitis, atopic.

INTRODUCCIÓN ]]> La historia natural del asma puede estar condicionada por diferentes factores: alérgenos, agentes irritantes e infecciones que desencadenan una inflamación de las vías aéreas de menor diámetro. Está bien establecida la relación del asma con las infecciones virales. La relación entre virus y asma comprende aspectos epidemiológicos, la asociación entre una virosis y el inicio de la enfermedad asmática, la asociación entre bronquiolitis y el asma subsiguiente, y entre las virosis y las exacerbaciones de asma, incluidos los mecanismos celulares que influyen en estos procesos.^1,2

El debate sobre la repercusión que tienen las infecciones, sobre todo las del virus sincitial respiratorio (VSR), así como la consecuente presencia en los niños de sibilancias, asma y atopia, pone de manifiesto dos posibles hipótesis: la primera afirmaría que las infecciones virales experimentadas en edades tempranas de la vida afectarían al desarrollo del pulmón o bien alterarían la regulación de la respuesta

inmunitaria; la segunda señala que las infecciones respiratorias son más graves en los niños pequeños con una predisposición genética especial. En este último caso, las infecciones son meramente el indicador de una enfermedad silente, mientras que si las infecciones son un factor de riesgo, la primera hipótesis sería la correcta. No obstante, ambas son superponibles y no excluyentes entre sí. Es comprensible que una importante infección viral del tracto respiratorio inferior por VSR que se presenta en los niños pequeños con una cierta predisposición, puede contribuir al desarrollo de una enfermedad asmática o de otra anormalidad respiratoria a largo plazo.^2-4

La infección por el VSR es muy frecuente en niños menores de 2 años de edad, afecta al 50-65 % de los niños durante el primer año de vida y se estima que a los 3 años de edad el 100 % de los niños ha tenido contacto con el VSR, por lo que hay evidencias de que dicha infección desempeña un papel indiscutible en la patogenia del asma. En ciertas etapas de la vida, la combinación de este elemento externo con factores inherentes al huésped puede alterar o aumentar la predisposición a experimentar asma.⁵

MÉTODOS

Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo de tipo longitudinal con 34 niños, un decenio después de diagnosticados y egresados del servicio de enfermedades respiratorias del Hospital Pediátrico Docente «William Soler», con un primer episodio de bronquiolitis por virus sincitial respiratorio (1994-1995)⁶ y que en un estudio posterior fueron clasificados como sibilantes recurrentes (Gil A.E. Sibilancias Recurrentes Post-bronquilitis por VSR. [Trabajo de Terminación de la Residencia]; 2000).

Criterio de inclusión: Los niños con un episodio de bronquiolitis aguda por virus sincitial respiratorio egresados en los años 1994-1995, del servicio de enfermedades respiratorias del Hospital Pediátrico Docente «William Soler» y clasificados posteriormente como sibilantes recurrentes. ]]> Criterio de exclusión: Los pacientes cuyos padres no aprobaron el consentimiento informado.

Las variables que se analizaron fueron las siguientes:

• edad (en años);
• sexo (masculino y femenino según fenotipo);
• presencia de episodios de sibilancias recurrentes: es la expresión de una enfermedad de las vías respiratorias caracterizada por una obstrucción del flujo aéreo, reversible espontáneamente o con tratamiento y que recurren de forma periódica. Se clasificaron en
  • sibilancias transitorias (ST): caracterizadas por un comienzo precoz (antes de los tres años, en general en el primer año de vida) y ausencia de estas a los 6 años y
  • sibilancias persistentes (SP): sibilancias precoces que se mantienen por más de 6 años con una tendencia a la remisión en la adolescencia, con excepción de aquellos casos en que la clínica, los antecedentes atópicos familiares y las pruebas cutáneas positivas a aeroalérgenos planteen el fenotipo de sibilancias persistentes-asma atópica, en los cuales los episodios pueden persistir mas allá de la edad pediátrica.^7,8

Factores de riesgo: ]]>

a) Antecedentes atópicos familiares (presentes o ausentes). Son los relacionados con la base atópica familiar en la primera línea de la cadena hereditaria (padre y madre): asma bronquial, dermatitis atópica, rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica.
b) Antecedentes personales (presentes o ausentes): lactancia materna exclusiva por menos de 6 meses, prematuridad (nacido vivo con menos de 37 semanas de gestación), enfermedades crónicas (malformaciones vasculares, respiratorias, otras).
c) Factores socioeconómicos y factores ambientales (presentes o ausentes):

• per cápita bajo: < 75,00$; escolaridad: < 9no. grado; hábito de fumar de personas que conviven con el niño; madre fumadora durante el embarazo; hacinamiento > 2 personas por habitación por vivienda; asistencia etapa inicial a círculos infantiles particulares o estatales; contacto con animales domésticos en el domicilio del niño; cocinar con derivados del petróleo.
• sensibilidad a aeroalérgenos: prueba cutáneas con los principales aeroalérgenos (ácaros, hongos, etc). Se definió como positiva una prueba cutánea reactiva a un aeroalérgeno o más.

Fuentes de información:

• Primarias: directas: interrogatorio (a madres/tutor representante del niño) y observación (niños) y mediante encuestas.
• Secundarias: registro del servicio de enfermedades respiratorias del Hospital Pediátrico Docente «William Soler», con los casos de bronquiolitis aguda desde hace una década, momento en que se inicia la línea de investigación sobre esta enfermedad, y datos generales y clínicos de las historias clínicas correspondientes.
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Los niños fueron citados a través del departamento de trabajo social del hospital. En la primera consulta se informó a la madre, padre o tutor sobre el objetivo y beneficio del estudio y se obtuvo consentimiento informado por escrito. En esta consulta se rellenó la encuesta y se procedió a realizar las pruebas cutáneas a algunos aeroalérgenos.

La información se procesó en una base de datos del programa estadístico SPSS 10.0. Las variables cualitativas se expresaron en frecuencias absolutas (n) y relativas (%). Se empleó la prueba de ji al cuadrado (X²) de independencia para conocer si existía relación entre las variables con un nivel de significación del 5 % para definir 2 posibles resultados: significativo o no significativo. La información se representó en tablas y gráficos estadísticos, según el tipo de variable.




RESULTADOS

En los 34 niños estudiados las sibilancias persistentes se observaron en 22 (64,7 %) casos. Doce 12 niños (35,3 %) clasificaron como sibilantes transitorios. Se observó un mayor porcentaje de niños del sexo masculino (61,7 %). El factor antecedente atópico familiar predominante fue el asma bronquial, detectada en 21 casos (68,1%), particularmente en los niños con sibilancias persistentes (p = 0,000055) (tabla 1).

Tabla 1. Antecedentes atópicos familiares

]]> Antecedentes	Categorías	Sibilantes persistentes (n = 22)	%	Sibilantes transitorios (n = 12)	%
Factores de riesgo (atópicos familiares)	Asma bronquial*	15	]]> 68,1	6	50,0
	Dermatitis atópica	3	13,6	1	8,3
	Rinítis alérgica*	10	]]> 45,4	5	41,6
	Conjuntivitis alérgica	2	9,0	1	8,3

* X²= 16,26 (p = 0,000055)

]]> El destete precoz constituyó el antecedente personal más frecuente, y se encontró en 13 niños con SP y 6 con ST, lo cual constituyó el 59,1 % y el 50 % respectivamente (tabla 2).

Tabla 2. Antecedentes patológicos personales

Antecedentes personales	Categorías	Sibilantes persistentes (n = 22)	%	Sibilantes transitorios (n = 12)	%
]]> Factores de riesgo personales	Destete precoz	13	59,1	6	50,0
	Prematuridad	2	9,1	2	]]> 16,6
	Enfermedades crónicas	2	9,1	2	16,6


En relación con los factores de riesgos socioeconómicos y ambientales, el hábito de fumar de los convivientes (14 casos; 63,6 %) y la asistencia a círculos infantiles (13 casos; 59,0 %), aunque sin significación estadística, fueron los factores ambientales que más predominaron, particularmente en los niños que desarrollaron sibilancias persistentes (tabla 3).

Tabla 3. Factores ambientales

]]> Antecedentes	Categorías	Sibilantes persistentes (n=22)	%	Sibilantes transitorios (n=12)	%
Factores de riesgos (socioeconómicos y ambientales)	Hábito de fumar	14	63,6	]]> 4	33,3
	Cocina derivados petróleo	12	54,5	3	25,0
	Animales domésticos	11	50,1	]]> 10	83,3
	Asistencia a circulo infantil	13	59,0	9	75,0
	Per cápita bajo	10	45,4	]]> 4	33,3
	Madre fumadora (embarazo)	10	45,4	8	66,6


No hubo diferencias significativas en la estadía hospitalaria en el primer ingreso de estos niños (1994-1995). Estadía menor de 5 días: 40,9 % y 50 % en los SP y ST respectivamente. Estadía mayor de 5 días: 59,1 % y 50 % en los SP y ST, respectivamente. Seis (27,2%) de los niños clasificados SP requirieron en su primer ingreso atención en Unidad de Terapia Intensiva Polivalente (UTIP). Cinco de ellos presentaron alguna complicación y 4 necesitaron ventilación mecánica. Solamente 1 niño (8,3 %), clasificado como ST, necesitó admisión en UTIP (tabla 4).

Tabla 4. Evolución del primer episodio de bronquiolitis ]]> en los niños admitidos en Unidades de Terapia Intensiva Polivalente

Evolución del primer episodio	Admitidos en Unidad de Terapia Intensiva Polivalente
	Sibilantes persistentes (n=22)	%	Sibilantes transitorios (n=12)	%
Ingreso	]]> 6	27,2	1	8,3
Complicaciones	5	22,7	1	8,3
Ventilación mecánica	]]> 4	18,1	1	8,3


En la figura se observan los resultados de las pruebas cutáneas. Siete niños (31,8 %) SP presentaron sensibilidad a uno o más aeroalergénos y 1 (8,3 %) de los ST.



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DISCUSIÓN

En una investigación clínica-etiológica publicada en 1998 por Razón y otros⁶ en 113 pacientes con infecciones respiratorias de posible etiología viral (1994-1995), el VSR se identificó como el agente etiológico en el 60 % de los casos. Cinco años después, se realizó un nuevo estudio en este grupo de niños y se identificó a los que presentaron sibilancias recurrentes después de bronquiolitis por VSR (Gil A.E. Sibilancias Recurrentes Post-bronquilitis por VSR. [Trabajo de Terminación de la Residencia]; 2000).

Como continuación de esta investigación, se realizó un nuevo corte, una década después del primer episodio, con el objetivo contribuir al conocimiento de las sibilancias recurrentes; y se caracterizaron nuevamente a los niños antes clasificados como sibilantes recurrentes. En este estudio se 22 niños (64,7 %) clasificados como sibilantes persistentes (SP) y 12 (35,3 %) como sibilantes transitorios (ST).

La infección por VSR en edades tempranas de la vida puede predisponer a los niños a continuar padeciendo broncoespasmos y sibilancias hasta los 10 años y más. Los conocimientos actuales sobre la historia natural del asma proceden de estudios longitudinales de cohortes y de base poblacional. El más relevante de ellos es el del grupo de Tucson (Tucson Children's Respiratory Study).⁹

Aproximadamente el 80 % de los individuos que padecen asma sienten los primeros síntomas antes de los 5 años y el 55 % lo hace en los dos primeros años. Del universo de niños, el 50 % presenta algún episodio de sibilancias antes de los 5 años. El 20 % de esa cifra son sibilantes transitorios (que comienzan a sibilar precozmente antes de los 3 años y abandonan esa condición espontáneamente antes de los 6); un 15 % son sibilantes no atópicos persistentes (empiezan a sibilar después de los 3 años y cesan después de los 11) y un 15 % son conocidos como sibilantes precoces persistentes o asmáticos atópicos o clásicos (las sibilaciones comienzas antes de los tres años y persisten en edades posteriores de la vida).

En el primer grupo (sibilantes transitorios) no se encontraron familiares con antecedentes de asma atópica, dermatitis, eosinofilia y los niveles encontrados de IgE eran bajos. Otros factores de riesgo hallados fueron niveles bajos de la función pulmonar, tabaquismo materno durante el embarazo, madres jóvenes, prematuridad, tener hermanos mayores y el contacto con otros niños en guarderías. En estos casos los episodios suelen estar ligados a infecciones respiratorias agudas de origen viral (virus respiratorio sincitial, parainfluenza y adenovirus).

En el segundo grupo (sibilantes no atópicos persistentes) los niños nacen con una función pulmonar que es igual o ligeramente menor a la de los controles y que se mantiene hasta los 18 años de vida. No existen en general antecedentes personales ni familiares de atopia. El principal desencadenante de los síntomas son los procesos respiratorios víricos, en un 70 % por VSR.

En el tercer grupo (sibilantes precoces persistentes o asma atópica o clásica) existe una predisposición genética para la sensibilización a ciertos aeroalergénos, que además está asociada a síntomas de asma que se inician tempranamente en la vida. Los factores de riesgo comprenden el asma en uno o los dos padres, otras alergias (dermatitis atópica o rinitis alérgica), pruebas cutáneas positivas principalmente a aeroalergénos, IgE elevada en el primer año de vida (sensibilización precoz).

El primer intento relevante de establecer un pronóstico para estos niños, generando un índice, ha partido del grupo de Tucson (Tucson Children's Respiratory Study), con los criterios de Castro-Rodriguez (2000).⁸ Cuando se aplica lo que los autores denominan índice estricto, la especificidad es del 97 %, con una consecuente baja sensibilidad (16 %). Ello implica que aquellos niños que cumplan dichos criterios, aunque sean pocos, serán con casi toda seguridad asmáticos en la edad escolar y en la adolescencia. ]]> Estos criterios han sido actualizados recientemente por el mismo grupo en base a otra cohorte (denominada PEAK) y la principal novedad es la inclusión como factor pronóstico-evolutivo de la sensibilización a alérgenos (cuadro).¹⁰

Cuadro. Índice predictivo de asma modificado por Guilbert y otros (2004)¹⁰

Criterios mayores	Criterios menores
Historia de asma en alguno de los padres.	Sibilancias no relacionadas con resfriados.
Dermatitis atópica diagnosticada por un médico.	Eosinófilos en sangre ≥ 4 %.
Sensibilización alérgica a al menos un aeroalérgeno.	Sensibilización alérgica a proteínas de leche, huevo o frutos secos.
]]> Si un niño menor de 3 años ha presentado 4 o más episodios de sibilancias, y cumple un criterio mayor o dos criterios menores, tendrá una alta probabilidad de padecer un asma persistente atópica.


Se conoce que la inflamación de la vía aérea está presente en los escolares con asma bronquial¹¹ e incluso en lactantes con sibilancias persistentes¹², pero no sólo hay evidencias de inflamación, sino que también se ha informado de la presencia de remodelación en las vías aéreas en los niños asmáticos¹³.

El problema consiste en identificar tempranamente cuáles lactantes con sibilancias recurrentes tienen riesgo de presentar posteriormente asma persistente. Este simple método, validado en estudios longitudinales y aplicable en todos los niveles de atención de la salud, permite identificar tempranamente, antes de los primeros 5 o 6 años de vida, dentro de este gran grupo de niños con sibilancias recurrentes, a aquellos que desarrollarán o se comportarán como futuros asmáticos atópicos, para de esta manera intervenir terapéuticamente con el fin de evitar el deterioro de su función pulmonar y frenar ese mayor riesgo de morbilidad y recaída de la enfermedad durante la niñez y adolescencia.^14,15

En nuestro grupo de 12 niños con sibilancias transitorias, que desaparecieron aproximadamente a los 6 años de edad, se identificaron algunos factores de riesgo: 50 % tenía antecedentes familiares de asma bronquial, el 50 % con un destete precoz. Diez niños con contacto con animales domésticos y 9 asistían a círculos infantiles en la etapa preescolar. En el 66,6 % de los casos la madre fumó durante el embarazo y en el momento del corte, el 33,3 % estaban expuestos al humo del tabaco. Solamente un niño tuvo complicaciones graves con ingreso en UTIP durante la primera hospitalización. La prueba cutánea a algún aeroalergéno fue positiva en un sólo caso.

Aunque el número de niños limita el análisis del efecto que pudieran tener los factores de riesgo encontrados, pudiéramos señalar que estos niños en el momento de la encuesta no habían sibilado después de los 6 años, pero una parte de ellos tienen algunos factores de riesgo, particularmente los antecedentes atópicos familiares, por lo que no se descarta la posibilidad de que en un futuro pudieran sibilar nuevamente. Aunque cabe destacar que solamente uno de ellos estaba sensibilizado a algún aeroalergéno.

En el grupo de 22 niños clasificados como sibilantes persistentes, se identificaron los factores de riesgo siguientes: antecedentes de atopia familiar 15 (68,1 %), destete precoz 13 (59,1 %), madre fumadora en el embarazo y hábito de fumar en 45,5 % y 63,6 % respectivamente; asistencia a círculo infantil en la etapa preescolar 59,0 %; admisión en UTIP en su primer ingreso (6 pacientes); pruebas cutáneas positivas a algún aeroalergéno en 7 niños (31,8 %).

Igualmente pudiéramos señalar que un grupo de estos niños tiene posibilidades de continuar sibilando y ser clasificados como persistentes-asma atópica particularmente por los antecedentes atópicos familiares y pruebas cutáneas positivas.

La identificación de factores de riesgo susceptibles que acarrean el desarrollo de sibilancias persistentes de nuestro estudio coincide con los resultados de otros trabajos.¹⁶ Diferentes factores de riesgo se han reportado en niños sibilantes recurrentes; entre ellos el más ampliamente estudiado es el antecedente de madre fumadora durante el embarazo y la exposición al tabaco durante los primeros años de vida,¹⁷ sin olvidar otros factores como madre muy joven al momento del embarazo, el hacinamiento, las condiciones socio-económicas, la desnutrición, el bajo peso al nacer, la prematuridad,¹⁸ la exposición a hermanos y a otros niños en las salas de cunas o jardines infantiles.¹⁹

El tabaquismo materno durante el embarazo representa una lesión importante tanto para el desarrollo del proceso de gestación como para el producto de ésta y provoca alteraciones de la función de la vía aérea, expresada por flujos espiratorios disminuidos, mayor prevalencia de sibilancias recurrentes y diagnóstico formal de asma, hiperreactividad bronquial, mayor frecuencia de hospitalización e infección respiratoria baja. ]]> Por otra parte, se ha observado que los efectos del tabaquismo en la función pulmonar son mayores en los niños que tienen una historia familiar de asma¹⁹ y que este déficit en la función pulmonar persiste hasta la adolescencia.^20-23 Otro factor de riesgo encontrado fue el cocinar con derivados del petróleo y biomasa. Se ha demostrado que el humo desprendido por combustibles usados en el hogar es una causa de enfermedad pulmonar crónica.²⁴

Seis niños clasificados como SP fueron ingresados en la UTIP y algunos con complicaciones graves. Los lactantes que presentan bronquiolitis grave pueden padecer SP posteriormente.²⁵

La exposición temprana (desde el nacimiento) y sostenida a fuertes agentes inhalados ambientales (ambiente agresivo) parece determinar un fenotipo de sibilancias relacionado comúnmente con infecciones respiratorias virales, que comienza en los primeros 3 meses de vida, progresa con episodios más graves y frecuentes de sibilancias, y se asocia generalmente con complicaciones como la neumonía.²⁶ Es probable que los factores de riesgo ambiental como aquellos relacionados con condiciones socioeconómicas bajas desempeñen un papel en la frecuencia y gravedad de las sibilancias.²⁶

Es muy importante resaltar la tarea de prevención primaria de estos procesos bronquiales recurrentes, para disminuir la respuesta inflamatoria desencadenada muchas veces por virus o por factores ambientales, reconociendo precozmente a los niños en riesgo, promoviendo el uso de la lactancia materna, eliminando el consumo materno de tabaco, disminuyendo el riesgo de exposición a alergénos y la contaminación ambiental.²⁷




REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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Recibido: 10 de marzo de 2008.
Aprobado: 29 de junio de 2008. ]]>


Israel Valcárcel Vidal. Avenida San Francisco 10112, Altahabana. La Habana, Cuba.
Correo electrónico:roberto.razon@infomed.sld.cu ]]> 1 2003 8 223-38 2 2003 8 57-73 3 2000 162 108S-112S 4 2000 106 829-31 5 2002 57 199-204 6 1998 85-102 7 1995 332 133-8 8 2000 162 1403-6 9 2003 111 661-75 10 2004 114 1282-1287 11 1997 27 1027-35 12 2001 163 1338-43 13 1997 10 ^s25 ^s25 25 160 14 2006 42 09 09 453-6 15 1999 54 74-81 16 2002 58 5 5 335-9 17 1999 149 1030-7 18 1998 27 13S-6S 19 2000 343 538-43 20 1996 348 1060-4 21 2006 7 3 22 2000 83 307-12 23 2004 125 1387-93 24 1999 135 19-29 25 2004 113 ^s1 Suppl ^s1 Suppl 1 Suppl S15-8 26 2005 33 257-63 27 1997 350 suppl 11 suppl 11 14-7