Staphylococcus aureus, evolución de un viejo patógeno
The evolution of an old pathogen called Staphylococcus aureus
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MSc. Dra. Ileana Álvarez Lam,I MSc. Dr. Jorge Ponce BittarII
IHospital Pediátrico "William Soler". La Habana, Cuba.
IIFacultad de Ciencias Médicas "Enrique Cabrera". La Habana, Cuba.
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RESUMEN
El Staphylococcus aureus está considerado uno de los microorganismos más importantes en la práctica médica diaria. Es capaz de provocar una amplia gama de enfermedades, ya sea por acción directa o mediante la acción de sus toxinas. El tratamiento de estas infecciones se ha convertido en algo extraordinariamente complejo en la época actual como consecuencia de la aparición en la comunidad de cepas de S. aureus, resistentes a la meticillina, que provocan infecciones en pacientes sin factores de riesgo, fundamentalmente niños y adolescentes. En este artículo se hace una revisión, que va desde los cambios en la epidemiología de este patógeno, hasta las implicaciones que para el tratamiento médico presupone este fenómeno.
Palabras clave: Staphylococcus aureus, resistencia, meticillina, MRSA, comunidad.
ABSTRACT
Staphylococcus aureus is considered one of the most important micro-organisms in the daily medical practice. It can cause a wide range of diseases either by direct action or through the toxins. At present, it is extremely complex to treat these infections, since methicillin-resistant S. aureus strains have emerged in the community setting, leading to infections affecting patients without risk factors, mainly children and adolescents. This article reviewed the changes of this pathogen in epidemiology and the implications of this event for the medical treatment.
Key words: Staphylococcus aureus, resistance, methicillin, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, community.
]]> INTRODUCCIÓN
Considerado por la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) como uno de los 6 microorganismos de mayor importancia en la práctica médica diaria, el Staphylococcus aureus es causa frecuente de infecciones en la comunidad y de un número importante de infecciones relacionadas con los cuidados médicos.1,2 Este microorganismo posee un alto grado de patogenicidad, y es responsable de una amplia gama de enfermedades, que van desde procesos banales hasta infecciones graves que comprometen la vida del paciente. S. aureus coloniza la piel y mucosas de 30 a 50 % de adultos y niños sanos; el 20 % de forma permanente y hasta 30 % de forma intermitente. Las fosas nasales anteriores son las zonas habituales de colonización, aunque la región inguinal, las axilas, la región del periné y la faringe, son otros sitios frecuentes de colonización. Generalmente la población colonizada lo está con S. aureus sensible a la meticillina (MSSA) y solamente de 1-5 %, quizás 9 %, lo están con Staphylococccus aureus meticillino resistente (MRSA), lo que aumenta significativamente el riesgo de infección por este microorganismo.2
Las infecciones estafilocócicas tienen un período de incubación sumamente variable. Las principales fuentes de infección son las personas infectadas, menos frecuente los portadores asintomáticos, manos y fómites contaminados, y el mecanismo de transmisión más importante es el contacto directo. Las infecciones producidas por S. aureus, sensibles o resistentes a la meticillina, tienen el mismo espectro clínico, las diferencias vienen dadas por las implicaciones en el tratamiento y los mecanismos de prevención de su transmisión.
Evolución de la resistencia
Desafortunadamente, este patógeno ha ido desarrollando resistencia a los antimicrobianos de forma vertiginosa. El primer aislamiento de Staphylococcus aureus resistente a la meticillina (MRSA) fue descrito en Inglaterra en 1961, y se consideró como un patógeno asociado a los cuidados de salud. Posteriormente, en 1963, se reportó el primer brote epidémico de MRSA nosocomial.3 En 1997 se describe en Japón la primera cepa de S. aureus con resistencia intermedia a la vancomicina (VISA o GISA),4 y en el año 2002 aparece en Estados Unidos la primera cepa resistente a la vancomicina (VRSA).5 La figura muestra las etapas del desarrollo de la resistencia de este microorganismo.6
De acuerdo con datos del Centro para el Control de Enfermedades (CDC), en los Estados Unidos, la proporción de infecciones resistentes a los antibióticos ha ido en aumento. El Sistema Nacional de Vigilancia de Infecciones Nosocomiales (National Nosocomial Infectious Surveillance System, NNIS), también de los Estados Unidos, determinó que la prevalencia de cepas MRSA en pacientes hospitalizados se incrementó del 4 % en 1980, al 31,9 % en 1996. En 2001 se tenía un 55 % de prevalencia, y para 2004 llegó al 63 %. En el año 2005 MRSA causó más de 94 000 infecciones potencialmente mortales y casi 19 000 muertes en los Estados Unidos, la mayoría de las cuales estuvieron vinculadas a instituciones de salud.7,8 Esta situación no tuvo variación en el continente europeo. En España, de acuerdo con los resultados publicados en el Estudio de Prevalencia de las Infecciones Nosocomiales en España (EPINE) correspondiente al año 2011, las infecciones nosocomiales por Staphylococcus aureus tuvieron una prevalencia del 8,1 %, y de estos aislamientos, el 43,0 % resultaron ser meticillino resistentes.9
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Las infecciones por MRSA fueron, en su inicio, de origen nosocomial (HA-MRSA), y ocurrían frecuentemente en personas hospitalizadas, enfermas o en trabajadores de la salud, por eso se les denominó MRSA adquirido en el hospital (HA-MRSA); sin embargo, a finales de los años 90, ha existido una emergencia de MRSA porque provoca infecciones en la comunidad, con una susceptibilidad antimicrobiana diferente que las cepas hospitalarias. Estas cepas representan un problema potencialmente muy serio, y los primeros reportes que llamaron la atención sobre ellas fueron las muertes por neumonía necrotizante de 4 niños sanos en Estados Unidos entre 1997 y 1999.10El origen de las cepas de MRSA adquirida en la comunidad (CA-MRSA) todavía está sujeto a debate. Se piensa que su origen no es debido a la diseminación del hospital hacia la comunidad, sino que este nuevo agente nace de la asociación de 2 genotipos: el genotipo resistente de un Staphylococcus epidermidis y el genotipo de un Staphylococcus aureus meticillina sensible más virulento, es decir, a consecuencia de un intercambio genético entre estafilococos (transferencia horizontal de genes).11,12
La mayor parte de estas infecciones se localizan en piel y partes blandas, y ocurren en personas en las que no se reconocen factores de riesgo, principalmente niños y adolescentes. Generalmente ocurre en poblaciones cerradas o semicerradas (militares, reclutas, prisioneros, atletas y guarderías), hombres que tienen sexo con hombres y grupos con bajo estatus económico. Estas cepas han sido encontradas en todo el mundo -incluyendo Norteamérica y Europa- con áreas que reportan una incidencia de alrededor del 20 %.13-17 El primer reporte de una infección por CA-MRSA en Sudamérica fue hecho en Brasil en el año 2005.18
Desde el punto de vista microbiológico, las cepas CA-MRSA son genéticamente diferentes del clásico S. aureus meticillina multirresistente, que se conoce del ámbito hospitalario (cuadro).19-22 Las cepas CA-MRSA poseen atributos específicos de virulencia. Primero, existe una exotoxina -la leucocidina de Panton-Valentine (PVL)- presente en aproximadamente el 93 % de estos aislamientos, que está asociada con procesos inflamatorios severos en piel y partes blandas, así como a neumonía necrotizante;19,20 segundo, poseen mayor rapidez de duplicación celular y una alta capacidad de diseminación, lo cual se ha atribuido al hecho de que su tamaño pequeño les permite incorporarse a la cabeza de un bacteriófago y así transferirse entre cepas de distintos clones por transducción;21 y tercero, los genes de resistencia a meticilina se encuentran en una región de reciente identificación (SCCmec IV o V) distinta a la que poseen los MRSA hospitalarios clásicos, que no contienen los genes de resistencia a antibióticos adicionales que son típicos de las cepas HA-MRSA.22
Aunque la diferenciación de estas cepas resulta extremadamente difícil, pues debe realizarse basada en técnicas de biología molecular, existen criterios clínicos que nos permiten definir una infección por CA-MRSA: el aislamiento de las cepas se realizará en pacientes ambulatorios o en las primeras 48 horas de hospitalización, ausencia de infección o colonización por MRSA, no existen antecedentes en el último año de hospitalización, diálisis o cirugía, el paciente no tiene insertados dispositivo o catéter permanente, y no hay antecedentes de familiares trabajadores sanitarios o de trabajar en un hospital.11
Mecanismo de resistencia
El mecanismo por el cual S. aureus se hace resistente a la meticillina está bien definido. La adquisición de un gen llamado mecA facilita la elaboración de una proteína ligadora de penicilina con actividad transpeptidasa de muy baja afinidad por los betalactámicos (PBP2a), que es transportada por un elemento genético móvil, el cassette cromosómico estafilocócico (SCCmec). Desde su aparición en la década de 1960, el SCCmec ha evolucionado a tipos diferentes de elementos genéticos móviles (I-VIII), de los que cada uno alberga un grupo distinto de genes. Los SCCmec I, II, III -y más recientemente el SCCmec VIII- son estructuralmente más grandes, incorporan genes de multirresistencia y se relacionan con las cepas de MRSA hospitalario, mientras que el SCCmec IV (con más frecuencia) y los tipos restantes (V-VII) son más pequeños, no incorporan otros genes de resistencia antibiótica, y se relacionan con las cepas de MRSA adquirido en la comunidad.23
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El factor de virulencia que más se ha relacionado con SCCmec IV, y por tanto con las cepas de CA-MRSA, ha sido la PVL. Descrita en 1932, es una toxina específica de S. aureus con actividad leucocitotóxica y dermonecrótica, debido a la presencia de 2 componentes: la subunidad luk-SPV, que se une al receptor de los leucocitos y los macrófagos; y la subunidad luk-FPV, que produce la apertura de los canales de calcio de la membrana celular, altera su permeabilidad y provoca la lisis celular.24 Actualmente se cuestiona su papel en la gravedad de estas infecciones. Se están investigando nuevos factores asociados que podrían conferir un mayor grado de virulencia o contribuir a la gravedad de las infecciones por S. aureus productor de PVL, como son: las modulinas solubles en fenol y el elemento móvil para el catabolismo de la arginina (ACME), descritos recientemente en modelos murinos.25 El gen de la PVL no es exclusivo de las cepas de MRSA comunitarias, puede encontrarse en cepas sensibles a meticillina (MSSA) procedentes de la comunidad, pero es muy raro en MRSA de origen hospitalario.26
Algunos estudios han puesto de manifiesto que las cepas MRSA parecen tener relación clonal entre ellas. Después de haber analizado 3 000 aislamientos de MRSA que circularon en diferentes áreas geográficas del mundo y en diferentes periodos, se encontró que estas cepas tienen una estructura clonal conservada, y que se cuenta con un número reducido de clonas con capacidad de diseminación global. Estas se conocen como clonas MRSA pandémicas. Se han identificado 6 clonas pandémicas: ibérico, brasilero, pediátrico, húngaro, NewYork/Japón y EMRSA-16, cuyos nombres derivaron de las regiones donde fueron detectadas por primera vez o de alguna propiedad epidemiológica.27 Frecuentemente estos clones se usan como referentes de tipificación en estudios epidemiológicos.28
La determinación de las clonas MRSA en América Latina es reciente, y es la clona brasileña la que predomina en esta región, aunque en 1997 fue detectada en un hospital pediátrico de la Ciudad de México una clona diferente denominada clona M.29 Solo unas pocas clonas de CA-MRSA se han diseminado a través del mundo. Se han identificado 2 clonas principales: la USA 300 y la USA 400.30 La clona USA 300 se ha localizado en jugadores de fútbol y presos,31 mientras que la cepa USA 400 se ha encontrado en varias poblaciones étnicas.32
Implicación médica
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La sospecha clínica y/o determinación microbiológica de una cepa MRSA cambia por completo la conducta terapéutica ante una infección. Generalmente son infecciones difíciles de manejar y con un mayor costo. Debemos recordar que las cepas MRSA son, por origen, resistentes a todos los betalactámicos (penicilinas, cefalosporinas, monolactámicos y carbapenémicos). Las infecciones por CA-MRSA pueden tratarse con otros antimicrobianos de acción antiestafilocócica, como: clindamicina, clotrimoxazol, fosfomicina, doxiciclina, rifampicina, vancomicina y teicoplanina; sin embargo, los HA-MRSA son genéticamente multirresistentes, y son los glucopéptidos (vancomicina y teicoplanina) su indicación terapéutica.33,34
Nuevos antimicrobianos con acción antiestafilocócica han entrado al mercado. El linezolid, perteneciente al grupo de las oxazolidononas, ha demostrado por muchos estudios ser más efectivo que la vancomicina para el tratamiento de estas infecciones,35,36 aunque ya se han descrito cepas de MRSA resistentes a este antimicrobiano mediante una mutación en el gen que codifica la subunidad 23S del ARNr.37
La telavancina, la dalbavancina, la daptomicina, el ceftobiprol y la tigeciclina son otros ejemplos de estos nuevos fármacos; sin embargo, sus elevados costos aún no nos permiten contarlos en nuestro arsenal terapéutico.38-40 Indiscutiblemente, el lavado de manos, el uso juicioso de antibióticos, el aislamiento, y el respeto de la unidad individual de cada paciente, debe seguir siendo la norma que guíe sabiamente nuestro trabajo diario.
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Recibido: 11 de mayo de 2012.
Aprobado: 9 de junio de 2012.
Ileana Álvarez Lam. Hospital Pediátrico Universitario "William Soler". San Francisco # 10 112, reparto Altahabana, municipio Boyeros. La Habana, Cuba. Correo electrónico: arlet@infomed.sld.cu ]]>
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