Enfermedad autoinmune: pacientes con diagnóstico confirmado de LES, AIJ, ECD y HAI.
Función tiroidea: determinada por el estudio de hormonas tiroideas por el método inmunoradiométrico en fase sólida (método IRMA), estableciéndose 3 perfiles: eutiroideo (T3, T4 normal + hormona estimulante del tiroide [TSH] normal), hipotiroidismo (T3, T4 bajos + TSH alta o TSH alta), e hipertiroidismo.
- (T3, T4 altos + TSH baja o TSH baja). Los valores de referencia fueron aportados por el laboratorio clínico del hospital "William Soler Ledea":
- TSH normal: 0,3-3,5 mUd/dL (baja ≤ 0,29 mUd/dL; alta ≥ 3,6 mUd/dL)
- T3 normal: 1,4-3,5 µmol/L (baja ≤ 1,3 µmol/L; alta ≥ 3,6 µmol/L)
- T4 normal: 50-150 µmol/L (baja ≤ 49 µmol/L; alta ≥ 151 µmol/L)
Anticuerpos antitiroideos (AAT): determinados por el estudio de anticuerpo antiperoxidasa y antitiroglobulina por el método radioinmunoanálisis (método RIA) en el Instituto Nacional de Endocrinología (Laboratorio CENTI), con los valores de referencia siguientes:
- Anticuerpo APO y ATG positivo ≥ 100 mUd/dL ]]> APO y ATG negativo < 100 mUd/dL
ETA: determinada por la presencia de alteración de la función tiroidea y anticuerpos antitiroideos positivos.
Los datos fueron procesados y resumidos en porcentajes, media y desviación estándar, por medio del programa SPSS 11.5. En el análisis inferencial se emplearon pruebas de hipótesis chi cuadrado de homogeneidad e independencia (se agruparon las enfermedades autoinmunes para el análisis en LES y otras) y análisis de coeficiente de contingencia. Se consideró significativo si p< 0,05, donde p es la probabilidad de error obtenida a partir de los datos, y 0,05 es el nivel de significación prefijado.
El estudio fue avalado en el Comité de Ética para la Investigación en Salud y el Consejo Científico del Hospital Pediátrico Universitario "William Soler", y su aprobación por el Instituto de Endocrinología.
RESULTADOS
En la tabla 1 se aprecia que el LES fue detectado en 52,3 % (n= 22), y las restantes enfermedades autoinmunes, como HAI, AIJ y ECD, se presentaron en cifras inferiores a 25 %.
Del total de pacientes diagnosticados por cada enfermedad autoinmune, entre 15 y 18 años, hubo 54,5 % con LES, entre 10 y 14 años (77,8 y 50 %) con HAI y AIJ, respectivamente, y los 3 pacientes con ECD se distribuyeron en los intervalos de edades de 1 a 5 años, de 6 a 9 y entre 15 y 19.
En la tabla 2 del total de pacientes por cada enfermedad autoinmune, en el sexo femenino, el 100 % tuvo HAI, el 75 % AIJ y el 63,6 % LES; mientras que, en la ECD, el 66,7 % correspondió con el sexo masculino. No hubo relación de dependencia entre el sexo y LES (enfermedad autoinmune de mayor frecuencia observada, p= 0,4072).
]]> La tabla 3 muestra que, en los 42 pacientes con enfermedad autoinmune diagnosticada, 26,2 % tuvo alteración de la función tiroidea, distribuidos en hipotiroidismo (n= 9; 81,8 %); y de ellos, hubo 2 pacientes con anticuerpos positivos (22,2 %). Se señala que, aunque en baja frecuencia, hubo hipertiroidismo (18,2 %).
Dentro del grupo sin alteración de la función tiroidea hubo un paciente con anticuerpo antitiroideo positivo, que correspondió a la forma clínica de AIJ, catalogado como riesgo.
Todos los pacientes con enfermedades autoinmunes y enfermedad tiroidea eran adolescentes (tabla 4). Los anticuerpos positivos (n= 2) se distribuyeron igualmente (50 %) entre adolescentes en etapa temprana y tardía, al igual que entre ambos sexos. Finalmente, en la enfermedad autoinmune, hubo relación de dependencia de la enfermedad tiroidea con la edad (coeficiente= 0,690), pero fue independiente del sexo (coeficiente= 0,017).
En la tabla 5, de los 9 pacientes con hipotiroidismo, 66,7 % tuvo LES (adolescentes y del sexo femenino), y 1 ECD (entre 6 y 9 años); en tanto, los 2 pacientes con hipertiroidismo tuvieron LES (también adolescentes y del sexo femenino).
DISCUSIÓN
Las enfermedades autoinmunes suelen ser más frecuentes en el sexo femenino que en el masculino, llegan a comprometer varios órganos y sistemas, y es cada vez más frecuente la asociación con desórdenes tiroideos.1,4,8-10
Comparten un mismo origen genético, lo que sigue siendo motivo de estudio para muchos autores, los cuales han demostrado la asociación de estas enfermedades en miembros de una misma familia. Tal es el caso de la investigación sobre la frecuencia familiar de autoanticuerpos y enfermedades autoinmunes en una población caucásica de pacientes con LES, en la cual se encontró agregación familiar de LES, AIJ y esclerosis múltiple. En las familias con esta agregación, la prevalencia de anticuerpos antinucleares (ANA) fue 24 % y la de anticuerpos antitiroideos (AAT) 44 %, lo que sugiere la influencia de factores genéticos en la patogenia de la enfermedad.11 En los últimos años se ha visto un incremento importante de estas enfermedades autoinmunes en edades pediátricas, sobre todo, las catalogadas como reumáticas y no reumáticas, y dentro de este último grupo, la HAI.12,13
]]> En esta investigación la muestra de pacientes con diagnóstico de enfermedades autoinmunes se distribuyó con predominio en adolescentes y en el sexo femenino, lo que coincide con la bibliografía consultada, en la cualse describe que el sexo femenino es el más afectado, con mayor representatividad en estadios prepuberales y puberales. Esto está en relación con la producción incrementada de anticuerpos a diferentes estímulos en las hembras, mientras que los varones exhiben mayor tendencia a la inflamación. Se plantea que esta hiperproduccción de anticuerpos frente a infecciones, por ejemplo, incrementa notablemente su producción, pero de manera natural, lo que da lugar a un proceso de aglutinación de antígenos propios, con la consiguiente activación del sistema inmune y aparición de estas enfermedades. Se sabe que los estrógenos y andrógenos tienen influencia directa sobre la respuesta inmune. Simplificando esta paradoja, se plantea que los estrógenos estimulan este tipo de respuesta inmune, mientras que la progesterona y la testosterona la disminuyen.11Fueron evidentes las enfermedades autoinmunes LES, AIJ y ECD, y dentro de estas, LES alcanzó la mayor frecuencia en adolescentes del sexo femenino; en tanto, la AIJ, aunque menos frecuente, siguió igual distribución (adolescentes del sexo femenino), y la ECD fue más frecuente en el sexo masculino sin distinción por edad. Esto se corresponde con lo documentado en literatura consultada, en la que la mayor incidencia es en mayores de 10 años de edad. En el LES está descrito que la relación sexo femenino/sexo masculino va aumentando con la edad, llegando en la pubertad de 3:1 hasta 5,5:1.14-16
En un estudio cubano de 86 pacientes con LES, 56 (65,5 %) iniciaron después de los 10 años; de ellos, 49 correspondieron con el sexo femenino. En otro estudio, de la serie multinacional de Organización Internacional de Ensayos Clínicos de Reumatología Pediátrica (PRINTO, siglas en inglés), de 554 pacientes de 42 países, la edad de comienzo fue 12 años. En series de pacientes en varios países como Uruguay, Chile, Arabia Saudita y Colombia, predominaron las edades puberales.10,14,17
Caggiani y Gazzara, en 2003, en Uruguay, analizaron las historias clínicas de 18 pacientes con LES, y resultó en el sexo femenino 67 % (12 pacientes) y 33 % en el masculino. La edad de presentación estuvo entre 3 y 14 años, con 67 % de 10 a 15 años.17
La AIJ, aunque menos frecuente que el LES, estuvo representado igualmente por adolescentes del sexo femenino. Se documenta que la relación del sexo femenino/masculino es 7:1, aunque esto varía con la forma clínica.18 En cuanto a la edad, está descrito que sigue un patrón bimodal con dos picos de comienzo: uno entre 1 y 3 años, y otro entre 6 y 12 años.19,20 Es válido señalar, que todos los pacientes no fueron incluidos en el momento del inicio de la enfermedad, sino con años de evolución de este, por lo cual se asume que la edad pudo corresponderse con lo reportado en la literatura.10,13,21-23
En un estudio realizado en Cataluña entre octubre de 2004 y octubre de 2006, se calculó una prevalencia de 40,02 casos por 100 000 niños menores de 16 años, y una incidencia anual en este período de 6,86 casos nuevos por cada 100 000 niños.24 En esta investigación, en las enfermedades autoinmunes reumáticas, la ECD fue la menos frecuente, presente indistintamente por grupos de edad (1 a 5, 6 a 9, 15 a 18 años). Según la literatura médica, su inicio en edad pediátrica es raro, con menos de 5 % en menores de 16 años de edad (media 8,1, etapa escolar) y con un pico entre 10 y 16.25-29
Respecto al sexo, en contraste con el resto de las enfermedades autoinmunes, fue más frecuente en el sexo masculino, y también distinto a lo informado en el estudio realizado en el Hospital Infantil de México "Federico Gómez", en 2009, donde se incluyeron 62 pacientes con diagnóstico de ECD, y 34 % correspondió con el sexo masculino y 66 % con el femenino. En este mismo estudio, pero respecto a la edad, fue más frecuente en el grupo comprendido entre los 5-11 años (n= 39), para 63 %, con una edad media de 7,8 años (rango de 1-14). Esto está acorde con nuestros resultados.25
La HAI ocupó el segundo lugar, solo superada por el LES, presente únicamente en adolescentes del sexo femenino.
En edad pediátrica la HAI aparece en todos los grupos étnicos, pero al tratarse de una enfermedad rara, existen pocos datos epidemiológicos disponibles. Al igual que en otras enfermedades de origen autoinmune, se está observando su incremento en ambos sexos, aunque existe predominio por el sexo femenino. Por ejemplo, en Dinamarca, la prevalencia casi se ha duplicado entre 1994 y 2012, alcanzando 24 casos por 100 000 habitantes.22,30,31
La HAI tiene predilección por el sexo femenino, con una relación de 3:1. Al respecto de este predominio se plantea que existen diferencias en la respuesta inmune básica entre mujeres y varones; por ejemplo, luego de la vacunación, las mujeres presentan niveles más elevados de anticuerpos y mayor activación de células T. Además, se ha demostrado que los estrógenos aumentan in vitro la producción de citoquinas Th1 por los linfocitos T, mientras que los andrógenos la disminuyen.32-35
]]> La edad influye en la incidencia de la HAI, lo que sugiere una relación hormonal en su patogenia. Es una enfermedad pediátrica: 40 % del tipo 1 y 80 % del tipo 2 son diagnosticados antes de los 18 años de edad, con 2 picos de incidencia: entre 6 y 7 años de edad para la tipo 2, y entre 10 y 11 años para la tipo 1.31,32,36En un estudio mexicano publicado de 20 niños con diagnóstico de HAI (1992 y 2012), pertenecientes a la consulta externa del Departamento de Gastroenterología y Nutrición Pediátrica del Instituto Mexicano del Seguro Social, se obtuvo que la población estuvo formada por 15 mujeres y 5 hombres, proporción 3:1, así como la edad promedio fue 10,07.37
En la literatura médica se describen asociaciones entre estas enfermedades con alteraciones de la función tiroidea.1-3,5
La mayoría de los estudios se limitan a la presencia de AAT y alteraciones subclínicas. Se comunica de la asociación de las enfermedades autoinmunes reumáticas y autoinmunes endocrinas, sobre todo, en pacientes con síndrome de Sjögren, AIJ, LES y ECD; y los trastornos tiroideos que con mayor frecuencia se asocian son: hipotiroidismo autoinmunitario, hipotiroidismo subclínico e hipertiroidismo.38-40
En la serie de pacientes estudiados de esta investigación, aunque predominaron los que no tuvieron alteración de la función tiroidea, y, por ende, hasta el momento, no desarrollaron enfermedad del tiroides, hubo evidencia de alteración de la función tiroidea (hipotiroidismo e hipertiroidismo) en presencia de LES y ECD, representativas en adolescentes del sexo femenino, en correspondencia con reportes de la literatura.38
En los pacientes con AAT que expresaron ETA fueron compatibles exclusivamente con hipotiroidismo y con LES, acorde con lo descrito por otros autores.41,42 En tanto, en la enfermedad autoinmune hubo relación de dependencia de la enfermedad tiroidea con la edad, pero fue independiente del sexo, lo que no se corresponde con la bibliografía consultada,10,42 a pesar del predominio en el sexo femenino.
En el caso específico del LES (asociación con la enfermedad tiroidea descrita desde 1961), algunos autores describen que los cambios tiroideos en pacientes con LES son compatibles con hipotiroidismo subclínico, y son 5 veces más frecuente que en la población general. Sin embargo, cuando se trata de correlacionar ambas entidades, interfieren algunos factores como la edad, el uso de inmunosupresores y la actividad de la enfermedad. En otro estudio, la alteración hormonal y la presencia de AAT es mayor si el lupus está activo.41,42
Investigación realizada en 2008 en 145 pacientes (109 hembras y 36 varones), con diagnóstico de enfermedad autoinmune AIJ (n= 115), LES (n= 17) y otras, se determinaron las concentraciones de T4 y TSH, y si estaban alterados, se determinaron AAT. Se obtuvo que 6 hembras de 2 a 17 años tuvieron alteración tiroidea, 3 AIJ y 3 LES; mientras que, 5 tenían hipotiroidismo autoinmunitario con AAT elevados, y 1 tenía hipertiroidismo. Todos los pacientes con alteración tiroidea tenían ANA positivos, frente a los 37,4 % restantes (p= 0,003), resultando que la prevalencia de alteraciones tiroideas en pacientes pediátricos con enfermedad reumatológica es 4,14 %, y aumentó a 7,9 % en AIJ con ANA positivos, y a 17,6 % en lupus.42
Barcala Salido, Menor Almagro y García-Figueras Mateos en Cádiz, estudiaron 103 pacientes con LES, y obtuvieron que 24 (23,3 %) de los pacientes con LES presentaron alteraciones tiroideas. La prevalencia de hipotiroidismo fue 17,5 % (44,4 % de naturaleza autoinmune), 1,9 % hipertiroidismo y 3,9 % síndrome del eutiroideo enfermo. La presencia de artritis tuvo una prevalencia menor en pacientes con hipotiroidismo, comparados con el grupo eutiroideo (10,3 % vs. 30 %; p= 0,04).43
En un informe de 218 pacientes con ETA, la frecuencia de otras enfermedades autoinmunes fue 13,7 %, especialmente LES.44,45 Otro reporte en 2004, informa alta prevalencia de ETA silente en asociación con esclerosis sistémica progresiva y AIJ, anticuerpos ATG o APO (33 %), hipotiroidismo subclínico (8 %) e hipertiroidismo subclínico (6 %). En un estudio en 1999, en 31 pacientes de un total de 69 con enfermedad de Hashimoto, se demostraron niveles elevados de anticuerpos naturales circulantes, que también se observan en el LES y en la hepatitis crónica activa, y posiblemente resultan de la activación policlonal de las células β. En una revisión se informó que la frecuencia de AAT está aumentada en la AIJ y en la tiroiditis autoinmune.46-50 La enfermedad tiroidea se reporta en pacientes con AIJ.38,51,52
]]> Hubo un paciente con AIJ y ATG, pero sin alteración de la función tiroidea, por tanto, sin ETA, que fue catalogado como de riesgo. Algunos autores han estudiado la presencia de AAT en enfermedades reumatológicas infantiles y han encontrado un aumento en su positividad. Estos anticuerpos no estaban asociados con enfermedad tiroidea clínica ni bioquímica, por lo que el interés de su determinación es escaso si las hormonas tiroideas son normales.51,53En un estudio de 20 años se detectaron títulos de AAT en pacientes sin alteración de la función tiroidea, con mayor especificidad para la APO. Este estudio plantea que este fenómeno es un factor de riesgo para el desarrollo de hipotiroidismo, y que, en algunos de los pacientes, precedía el desarrollo de un aumento de la TSH. Por tanto, sugiere que títulos detectables de AAT en pacientes asintomáticos y sin alteración de la función tiroidea, constituye un factor de riesgo para la ETA.54
Es evidente que no hubo pacientes con HAI y enfermedad tiroidea; sin embargo, se describe que la T3 y T4 regulan la tasa metabólica de todas las células, incluyendo al hepatocito, y, por tanto, modulan la función hepática. A su vez, el hígado está involucrado en el metabolismo de las hormonas tiroideas, y regula de esta manera sus efectos sistémicos. Esta relación dual explica por qué la disfunción tiroidea puede perturbar la función hepática y, a su vez, la enfermedad hepática puede tener repercusiones sobre el metabolismo tiroideo.46
La prevalencia de los trastornos tiroideos observada en esta investigación, proporcional a la frecuencia de enfermedades autoinmunes, no es despreciable, en contraste con estudios realizados,43-45,55 que incluyen o tras enfermedades autoinmunes.
Se concluye que los pacientes con enfermedad autoinmune predominan en adolescentes del sexo femenino. El LES se encuentra, con mayor frecuencia, en adolescentes del sexo femenino. En la enfermedad tiroidea hay anticuerpos antitiroideos solo en adolescentes con igual distribución por sexo. Hay evidencia de alteración de la función tiroidea, más frecuente hipotiroidismo, en adolescentes del sexo femenino, y principalmente en el LES. Se detectan AAT en el LES y en la ECD.
Se recomienda extender este proyecto de investigación a poblaciones pediátricas con una mayor representatividad de casos, donde se pudiesen incluir otras enfermedades autoinmunes, para determinar la asociación de enfermedad tiroidea con enfermedades autoinmunes mediante la determinación de AAT mayormente y hormonas tiroideas, así como identificar la historia familiar de enfermedades autoinmunes o alteraciones tiroideas.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses en la realización del presente estudio.
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Recibido: 26 de diciembre de 2017.
Aprobado: 16 de abril de 2018.
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Marlen Rivero González. Hospital "William Soler Ledea". Avenida San Francisco y Perla, reparto Altahabana, municipio Boyeros. La Habana, Cuba. Correos electrónicos:marlenrg@infomed.sld.cu lbonilla@infomed.sld.cu
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