Dirección Nacional Materno Infantil
El contar con la posibilidad diagnóstica y tratamiento efectivo para algunas variantes de enfermedades heredometabólicas ha propiciado el reconocimiento de una importante población femenina adulta portadora de ellas. Existe una importante relación entre varias enfermedades heredometabólicas y el deseo de un embarazo que debe tenerse en cuenta durante la atención prenatal y perinatal. En este artículo se realizó una revisión de las enfermedades heredometabólicas y sus consecuencias sobre el embarazo y su producto. Se resaltó la posibilidad de diagnóstico prenatal ecográfico de malformaciones fetales que hacen sospechar el diagnóstico en este período, así como la posibilidad de algunas enfermedades heredometabólicas de ser tratadas prenatalmente. Se alertó de las graves complicaciones que sobre la gestación y el puerperio (síndrome HELLP) producen algunas enfermedades heredometabólicas del feto. Se sugirió que mujeres portadoras de ciertas enfermedades heredometabólicas como la homocistinuria y la fenilcetonuria, sean aconsejadas del riesgo incrementado de complicaciones de la gestación y del daño fetal intraútero que produce su enfermedad. Especial relevancia se le ofreció a la fenilcetonuria, en la cual con un tratamiento dietético restrictivo preconcepcional y durante la gestación se logra prevenir la embriofetopatía característica de esta entidad.
DeCS: ENFERMEDADES HEREDITARIAS/diagnóstico; HOMOCISTINURIA/diagnóstico; FENILCETONURIA MATERNA/diagnóstico; COMPLICACIONES DEL EMBARAZO; ATENCION PERINATAL; ATENCION PRENATAL.
Las enfermedades heredometabólicas (EHM) ocupan un reconocido e importante espacio dentro de la patología neonatal y pediátrica.1-2
El contar con tratamiento efectivo para más de 20 variantes ha propiciado el reconocimiento de una población femenina adulta portadora de ellas que al arribar a la edad reproductiva expresan su deseo de descendencia.3,4 Por otra parte aunque limitado a países de alto desarrollo, existe la posibilidad de diagnosticar prenatalmente muchas de las EHM entre las 8 y 12 semanas de amenorrea.5
Sin embargo no son bien conocidas las implicaciones de estos desórdenes durante el embarazo y su repercusión en el producto de la gestación.
En el presente artículo se intentó una aproximación al conocimiento de 4 aspectos fundamentales en la relación EHM y embarazo:
a) EHM que afectan el desarrollo embriofetal ]]>
b) EHM que no afectan el desarrollo embriofetalSe trata de enfermedades metabólicas que por diferentes mecanismos fisiopatológicos se expresan tempranamente desde el período prenatal y originan aborto espontáneo, muerte fetal intraútero o malformaciones congénitas potencialmente reconocibles con métodos ecográficos.
Entre ellos podemos señalar:
1. Los trastornos de la síntesis o degradación de moléculas complejas (enfermedades peroxisomales, lisosomales y trastornos de la glicosilación defectuosa de proteínas).
2. Los trastornos caracterizados por déficit del metabolismo energético mitocondrial.
La ausencia de biosíntesis de ciertas enzimas de origen peroxisomal, que intervienen en la degradación de ácidos grasos de cadena larga o en la síntesis de plasmalógenos y colesterol, tienen como expresión clínica principal al: síndrome hepato/cerebro/renal (Zellweger), el síndrome de Smith/Lemli/Opitz y la condrodisplasia rizomiélica.6
Los trastornos lisosomales originan acúmulo de sustancias cuya máxima expresión clínica es la anasarca fetoplacentaria (hidrop fetal) y están representados por la gangliosidosis tipo I, sialidosis tipo II, mucolipidosis tipo II, mucopolisacaridosis tipo VII y la enfermedad de niemann pick tipo A y C. En estos casos la ecografía prenatal puede mostrar el aspecto aumentado e irregular de los órganos afectados por el depósito de metabolitos (hígado, bazo) así como las dismorfias.7
]]> Los trastornos de la glicolización defectuosa de proteínas (CDG Síndrome) originan desde el período intraútero graves perturbaciones del desarrollo neurológico y cutáneo presentes al nacimiento. Con métodos ecográficos de alta resolutividad se pueden visualizar las dismorfias, las infiltraciones cutáneas, la miocardiopatía, la atrofia olivo pontocerebelosa y la fibrosis hepatorrenal que caracteriza este grupo de estos trastornos.8,9En las deficiencias hereditarias del metabolismo energético (ciclo de Krebs, cadena respiratoria y oxidación mitocondrial de ácidos grasos) y con métodos ecográficos de alta resolutividad se puede visualizar las dismorfias faciales, miocardiopatía, fibrosis quística hepatorrenal, agenesia del cuerpo calloso, quistes periependimarios y trastornos de la migración neuronal. Un signo indirecto que hace sospechable estas entidades es el polihidramnio.9
Como se puede apreciar, en la mayoría de estas entidades es posible sospechar el diagnóstico ecográficamente desde el período prenatal, pero lamentablemente no existe hasta la actualidad una terapéutica pre o posnatal.
Aquí se ubican a un variado grupo de trastonos metabólicos que cursan con desarrollo embriofetal normal y se obtiene un recién nacido sin malformaciones, con peso y talla adecuados y aparentemente sano.
Se trata de los trastornos originados por el bloqueo de una vía metabólica debido al déficit de enzima o coofactor, lo cual produce acúmulo de metabólitos tóxicos y una intoxicación de origen endógena.
Entre ellos se pueden citar: ciertas aminoacidopatías (fenilcetonuria, leucinosis, tirosinemia, homocistinuria), acidurias orgánicas (isovalérica, metilmalónica y propiónica) y la intolerancia a la fructuosa y galactosa.9
Durante la gestación, la placenta actúa como filtro y se encarga de depurar al feto de estos metabolitos tóxicos, lo que explica la ausencia de síntomas en el recién nacido, de ahí que no es necesaria una terapéutica intraútero.10
Lo más característico es que después de un período inicial libre de síntomas (horas o días) y en relación con el aporte alimentario exógeno, aparecen en el recién nacido los síntomas característicos de intoxicación aguda (vómitos, somnolencia, movimientos anormales y encefalopatía).11 Se exceptúan de este grupo la galactosemia congénita y las enfermedades metabólicas que responden a la vitaminoterapia.9
En la galactosemia congénita aunque los síntomas de intoxicación aguda se presentan pasado pocos días al nacimiento, las alteraciones hepáticas, tubulares renales, neurológicas, ováricas y oculares están presentes al nacimiento, lo que sugiere que la galactosa ingerida por la madre durante el embarazo es tóxica para el feto. En este caso sería oportuno suprimir el consumo de galactosa en gestantes con sospecha de fetos afectados.12
]]> La existencia de un transporte facilitado materno fetal de casi todas las vitaminas ha estimulado la tentativa terapéutica intraútero con vitaminas (cianocobalamina, biotina, rivoflavina y piridoxina) a fetos con presunto trastorno metabólico dependiente de vitaminas (mutaciones de la aciduria metilmalónica, homocistinuria sensible a B6 y deficiencia múltiple de carboxilaxas). El inconveniente sería el enmascaramiento del diagnóstico neonatal, es decir no aparecerían los signos bioquímicos que permiten confirmar el diagnóstico inmediatamente después del nacimiento.9Se promueve el tratamiento prenatal a partir del tercer mes con carnitina (50 mg/kg/d) y glicina (100 mg/kg/d) en madres con fetos en los que se sospecha una aciduria orgánica no sensible a vitaminoterapia (metilmalónica, isovalérica y priopiónica) y aquellos con trastornos de la oxidación de ácidos grasos.9 Contrariamente a lo que sucede con los trastornos dependientes de vitaminas, en este caso la administración de carnitina actúa como destoxificante y lejos de interferir, aumenta la excreción neonatal de derivados de acilcarnitinas, lo cual favorece el diagnóstico posnatal.
Generalmente las enfermedades metabólicas del feto no repercuten en la gestación y salud materna, pero suele hacerlo en el periparto y puerperio inmediato.9
Aunque en el caso de algunas aminoacidopatías y acidurias orgánicas fetales se han hallado niveles elevados de aminoácidos y ácidos orgánicos en el líquido amniótico y excreción significativa de estos compuestos en la orina materna, no se han podido asociar estos cambios puramente bioquímicos con alteraciones de la salud materna.13
Una actividad enzimática heterocigótica en gestantes de fetos afectos de algunos trastornos de la beta oxidación mitocondrial de ácidos grasos, parece estar asociado hasta en el 80 % de los casos a alteraciones clínicas maternas durante la gestación.14 Estas no se producen si el feto es heterocigótico.15
Recientemente se ha descubierto una asociación significativa entre el déficit fetal de la enzima 3 hidroxi acil CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD), fundamentalmente la mutación G 1528 C y la ocurrencia de síndrome HELLP en la madre.14
Esta grave afección (85 % de mortalidad), caracterizada por eclampsia asociada a hemólisis intravascular, elevación de enzimas hepáticas y bajos conteos de plaquetas tiene ahora una nueva hipótesis fisiopatológica: la metabólica.
También se ha demostrado la ocurrencia de esteatosis hepática aguda recurrente del embarazo e hiperemesis gravídica grave con el déficit fetal de LCHAD, segundo trastorno de la beta oxidación en orden de frecuencia, la cual se estima en 1 x 50 000 nacimientos.14-16
Cuando ocurren algunas de estas complicaciones, el feto tiene muchas más probabilidades de prematuridad, crecimiento intrauterino retardado, asfixia y muerte perinatal.14
El mecanismo específico de producción de estos síntomas no es bien conocido, parece ser debido a la toxicidad que sobre el hígado materno ejercen los productos tóxicos del metabolismo de ácidos grasos fetales (3 hidroxi acilcarnitinas).
]]> Otras investigaciones han encontrado una mutación materna de la subunidad alfa de la enzima proteína trifuncional y un anormal metabolismo de la rivoflavina en las embarazadas con deficiencia múltiple de acil CoA deshidrogenasa.9 Esta observación justifica el tratamiento sistémico con rivoflavina y carnitina en gestantes que debutan con esteatosis hepática o síndrome HELLP en el tercer trimestre del embarazo.Los hijos de madres que presentan y sobreviven a estas complicaciones durante el embarazo, deben someterse a estudios metabólicos en los primeros días de vida para descartar los defectos de la beta oxidación de los ácidos grasos mitocondriales, trastornos que cuentan con tratamiento preventivo efectivo y baja mortalidad si son diagnosticados oportunamente.
a) Fenilcetonuria:
La fenilcetonuria es la más frecuente de las aminoacidopatías y segunda causa de retraso mental prevenible. Se debe al déficit de la enzima fenilalanina hidroxilasa hepática. En nuestro país este trastorno metabólico es pesquisado en el período neonatal desde hace más de 16 años, y se dosifican las concentraciones del aminoácido fenilalanina en sangre del talón recogida en papel de filtro entre el 5 y 10 día de vida. Los pacientes son sometidos a dieta restrictiva de este aminoácido de por vida con el objetivo de mantener concentraciones séricas mínimas que permitan un adecuado crecimiento y desarrollo sin interferir la neurocognición. Se han detectado en el período (1986-2001) 35 casos para una incidencia de 1/45 000, aunque tomando en cuenta los diagnosticados antes de la existencia del programa de pesquisa suman 45 pacientes, 20 de ellos del sexo femenino y seis de ellas actualmente en edad reproductiva.17
Este trastorno del metabolismo es uno de los más elocuentes ejemplos de como una enfermedad materna influye negativamente sobre el feto.
La placenta normalmente permite el paso de nutrientes de la madre al feto y la eliminación de los productos metabólicos del feto. En el caso del aminoácido fenilalanina en el feto respecto a los maternos, a lo cual debemos asociar la inmadurez del sistema enzimático de hidroxilación hepática.18 Es decir, aun cuando en sangre materna existan concentraciones normales, estará ocurriendo una embriopatía tóxica, cuyos resultados se conocen como síndrome de fenilcetonuria materna.19
Son 4 las secuelas irreversibles asociadas a concentraciones elevadas de fenilalanina materna en el período preconcepcional y primer trimestre del embarazo: retraso mental, microcefalia, retraso del crecimiento intrauterino y anomalías congénitas fundamentalmente cardiovasculares.19 Otros defectos congénitos observados en menor cuantía son: atresia esofágica, catarata, sindactilia y dismorfia facial.9 Las cifras maternas superiores a 20 mg/dL suponen riesgo mayor de cardiopatías, pero niveles de 15 mg/dL se asocian a retraso mental y microcefalia.9
Aunque la más efectiva medida preventiva es el adecuado control del riesgo reproductivo preconcepcional y el consentimiento informado de los riesgos que se corren, las mujeres fenilcetonúricas deben recibir como mínimo seis meses antes de la concepción y durante todo el embarazo una dieta restrictiva de fenilalanina y controles metabólicos seriados para mantener concentraciones plasmáticas entre 2 y 5 mg/100 mL, que equivale a una ingestión de 200 a 400 mg del aminoácido por día.
Muy importante es la búsqueda de mujeres heterocigóticas para el gen de la fenilcetonuria, pues estas normalmente no necesitan tratamiento dietético restrictivo, pero corren similar riesgo en caso de embarazos, pues las concentraciones del aminoácido en sangre fetal alcanzan cifras tóxicas aun cuando en suero materno estos sean considerados dentro de límites normales.20
b) Homocistinuria:
]]> Esta EHM relativamente frecuente se debe a un déficit de la enzima cistation sintetasa que interviene en la degradación de la metionina.Aunque la asociación de esta enfermedad y el embarazo radica fundamentalmente en el riesgo para la gestante de complicaciones como la ocurrencia de accidentes vasculares trombóticos, frácturas óseas, escoliosis, ectopia del cristalino, distonías y trastornos psiquiátricos, se debe igualmente tener en cuenta el riesgo incrementado de abortos espontáneos precoces, nacimientos prematuros, retardo del crecimiento intrauterino y muerte perinatal en relación con gestantes no homocistinúricas.21-22
Se cuestiona si los riesgos anteriormente descritos dependen de que la gestante sea portadora o no de la variante de homocistinuria vitamino B6 dependiente, pero si existe acuerdo en imponer tratamiento restrictivo para mantener las concentraciones mínimas indispensables de metionina (280/350 mg diarios) en todos los casos.9
Finalmente se puede resumir que existe una importante relación entre las enfermedades heredometabólicas y el embarazo a tener muy en cuenta en la atención prenatal y perinatal.
Se debe conocer que las EHM que producen daño al feto, no cuentan con posibilidades de tratamiento intraútero pero cursan con malformaciones, algunas de ellas potencialmente, diagnosticables con la ecografía prenatal. Otro grupo de EHM no producen alteraciones fetales intraútero, pero pocos días después del nacimiento y en relación con el aporte alimentario exógeno aparecen sus síntomas. Se exceptúa de ello la galactosemia que si bien las descompensaciones metabólicas ocurren pocos días después del nacimiento, cursa con alteraciones morfológicas que se originan intraútero. Algunas EHM del feto pueden originar graves complicaciones de la gestación y el puerperio (síndrome de HELLP), debido al efecto tóxico que sobre la madre ejercen los productos metabólicos fetales. Los hijos de estas madres deben ser siempre estudiados en busca de un trastorno de la beta oxidación de ácidos grasos, entidad que cuenta con tratamiento efectivo. Igualmente se debe tener en cuenta que mujeres portadoras de ciertos EHM como la homocistinuria, deben ser aconsejadas del riesgo incrementado de complicaciones de la gestación y del daño fetal intraútero que produce su enfermedad. Especial relevancia merece la fenilcetonuria, en la cual con un tratamiento dietético restrictivo preconcepcional y durante la gestación, se previene la embriofetopatía característica de esta entidad.
The existing diagnostic possibilities and the effective treatment for some variants of hereditary metabolic diseases have favored the detection of a large adult female population carrying such diseases. There is an important relation between several hereditary metabolic diseases and the desire of getting pregnant that should be taken into account during prenatal and perinatal care. This article reviewed the hereditary metabolic diseases and their effects on the pregnancy and the outcome. It also underlined the possibility of prenatal echographic diagnosis of fetal malformations that gives rise to suspicion about the diagnosis in this period as well as the possible treatment of some of these diseases in the prenatal stage. The article draws attention to the serious complications that some hereditary metabolic diseases of the fetus may bring about during pregnancy and puerperium (HELLP syndrome). It was suggested that women with certain hereditary metabolic diseases like homocystinuria and phenylketonuria be advised of the increased risk of complications in pregnancy and of the intrauterine fetal damage caused by this disease. Special importance was given to phenylketonuria in which a restrictive dietary treatment before and during pregnancy can prevent the characteristic embryofetopathy of this entity.
Subject headings: HEREDITARY DISEASES/diagnosis; HOMOCYSTINURIA/diagnosis; PHENYLKETONURIA, MATERNAL/diagnosis; PREGNANCY COMPLICATIONS; PERINATAL CARE; PRENATAL CARE.
Recibido: 17 de marzo de 2003. Aprobado: 2 de mayo de 2003.
Dr. Roberto Álvarez Fumero. Dirección Nacional Materno Infantil.
1 Especialista de I Grado en Pediatría.
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