Dr. Eduardo A. Ferrer Casero,1 Dr. Orlando Rodríguez Fernández,2 Dr. Manuel Richelme Fabré,3 Dr. Rafael Llauradó Robles,4 Dra. Georgina Reyes Sánchez5 y Lic. Jaime Cruz Font6
Se realizó un estudio epidemiológico perspectivo sobre los efectos teratogénicos de la carbamazepina, en el servicio de Neurología y Neurocirugía del hospital provincial "Vladimir I. Lenin" de Holguín, durante los años 1992-1998. Se seleccionaron las gestantes epilépticas tratadas con régimen de monoterapia o politerapia. Se constituyó un grupo control con gestantes no epilépticas, procedentes de la consulta de Teratología Clínica del Centro provincial de Genética. Se comprobó que todas las gestantes recibieron tratamiento periconcepcional con 1 mg/d de ácido fólico y seguimiento ulterior de 5 mg, hasta las 20 sem, cuando continuaron con suplemento vitamínico de prenatal. Se halló que la calidad reproductiva fue desfavorable en la historia obstétrica precedente, con alto índice de abortos provocados, espontáneos, incidencia de rivanol por malformaciones congénitas y mortalidad fetal tardía. En las gestaciones propósitos, se obtuvieron tasas de 7,4 % para los abortos espontáneos en ambos regímenes terapéuticos y de 3,7 %, respectivamente para las interrupciones de malformaciones congénitas por el método de rivanol, que se correspondieron con cardiopatías congénitas complejas. No hubo muertes fetales tardías. El grupo control no tuvo fracasos gestacionales. La somatometría al nacer estuvo dentro de límites normales, aunque la circunferencia cefálica alcanzó valor de 32,6 cm, para el grupo de politerapia. La carbamazepina, en régimen terapéutico de monoterapia y politerapia alcanzó la misma expresión teratogénica, provocó abortos espontáneos y cardiopatías congénitas complejas, mientras en régimen de politerapia afectó el desarrollo de la circunferencia cefálica y, en menor grado, el valor del peso y la talla.
DeCS: CARBAMAZEPINA/efectos adversos; CARBAMAZEPINA/uso terapéutico; EPILEPSIA/quimioterapia; COMPLICACIONES DEL EMBARAZO; ANOMALIAS INDUCIDAS POR DROGAS; QUIMIOTERA PIA COMBINADA.
Las drogas anticonvulsivas (DAC) han sido asociadas a las malformaciones congénitas en el ser humano, porque se ha reportado su alta incidencia en las descendencias de gestantes epilépticas tratadas al efecto,1-3 pero es necesario su empleo para prevenir y controlar las crisis convulsivas durante la gestación, por la cual es necesario seleccionar la DAC que ofrezca mayor información sobre el menor riesgo teratogénico en este tipo de pacientes.
La CBZ, atendiendo a su eficacia, tolerabilidad y baja capacidad teratogénica asociada a la terapéutica suplementaria con folato, ha sido de elección en el control de las crisis convulsivas en gestantes epilépticas, porque tanto en régimen de monoterapia como de politerapia, sus efectos teratogénicos han sido reportados inferiores al de otras DAC como: valproato, pirimidona, fenitoína e hidantoínas, entre otras.4-6
La CBZ está incluida en la clasificación D, según categorías establecidas por la FDA para los fármacos en relación con su potencial teratogénico, ya que se han reportado evidencias de teratogenicidad en seres humanos, pero por los resultados beneficiosos obtenidos con su terapéutica, es aceptable su uso en la clínica neurológica, cumpliendo el principio de consentimiento informado sobre riesgos y beneficios de su empleo.2,4,7-9
El objetivo de este trabajo es evaluar la expresión de los efectos teratogénicos de la CBZ en régimen de monoterapia y politerapia sobre el producto de la concepción en gestantes epilépticas.
Se seleccionaron 54 gestantes epilépticas tratadas con CBZ, procedentes de la consulta de epilepsia del servicio de Neurología y Neurocirugía del hospital provincial “Vladimir I. Lenin” de Holguín, en los años 1992-1998. Se confeccionó un grupo con régimen terapéutico de monoterapia (n=27; X= 25,7 años de edad) y otro grupo con régimen terapéutico de politerapia (n=27; X= 22,5 años de edad). El régimen terapéutico de monoterapia excluyó asociación de CBZ con otras DAC. De manera especial, en la politerapia no se incluye la asociación con valproato de sodio o de magnesio. Se compararon las observaciones de los resultados, con un grupo control, constituido por gestantes no epilépticas que no fueron tratadas con DAC durante la gestación (n= 26; X= 25,0 años de edad), procedentes de la Consulta de Teratología clínica del Centro provincial de Genética de Holguín, en el mismo período.
Las gestantes epilépticas fueron atendidas para su preparación clínica y psicológica en dirección reproductiva, sobre la base de sus antecedentes de fracasos gestacionales, por un equipo médico multidisciplinario, para decidir el mejor momento para la elección de la concepción en relación con el control de las crisis convulsivas y para el asesoramiento genético en riesgo teratológico. Se aplicó suplemento vitamínico periconcepcional con ácido fólico, hasta las 20 sem de gestación y se continuó con tabletas prenatales hasta el término de la gestación, determinación de alfafetoproteína a las 16 sem de gestación, ecografía genética para descartar defectos estructurales fetales entre las 20 y 24 sem y ecografía fetal para explorar desarrollo biométrico en el último trimestre.
]]> Para evaluar el efecto teratogénico de la CBZ en régimen de monoterapia y de politerapia estudiamos los indicadores obstétricos: abortos provocados, abortos espontáneos, interrupciones por rivanol y mortalidad fetal tardía.El panorama retrospectivo del universo de gestantes estudiadas muestra (tabla 1), que la tasa de abortos provocados fue de 15,2 y 3,6 % para los grupos de monoterapia y de politerapia, respectivamente; y de 9,5 % para el grupo control. El aborto espontáneo incidió con tasas de 6,3 y 6,8 %, respectivamente, para los grupos de monoterapia y politerapia, mientras que en el grupo control correspondió a 2,3 %. No hubo incidencia de rivanol en los grupos de monoterapia ni en el control; mientras que en el grupo de politerapia fue del 0,5 %. La mortalidad fetal tardía no reportó incidencia en el grupo de monoterapia, mientras que en el de politerapia la tasa fue de 0,5 % y en el grupo control 1,0 %.
Tabla 1. Antecedentes de fracasos gestacionales
| Datos indicadores obstétricos | Monoterapia | Politerapia | Control | |||
| No. | (%) | No. | (%) | ]]> No. | (%) | |
| Abortos provocados | 29 | (15,2) | 7 | (3,6) | 18 | (9,5) |
| Abortos espontáneos | 12 | (6,3) | ]]> 13 | (6,8) | 5 | (2,6) |
| Rivanol | - | (- ) | 1 | (0,5) | - | (- ) |
| Mortalidad fetal tardía | ]]> - | (-) | 1 | (0,5) | 2 | (1,0) |
Fuente: Sección de Teratología-Embriología. Facultad de Ciencias Médicas “Mariana Grajales Coello”, Holguín.
En el estudio de las gestaciones propósitos (tabla 2), los indicadores obstétricos expresan que no hubo incidencia de abortos provocados; mientras que los abortos espontáneos incidieron con tasas de 7,4 %, respectivamente en ambos grupos de monoterapia y de politerapia, no se reportaron estos casos en el grupo control.
Tabla 2. Fracasos gestacionales en gestaciones propósitos
| Datos indicadores obstétricos | Monoterapia | ]]> Politerapia | Control | |||
| No. | (%) | No. | (%) | No. | (%) | |
| Abortos provocados | - | (- ) | ]]> - | (-) | - | (-) |
| Abortos espontáneos | 2 | (7,4) | 2 | (7,4) | - | (-) |
| Rivanol | ]]> 1 | (3,7) | 1 | (3,7) | - | (-) |
| Mortalidad fetal tardia | - | (-) | - | (-) | ]]> - | (-) |
Fuente: Sección de Teratología-Embriología. Facultad de Ciencias Médicas “Mariana Grajales Coello”, Holguín.
Por diagnóstico prenatal fue detectado un caso de cardiopatía congénita compleja interrumpido por el método de rivanol que incidió con tasas de 3,7 % en cada grupo de estudio, mientras que en el control no se reportó incidencia. La mortalidad fetal tardía no tuvo incidencia en los grupos de estudio ni el control.
En la evaluación antropométrica, el peso promedio fue superior a 2 500 g, se observó que en los grupos de estudio, el menor peso correspondió al régimen de politerapia con 2 901 g (tabla 3).
Tabla 3. Evaluación antropométrica del producto de la concepción
| Indicadores | Monoterapia | Politerapia | Control |
| Peso | 2 968 | ]]> 2 901 | 3 085 |
| Talla | 51,5 | 49,8 | 50,9 |
| Circunferencia cefálica | 33,6 | 32,6 | 33,7 |
Fuente: Sección de Teratología-Embriología. Facultad de Ciencias Médicas “Mariana Grajales Coello”, Holguín.
En relación con la talla, el grupo de monoterapia registró un valor promedio de 51,5 cm. La circunferencia cefálica fue 33,6 cm en el grupo de monoterapia.
La mortalidad fetal tardía no tuvo significación en la expresión teratogénica de la CBZ, pues aunque incidió con magnitudes de 0,5 y 1,0 % respectivamente, para los grupos de régimen de politerapia y control en el estudio de antecedentes de fracasos gestacionales (tabla 1), no tuvo incidencia para los grupos en el estudio de las gestaciones propósitos (tabla 2).
En los resultados de la evaluación antropométrica, el peso alcanzó valor promedio mayor de 2 500 g, se observa que en los grupos estudiados, el menor valor correspondió al régimen de tratamiento con politerapia 2 901 g (tabla 3). En relación con la talla, los resultados obtenidos son considerados dentro de los límites normales (49 ± 2 cm), el menor valor correspondió al grupo de politerapia con 49,8 cm (tabla 3).
Los resultados en el estudio de la circunferencia cefálica, aunque se corresponden con los valores normales (34 ± 2 cm), fueron severamente afectados en el régimen de politerapia con 32,6 cm. Nuestros resultados en la evaluación antropométrica no experimentan variaciones con respecto a las curvas de crecimiento y desarrollo intrauterino de Usher,16 aunque ha sido reportado la reducción del peso y la talla al nacer, en hijos de gestantes tratadas con CBZ.15,17 En nuestros trabajo, se observa que el régimen de politerapia alcanzó mayor reducción de la evaluación antropométrica que el de monoterapia, lo cual ha sido reportado como expresión teratogénica de la CBZ en hijos de madres epilépticas tratadas con régimen de politerapia durante la gestación.13,15,18
En conclusión, pudimos comprobar que la CBZ en regímenes de monoterapia y politerapia se comportó con la misma expresión teratogénica, produjo abortos espontáneos y cardiopatías congénitas, pero en regímenes de monoterapia no afectó la talla, el peso ni la circunferencia cefálica del producto de la concepción. Empleada en régimen de politerapia se comportó con expresión teratogénica al afectar el desarrollo de la circunferencia cefálica del producto de la concepción y, en menor grado, influir en la reducción del peso y la talla.
A perspective epidemiological study on the teratogenic effects of carbamazepine was carried out in the Neurology and Neurosurgery Department of “Vladimir Ilich Lenin” provincial hospital in Holguín from 1992 to 1998. Epileptic pregnant women treated with monotherapy or combined therapy were selected for the study. Also a control group of non-epileptic pregnant women from the clinical teratology service of the provincial center of genetics participated in it. It was demonstrated that all the pregnant women received periconceptional treatment at a dose of 1 mg of folic acid per day and further follow-up with 5 mg up to the 20th week of gestation when they continued to receive prenatal vitamin supplement. It was found that the reproductive quality was negative in the previous obstetric history of these women because of a high rate of induced abortions, miscarriages, incidence of rivanol in pregnancy terminations because of congenital malformations and late fetal mortality. In the studied pregnancies, rates of 7.4% for miscarriages under both therapeutical regimes and of 3,7% for pregnancy terminations by the rivanol method due to congenital malformations were recorded. The malformations were complex congenital cardiopathies. There was no late fetal death. The control group did not present gestational failures. Somatometry at birth was within standard limits, but the head circunference reached 32,6 cm in the neonates of the group of women under combined therapy. Carbamazepine administered in monotherapy or combined therapy had the same teratogenic expression, caused miscarriages and complex congenital cardiopathies whereas when it was administred in combined therapy, it affected the development of head circunference and in lesser extent, the weight and size figures.
Subject headings: CARBAMAZEPINE/adverse effects; CARBAMAZEPINE/therapeutic use; EPILEPSY/drug therapy; PREGNANCY COMPLICATIONS; ABNORMALITIES; DRUG- INDUCED; DRUG THERAPY, COMBINATION.
Recibido: 11 de mayo de 2001. Aprobado: 2 de octubre de 2001.
Dr. Eduardo A. Ferrer Casero. Facultad de Ciencias Médicas "Mariana Grajales Coello", Holguín, Cuba.
1 Especialista de II Grado en Embriología. Profesor Auxiliar.
2 Especialista de II Grado en Neonatología. Instructor. ]]>
3 Especialista de I Grado en Ginecología y Obstetricia. Profesor Asistente.
4 Especialista de II Grado en Pediatría. Instructor.
5 Especialista de I Grado en Psiquiatría.
6 Master en Informática. Profesor Asistente. ]]>