Errores innatos del metabolismo de las purinas y otras enfermedades relacionadas

Inborn purine metabolism errors and other related diseases

  ]]> MSc. Lic. Jiovanna Contreras Roura

Centro Nacional de Genética Médica (CNGM). La Habana, Cuba.

RESUMEN

Los errores innatos en el metabolismo de las purinas son trastornos hereditarios complejos de gran impacto clínico, que presentan síntomas variables de acuerdo con el tipo de enfermedad. Pueden presentarse problemas renales de origen desconocido, retardo mental con manifestaciones neurológicas, retardo del crecimiento, infecciones recurrentes, automutilación, inmunodeficiencias, anemia hemolítica inexplicable, artritis gotosa, historia familiar, consanguinidad y reacciones adversas a fármacos que son análogos de las purinas. Las investigaciones de estas enfermedades comienzan generalmente con la cuantificación del ácido úrico en suero y en orina, por ser el producto final del metabolismo de las purinas en humanos. La dieta y el consumo de medicamentos, entre otras condiciones patológicas, fisiológicas y clínicas, también pueden modificar los niveles de este compuesto. Esta revisión pretende divulgar información de los errores innatos en el metabolismo de las purinas, y facilitar la interpretación de los niveles del ácido úrico y otros marcadores bioquímicos útiles en el diagnóstico de estas enfermedades. Se incluyen tablas que relacionan estas enfermedades con los niveles de excreción de ácido úrico y otros marcadores bioquímicos, las enzimas alteradas, los síntomas clínicos, el modo de herencia y, en algunos casos, el tratamiento propuesto. Este trabajo nos permite afirmar que las variaciones en los niveles del ácido úrico y la presencia de otros marcadores bioquímicos en orina, constituyen una herramienta importante en la pesquisa de algunos errores innatos en el metabolismo de las purinas, así como de otras condiciones patológicas relacionadas.

]]> Palabras clave: errores innatos en el metabolismo, ácido úrico, purinas.

ABSTRACT

Inborn purine metabolism errors are complex inherited disorders of great clinical impact that present with variable symptoms according to the type of disease. It might occur renal problems of unknown origin, metal retardation with neurological manifestations, retarded growth, recurrent infections, self-mutilation, immunodeficiencies, unexplainable haemolytic anemia, gout-related arthritis, family history, consanguinity and adverse reactions to those drugs that are analogous of purines. The study of these diseases generally begins by quantifying serum uric acid and uric acid present in the urine which is the final product of purine metabolism in human beings. Diet and drug consumption are among the pathological, physiological and clinical conditions capable of changing the level of this compound. This review was intended to disseminate information on the inborn purine metabolism errors as well as to facilitate the interpretation of the uric acid levels and other biochemical markers making the diagnosis of these diseases possible. The tables relating these diseases to the excretory levels of uric acid and other biochemical markers, the altered enzymes, the clinical symptoms, the model of inheritance, and in some cases, the suggested treatment. This paper allowed us to affirm that variations in the uric acid levels and the presence of other biochemical markers in urine are important tools in screening some inborn purine metabolism errors, and also other related pathological conditions.

Key words: inborn errors in metabolism, uric acid, purine.

INTRODUCCIÓN

Los errores innatos en el metabolismo (EIM) de las purinas son un grupo de enfermedades que se caracterizan por concentraciones anormales de estos compuestos y/o sus metabolitos en células o fluidos biológicos, debido a una baja o alta actividad de las enzimas involucradas en el metabolismo (síntesis, recuperación y degradación) de las bases púricas (Fig.). No son bien conocidos y frecuentemente no son reportados ni mencionados en la literatura general, así como en las revisiones bibliográficas dedicadas a otros EIM. Debido a esto, constituyen un problema diagnóstico en la medicina, unido a que la verdadera incidencia y prevalencia de estas enfermedades no está clara, porque solamente un número limitado de centros pesquisan estos defectos. Debido a que los signos y síntomas clínicos son extremadamente variables y a que algunos pacientes afectados bioquímicamente son asintomáticos, la mayoría de los pacientes aquejados de estas enfermedades no son diagnosticados. Además, clínicamente estos defectos no son fácilmente reconocibles porque los síntomas son inespecíficos, lo que trae como consecuencia un subregistro y que los pacientes no reciban el tratamiento disponible de acuerdo con el desarrollo actual de la ciencia.^1-6

]]> Estructura química de las purinas

Las purinas son bases nitrogenadas, es decir, compuestos orgánicos heterocíclicos aromáticos. Su estructura química está formada por 2 anillos fusionados, uno de 6 átomos y el otro de 5. En total, estos anillos presentan 4 nitrógenos, 3 son básicos y el otro no lo es. Son insolubles en agua a pH fisiológico. Todas las bases nitrogenadas son bases débiles (ionizables a pH 9-10), aunque los grupos ceto (=O) pueden tautomerizar a enol (-OH) y conferirles cierta acidez. La adenina es la más básica de todas, y el ácido úrico tiene carácter ácido debido a los 3 grupos ceto. A 260 nm todas las bases absorben luz ultravioleta (UV), las longitudes de onda máxima varían desde 259 nm (guanina) hasta 276 nm (citosina).^7-9

Dos de las bases de los ácidos nucleicos, adenina (6-aminopurina) y guanina (2-amino-6-oxo-purina), son derivados de una purina. En el ADN, estas bases se unen con sus pirimidinas complementarias, la timina (2,4-dioxi-5-metilpirimidina) y la citosina (2-oxi-4-aminopirimidina), a través de enlaces de hidrógeno: A=T y Ga idéntico a C. En el ácido ribonucleico (ARN), la complementaria de la adenina es el uracilo (2,4-dioxipirimidina), en vez de la timina: A=U y Ga idéntico a C.

EIM de las purinas

Se han descrito, hasta la fecha, 27 defectos en el metabolismo de las purinas y pirimidinas, con una gran variedad de sintomatologías, que van, desde inmunodeficiencias, hasta trastornos neurológicos, anemia, retraso del crecimiento, artritis, e incluso, cáncer. En el metabolismo purínico de los mamíferos, el ácido úrico es el producto final de la biosíntesis de novo, recuperación y degradación de las purinas (Fig.). Las concentraciones de ácido úrico en el plasma y la orina, fuera de los intervalos de referencia, pueden orientar hacia defectos en el metabolismo purínico.^1-6,10-14

En la mayoría de los defectos del metabolismo de las purinas el patrón de herencia es autosómico recesivo, por lo que afecta clínicamente a los individuos homocigóticos, aunque hay algunos defectos en los que la herencia es ligada al cromosoma x y autosómica dominante.^1-6,10-12 El diagnóstico de los EIM de las purinas es muy difícil porque generalmente las manifestaciones clínicas comprometen muchas especialidades médicas y sistemas (neurológico, inmunológico, hematológico, renal y otros), existen numerosas variantes de la enfermedad, así como falta de pensamiento clínico en algunos de los casos debido a la no disponibilidad de experiencia necesaria y de técnicas de laboratorio rápidas.^{6,10,11,13,14}

Estos EIM comprenden un grupo de desórdenes con un considerable impacto clínico. La amplia variabilidad de las manifestaciones clínicas permite afirmar que la búsqueda de estos desórdenes no puede restringirse a un grupo pequeño de pacientes bien definidos. Además, la pesquisa de perfiles anormales para las purinas debe realizarse en cada individuo que presente los síntomas siguientes: problema renal de origen desconocido, retardo mental con manifestaciones neurológicas, retardo del crecimiento, infecciones recurrentes, automutilación, inmunodeficiencias de origen desconocido, anemia hemolítica inexplicable, artritis gotosa, reacciones adversas a fármacos análogos de las purinas, y factores de riesgo de historia familiar y consanguinidad.^1-6,10-14 El carácter inespecífico de los signos clínicos y la edad variable en que estas enfermedades comienzan a manifestarse, hacen que el análisis de las purinas constituya una parte esencial para la comprensión de un sistema que permita realizar la pesquisa selectiva de estos EIM. El uso cuidadoso de estos programas, inevitablemente, revelará los perfiles diagnósticos.

]]>
Ácido úrico

El ácido úrico es el producto final del metabolismo de las nucleoproteínas o purinas (Fig.), que son constituyentes de los ácidos nucleicos ADN y ARN. Se forma a partir de la acción sobre ellas de otro producto llamado xantina, generado, a su vez, por la actividad de la enzima xantina oxidasa (XO). Se sintetiza en el hígado, y los niveles en sangre dependen básicamente de la síntesis, del catabolismo endógeno de las purinas (contenidas en los tejidos y que pasan a la sangre cuando estas se descomponen), y de la ingesta de purinas exógenas (a través de la dieta). El ácido úrico se excreta, fundamentalmente, por los riñones a través de la orina.^1-6,10-14

Si los niveles del ácido úrico son elevados, el médico debe descartar si hay un problema renal o verificar si se está produciendo la destrucción masiva de tejidos en el cuerpo, lo cual ocurre, por ejemplo, en pacientes con cáncer. Los niveles de ácido úrico normales son entre 2,4 y 6 mg/dL (161 y 403 µM) en las mujeres, y entre 3,4 y 7 mg/dL (228 y 470 µM) en los hombres. Estos valores pueden variar según el laboratorio.¹⁵ Cuando el nivel de ácido úrico es superior a 7 mg/dL (470 µM), se habla de hiperuricemia. Su causa puede ser exógena, por la ingesta de alimentos particularmente ricos en nucleoproteínas, como carnes rojas, vísceras de animales, embutidos, mariscos, frutos secos, etc.; o endógena, debido a la alteración del metabolismo de las purinas, del cual el ácido úrico constituye el producto final.

Independientemente de cuál sea el origen de la hiperuricemia, es imprescindible controlarla y mantener los niveles de ácido úrico en niveles no perjudiciales para la salud, aunque, recientemente, se ha descrito efecto neuroprotector del ácido úrico. Según un estudio publicado en 2002 por el Instituto Clínico de Enfermedades del Sistema Nervioso del Hospital Clínico de Barcelona, se destaca que "el ácido úrico es un antioxidante natural, es decir, combate el exceso de radicales libres en el cerebro que tan perjudiciales son en casos de infarto cerebral". El aumento de 1 mg de ácido úrico por cada dL de plasma es capaz de mejorar en un 12 % el pronóstico del ictus.^16,17

Diagnóstico

]]> Métodos cromatográficos

El desarrollo de las técnicas de separación cromatográficas ha jugado un papel importante en el estudio, la investigación y en el progreso del diagnóstico de la mayoría de los EIM. Entre las técnicas más empleadas se encuentran: cromatografía líquida de alta resolución (HPLC por sus siglas en ingles) con detección UV y/o espectrometría de masa (MS); la cromatografía en capa delgada (TLC por sus siglas en inglés); y la cromatografía gaseosa acoplada a espectrometría de masa (GC-MS por sus siglas en inglés). La mayoría de los EIM de las purinas se diagnostican por HPLC con detección UV, debido a que estos compuestos y derivados presentan comportamiento hidrofílico y fuerte absorbancia. Además, este método analítico es de menor costo en relación con los métodos enzimáticos. La TLC y GC-MS tienen un uso limitado en el diagnóstico de estos defectos.^3-6,10-14

Tipo de muestra

El diagnóstico de laboratorio de la mayoría de los EIM de la purinas están basados en la presencia de concentraciones anormales de metabolitos en orina, plasma o eritrocitos. Se realiza, preferentemente, mediante el análisis de perfiles de excreción urinario. La orina es la muestra de elección para la pesquisa de estos defectos, porque todos los productos de desecho se acumulan en este fluido. La determinación de la relación ácido úrico/creatinina en orina, es el criterio principal para el diagnóstico.^5,6,10-14 Generalmente, las investigaciones de los EIM de las purinas comienzan con la cuantificación del ácido úrico en orina y suero, por ser este el producto final del metabolismo de las purinas en humanos, y porque puede alterarse no solo en los EIM de la purinas, sino también en otras enfermedades relacionadas y condiciones clínicas. Sin embargo, los datos e informaciones sobre los niveles anormales de ácido úrico son escasos en los reportes de la literatura, son controversiales, y tienden a confundir.^4-6,10-14

]]> Ventajas del diagnóstico

El diagnóstico de los EIM de las purinas y otras condiciones patológicas relacionadas es vital, porque permite realizar el asesoramiento genético a las familias afectadas,^4-6,10 y en algunos de los casos, se puede ofrecer un tratamiento específico que puede disminuir, o incluso revertir, los síntomas clínicos. El diagnóstico pre-sintomático de los EIM de las purinas es de particular importancia en el caso del consumo de algunos medicamentos que son análogos de las purinas, y que se emplean fundamentalmente en el tratamiento contra el cáncer hematológico, los tumores sólidos, las infecciones virales, las hematológicas, la artritis reumatoide y las enfermedades cardiovasculares. En algunos pacientes se ha descrito la agudización de las manifestaciones clínicas, o han ocurrido efectos adversos, después de la administración de estos medicamentos.^4-6,10 Se beneficiarán y se mejorarán los indicadores de de salud, disminuirá la mortalidad y morbilidad causada por estas enfermedades, se incrementará la calidad de vida de los pacientes, y se podrán realizar las acciones de salud, incluyendo las preventivas. De no diagnosticarse, estos desórdenes pueden devastar a los pacientes y a sus familiares, resultando en la muerte temprana o en la hospitalización del paciente por el resto de su vida.

Tratamiento

Algunos EIM de las purinas no tienen una terapia establecida, y algunas están en fase de ensayo clínico. Dentro de las medidas empleadas, en algunos casos, se encuentra el uso del alopurinol o febuxostat (inhibidores XO), para disminuir la producción de productos poco solubles (xantina, 2,8-DHA, o ácido úrico), el empleo de fármacos uricosúricos (bloqueadores de absorción de uratos), como el probenecid y sulfinpirazona, la ingestión de abundantes líquidos, la dieta con bajo contenido de purinas, y alcalinización de la orina, para prevenir la cristalización de esos compuestos.^{3-6,10,11,13-15}

]]> Alteración del ácido úrico

A continuación se presentan algunas categorías en las que el ácido úrico y otros marcadores están alterados, enzima afectada, principales signos clínicos, herencia, y en algunos casos, el tratamiento.

Hiperuricemia e hiperuricosuria: esta categoría comprende dos grupos:

1. EIM de las purinas, donde la sobreproducción del ácido úrico se debe a alteración en la actividad de una enzima (tabla 1):

• Actividad enzimática elevada o deficiencia en las reacciones de síntesis de novo (Fig.).
• Deficiencia en la ruta de formación de inosina monofosfato (IMP) a partir de adenosina monofosfato (AMP) en el ciclo nucleótido purina.

Tabla 1. Hiperuricemia e hiperuricosuria, EIM de las purinas

EIM: errores innatos en el metabolismo, HGPRT: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, PPRPS: fosforribosilpirofosfato sintetasa, AMPDA: mioadenilato desaminasa,
N: normal, GABA: ácido gamma aminobutírico, * niños

El ácido úrico se sintetiza fundamentalmente en el hígado y circula relativamente libre de unión a proteínas, por lo tanto, todo el urato producido está disponible para la filtración en los glomérulos. El aumento de la excreción del ácido úrico en orina se produce por un incremento de los niveles en suero.^18,19

2. El segundo grupo comprenden desórdenes hereditarios no EIM de las purinas, donde el ácido úrico está elevado en suero y en orina (tabla 2).

Tabla 2. Hiperuricemia e hiperuricosuria, desórdenes hereditarios no EIM de las purinas

EIM: errores innatos en el metabolismo, GSD: enfermedad almacenamiento glucógeno, FBP: fructosa-1, 6-bifosfatasa, MCAD: acetil CoA cadena media deshidrogenasa, N: normal

Hipouricosuria e hipouricemia: esta categoría comprende EIM de las purinas con producción disminuida del ácido úrico, debido a deficiencias enzimáticas en la ruta catabólica de las purinas (tabla 3).^{4-6,10,11,13,14}

Tabla 3. Hipouricemia e hipouricosuria, EIM de las purinas

EIM: errores innatos en el metabolismo, PNP: purina nucleósido fosforilasa, XDH: xantina deshidrogenasa, XOD: xantina oxidasa, AOX: aldehido oxidasa, SOD: sulfito oxidasa,
N: normal, * presentación tardía, BMT: trasplante médula ósea, PEG: polietilenglicol, ADA: adenosina desaminasa

Hiperuricosuria e hipouricemia: esta categoría comprende desórdenes hereditarios en el manejo renal del urato, que provocan incremento en el aclaramiento de urato (tabla 4). Existen diferentes tipos de hipouricemia renal de acuerdo con la naturaleza y lugar del defecto en el transporte. Hay 4 componentes en el manejo renal de uratos en humanos: filtración glomerular, reabsorción tubular proximal, secreción tubular y reabsorción tubular. Niveles de ácido úrico alterados se pueden encontrar, además, en otros desórdenes y condiciones que no se tratan en este trabajo.^{4-6,10,11,13,14}

Tabla 4. Hiperuricosuria e hipouricemia, desórdenes hereditarios en el tratamiento renal de uratos

Hiporuricosuria e hiperuricemia: esta categoría comprende desórdenes hereditarios con hiperuricemia asociada secundariamente, con disminución en la excreción del ácido úrico (tabla 5). Existen otras enfermedades, condiciones clínicas y situaciones como el resultado de la dieta y/o consumo de medicamentos que pueden presentar hiporuricosuria e hiperuricemia, que no se reportan en este trabajo.^{4-6,10,11,13,14}

Tabla 5. Hiporuricosuria e hiperuricemia, desórdenes hereditarios con hiperuricemia asociada ]]> secundariamente por disminución del aclaramiento del ácido úrico

N:normal, GSD:enfermedad de almacenamiento del glucógeno,
G6P: glucosa-6-fosfatasa, FJHN: nefropatía hiperuricemica juvenil familiar

Normourisuria y normouricemia: esta categoría comprende EIM de las purinas en los que los niveles de ácido úrico en suero y en orina son normales (tabla 6), pero sí están elevados otros marcadores.^{4-6,10,11,13,14}

Misceláneas

A continuación se reportan algunos hallazgos de la literatura de algunas enfermedades/condiciones fisiológicas en las que el ácido úrico puede estar elevado o disminuido (tabla 7).^{4-6,10,11,13-15,20}

Tabla 7. Algunas enfermedades o condiciones fisiológicas en las que el ácido úrico puede estar alterado

* Clave para el diagnóstico, ATP: adenosina trifosfato

El consumo de algunos medicamentos puede modificar los niveles del ácido úrico en suero y orina (tabla 8). La ingestión de una dieta con alto contenido de alimentos ricos en purinas (carne, pescado, carne de caballo, mariscos, vísceras, col, judías, espárragos, setas, café, chocolate, té negro, bebidas con cafeína, bebidas alcohólicas [cerveza y vino]) aumentan los niveles de ácido úrico en orina y suero. El exceso de ejercicio físico y la intoxicación con plomo aumentan los niveles del ácido úrico; por lo tanto, estos factores son importantes a tener en cuenta al indicar la cuantificación del ácido úrico, y para el establecimiento del intervalo de referencia en una población. También es importante señalar que los niños menores de 2 años tienen un aclaramiento elevado, y por lo tanto, niveles normales en suero del ácido úrico, independientemente de que exista una sobreproducción de purinas.^{4-6,10,11,13-15,20} ]]>  

CONSIDERACIONES FINALES

La cuantificación del ácido úrico y otros marcadores en fluidos biológicos son fundamentales para el diagnóstico de EIM de las purinas. Variaciones de los niveles en orina y suero pueden constituir una herramienta efectiva para la pesquisa selectiva de algunos EIM de las purinas, de enfermedades relacionadas y condiciones patológicas. El CNGM dispone del equipamiento de HPLC con detección UV, método cromatográfico muy empleado en la cuantificación de algunos de los marcadores descritos en este trabajo. Por lo tanto, el montaje y validación de técnicas analíticas que permitan la cuantificación del ácido úrico y otros marcadores en fluidos biológicos, así como el establecimiento de intervalos de referencia de estos en la población cubana, constituyen una prioridad, pues permitirá realizar la interpretación correcta de niveles alterados de estos, y facilitará el diagnóstico bioquímico-genético de algunas de las enfermedades referidas en este trabajo. Además, la detección temprana de estos desórdenes o condiciones patológicas, sería beneficiosa para el paciente y sus familiares, porque permitiría realizar el tratamiento adecuado, de acuerdo con los avances en la ciencia y el asesoramiento genético oportuno.

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Recibido: 11 de noviembre de 2011.
Aprobado: 11 de noviembre de 2011.

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Jiovanna Contreras Roura. Centro Nacional de Genética Médica (CNGM). Ave. 31 # 3 102, esquina 146, Cubanacán, municipio Playa. La Habana, Cuba. Correo electrónico: jcontreras@cngen.sld.cu ]]> 1 2001 8th. ed p. 2513-663 2 2001 p 139-58 3 2006 p. 432-44 4 1991 p. 397-424 5 2009 32 247-63 6 2007 30 295-309 7 2004 22nd ed p. 1277 8 2006 21st ed p. 473-7 9 2010 10 2011 11 1997 20 227-36 12 13 2002 119 508-15 14 2004 17 67-9 15 2005 16 2007 17 2002 33 1048-52 18 2001 8th ed p. 2513-35 19 2006 8 ^sSuppl 1 ^sSuppl 1 Suppl 1 S4 20 2007 854 158-64