Dr. Miguel Lugones Botell1, Dra. Marieta Ramírez Bermúdez2 y Dr. José Israel López3
Se realiza una revisión actualizada sobre el síndrome antifosfolipídico, desde la historia de los cuerpos antifosfolipídicos descritos por Wasserman en 1906, su patogénesis y la conducta que se debe seguir. Se destaca que dicho síndrome es una de las enfermedades autoinmunes que con mayor frecuencia se asocian con el embarazo y que se caracteriza por pérdidas fetales a repetición y plaquetopenia, con una prevalencia de un 10% de abortos, así como otras complicaciones obstétricas, como el retraso del crecimiento fetal, preeclampsia, prematuridad, insuficiencia placentaria, sufrimiento fetal y enfermedad tromboembólica materna (arterial o venosa). Se enfatiza en el diagnóstico de dicho síndrome con los criterios clínicos y de laboratorio, así como el manejo durante el embarazo, según las características clínicas de cada grupo de paciente.
Palabras clave: síndrome antifosfolipídico, abortos, pérdidas fetales, plaquetopenia, insuficiencia placentaria, pre-eclampsia, prematuridad, heparina.
El síndrome antifosfolipídico o síndrome de Hughes se define como la presencia de trombosis, pérdidas fetales a repetición y plaquetopenia, asociadas a la detección de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF) que incluyen el anticoagulante lúpico (AL) y los anticuerpos anticardiolipina. (AAC).1
Las trombosis pueden afectar al territorio arterial o venoso. En las trombosis venosas las trombosis de extremidades inferiores son las más comunes, y en las arteriales, el infarto cerebral es la manifestación más frecuente.1
El síndrome antifosfolipídico puede ser primario o bien asociarse con otras enfermedades autoinmunes, principalmente el lupus eritematoso sistémico, y con menor frecuencia al síndrome de Sjögren, lupus discoide, artritis reumatoide o enfermedad de Behçet. Los AAF pueden detectarse también en infecciones (lúes, VIH, hepatitis C, citomegalovirus) o asociados a fármacos como clorpromazina o quinidina; en estos casos suelen ser transitorios y con poca tendencia a la trombosis.1
La historia de los anticuerpos antifosfolip ídicos (AAF) comenzó en 1906, cuando Wasserman describió una prueba de fijación del complemento para detectar reaginas en el suero de pacientes sifilíticos.2 Pangborn demostró en 1941 que la reagina se unía a un fosfolípido que podía extraerse del músculo cardíaco del buey, que posteriormente fue denominado cardiolipina.3 El lupus eritematoso sistémico (LES) ha constituido la enfermedad prototipo para estudiar el comportamiento de estos anticuerpos, ya que se detectó la presencia de un anticoagulante circulante denominado AL, hallazgo que fue demostrado por Conley y Hartman en 1952. Bowie y otros describieron en 1963 un aumento del riesgo de trombosis paradójica en estos pacientes, con lo que quedó demostrado que las manifestaciones hemorrágicas no eran frecuentes en este tipo de enfermos. En la actualidad, la introducción del radioinmunoanálisis para medir los AAC ha permitido una mejor caracterización de los AAF y hace mucho más eficaz el estudio de los pacientes en los que se sospeche enfermedad por estos tipos de anticuerpos.4,5 Es evidente que los AAF no se limitan solamente a los pacientes con LES. En la actualidad, se han descrito también en otros trastornos autoinmunes, algunos inducidos por fármacos, otros relacionados con vasculitis, dermatomiositis, etc. Estos anticuerpos se han descrito igualmente en neoplasias como el mieloma múltiple, linfoma, carcinomas e infecciones como sífilis, lepra, tuberculosis y sida, entre otras. Además, se ha descrito la presencia de estos anticuerpos hasta en el 30 % de una población de mujeres no seleccionadas con abortos repetidos, y hasta en el 15 % de pacientes jóvenes con trombosis venosas y arteriales que no sufrían LES ni ningún otro trastorno autoinmune bien definido, surgiendo el término para este grupo de pacientes de síndrome antifosfolipídico primario, aceptado por la American Rheumatism Association.6
El síndrome antifosfolipídico, es una de las enfermedades autoinmunes que más frecuentemente se asocian al embarazo.7 Las complicaciones obstétricas son frecuentes en el SAF. Los AAF son actualmente una de las principales causas conocidas de abortos de repetición, con una prevalencia aproximada del 10 % entre mujeres no seleccionadas con antecedentes de abortos previos. En un estudio se analizó la incidencia de pérdidas embriofetales en mujeres con abortos previos, comparando a aquellas que tenían AAF con las que no los presentaban: esta incidencia fue del 90% para las mujeres con AAF positivos y del 34 % para las que eran negativos. En la mayoría de las series se ha comprobado un porcentaje de embarazos a término inferior al 20 % antes del diagnóstico del SAF y, en consecuencia, sin ningún tipo de tratamiento profiláctico. Estas pérdidas pueden ocurrir en cualquier momento durante el embarazo y, aunque son más frecuentes en el primer trimestre, parece que la muerte fetal es más específica del SAF. Otras complicaciones obstétricas asociadas son retraso en el crecimiento intrauterino, preeclampsia, prematuridad y sufrimiento fetal.8
Hace 25 años, se reconocía por primera vez la relación entre los anticuerpos antifosfolipídicos y la pérdida de embarazos. Esta asociación fue establecida a mediados de la década del 80, cuando Harris y colaboradores propusieron a la pérdida fetal como el primer criterio clínico de este nuevo síndrome autoinmune.
]]> Actualmente se sabe que el síndrome antifosfolipídico está caracterizado por la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos en la circulación agregado a un cuadro clínico específico, el que incluye tanto trombosis arterial o venosa como embarazos con resultados adversos, frecuentemente la pérdida del feto.Otros efectos adversos del síndrome antifosfolipídico son hipertensión severa inducida por el embarazo, retardo del crecimiento fetal e insuficiencia placentaria, con partos prematuros.7 Afortunadamente, el tratamiento adecuado de la mujer embarazada con síndrome antifosfolipídico, disminuye la morbimortalidad materno-fetal.
Aún es controvertido si los anticuerpos antifosfolipídicos per se son la causa de los efectos adversos obstétricos.
Han sido sugeridos una gran variedad de mecanismos a través de los cuales los anticuerpos antifosfolipídicos pueden causar trombosis. La hipótesis más obvia es que los anticuerpos antifosfolipídicos interfieren en la función normal in vivo de los fosfolípidos y de las proteínas ligadoras de fosfolípidos que son cruciales en la regulación de la coagulación.
Evidencias experimentales sostienen otras teorías. Los anticuerpos antifosfolipídicos parecerían activar células endoteliales, como lo indica el aumento de expresión de moléculas de adhesión, la secreción de citoquinas, y la producción de metabolitos del ácido araquidónico.
Los hallazgos de una reacción cruzada entre algún anticuerpo anticardiolipina y las lipoproteinas de baja densidad oxidadas y que los anticuerpos anticardiolipina oxidan la cardiolipina implica que los anticuerpos antifosfolipídicos podrían participar en una injuria mediada por mecanismos oxidativos al endotelio vascular.9-11
El efecto negativo del síndrome antifosfolipídico en el embarazo está mayormente ligado a una función placentaria anormal y este mecanismo podría ser bien diferente de los mecanismos relacionados con la trombosis.9
Algunos autores han focalizado la atención sobre las arterias espiraladas encontrando ciertas anormalidades en las mismas. En embarazos no complicados, la porción terminal de las arterias espiraladas que abastecen la placenta se hallan dilatadas, carecen de la capa muscular y su endotelio es de tipo fenestrado, estas características resultan en una mínima resistencia al flujo de sangre y facilitan un adecuado intercambio gaseoso materno-fetal.12
En las embarazadas afectadas por síndrome antifosfolipídico, algunos investigadores han encontrado una estenosis de las arterias espiraladas, debilidad de la intima, aterosis aguda y necrosis fibrinoide. La histopatologia placentaria informaba necrosis extensa, trombosis y áreas con infartos.
En 1999, se estableció un consenso internacional para clasificar en forma preliminar al síndrome antifosfolipídico según los siguientes criterios obstétricos.13,14
La exacta relación entre los casos de síndrome antifosfolipídico que resultan en complicaciones durante el periodo fetal (identificados por muerte fetal o partos pretérminos debidos a complicaciones obstétricas) y aquellos durante el periodo preembrionario y embrionario (identificados por perdidas recurrentes de gestaciones) es aún desconocida.
Entonces surgen los siguientes interrogantes:
En 2 estudios recientes en mujeres con anticuerpos antifosfolipídicos en muestras de sangre y antecedentes de pérdidas de embarazos o mujeres con análisis positivos para anticoagulante lúpico o anticuerpo anticardiolipinas, se encontró que la combinación de heparina y bajas dosis de aspirina resultan ser más efectivas que bajas dosis de aspirina sola para alcanzar embarazos de término.
]]> En el 70 al 75 % de las pacientes tratadas con la combinación aspirina-heparina se lograba alcanzar gestaciones de término, mientras que cuando se empleaba sólo aspirina apenas el 40 al 45 % lo lograba.Para definir el síndrome se requieren un criterio clínico y un criterio de laboratorio.14-16
El SAF se diagnostica cuando se encuentra el AL o los ACL y hay antecedentes de trombosis venosas y/o arteriales o de pérdidas fetales a repetición (2 o más). Son hallazgos frecuentes también una serología para sífilis falsa positiva y la trombocitopenia. Entre los arteriales (30 %) el infarto cerebral (único o múltiple) es el más común, como lo son los ataques transitorios de isquemia.
El tromboembolismo pulmonar es frecuente también. Existen reportes de trombosis intracardíacas, infarto agudo del miocardio, necrosis aséptica de la cabeza del fémur, de la arteria mesentérica y de la arteria suprarrenal en pacientes con SAF 22
Los anticuerpos deben ser encontrados en 2 o más ocasiones separadas por un periodo de 6 semanas.
Puede afectar a cualquier territorio vascular del organismo.
La trombosis recurrente es el sello de los pacientes con SAF, la manifestación más común es la trombosis venosa profunda de miembro inferior.
El segundo evento venoso más frecuente es tromboembolismo pulmonar que ocurre en el 30 % de las pacientes.
El compromiso arterial mas común es el accidente cerebro vascular isquémico recurrente.
Los mecanismos postulados que explican las pérdidas de los embarazos son:
• Inhibición de la actividad anticoagulante del endotelio por interferencia con trombomodulinas, proteína C, proteína S y antitrombina III.
¿Existen subclases de síndrome antifosfolipídico?13
Algunos autores diferencian 2 subclases legítimas de mujeres con anticoagulante lúpico o anticuerpos anticardiolipinas.13
Síndrome antifosfolipídico clásico:
Pacientes con más de un test positivo para anticuerpo anticoagulante lúpico, o niveles medios a altos de Ig.G o Ig.M anticardiolipinas y antecedentes de pérdidas o muertes fetales, trombosis o pérdida de embarazos alrededor de las 34 semanas por preeclampsia severa o distress fetal como resultado de insuficiencia placentaria o muerte neonatal.
A comienzos de la década del '90 Asherson definió una nueva sub-categoría del síndrome antifosfolipídico denominada síndrome antifosfolipídico catastrófico.
Es una vasculopatía aguda diseminada. Se presenta como una disfunción orgánica múltiple rápidamente progresiva en pacientes con altos títulos de anticuerpos antifosfolípidos. Se puede manifestar tanto en SAF primario como en el secundario, pudiendo aparecer tras la suspensión de la anticoagulación, en el embarazo, cirugía o infección. Las manifestaciones clínicas más frecuentes son las neurológicas (estupor, déficit focal, coma), renales (microhematuria, proteinuria, insuficiencia renal aguda), cutáneas (lívedo reticularis, acrocianosis, úlceras cutáneas), pulmonares (SDRA) endocrinas (hemorragia suprarrenal). Frecuentemente hay hipertensión arterial y trombocitopenia.
Se recomiendan distintos tipos de tratamientos para las embarazadas con SAF de acuerdo con las características clínicas de cada una, para ello se las divide en distintos grupos:
Mujeres con anticuerpos antifosfolipídos y diagnóstico de SAF, sin historia de eventos trombóticos
Mujeres con anticuerpos antifosfolipidos e historia de 2 o más abortos espontáneos inexplicables antes de las 10 sem de gestación
Mujeres con anticuerpos antifosfolipidos y diagnóstico de SAF, con historia de eventos tromboticos
Grupos 1 y 2
A través de varios estudios randomizados y controlados se ha concluido que las mujeres con diagnóstico definitivo de síndrome antifosfolipídico clásico deben ser tratadas durante el embarazo con heparina más bajas dosis de aspirina, comenzando con la heparina inmediatamente después de confirmar la viabilidad del embrión con una ecografía.
La dosis de AAS es de 80 mg/día. En cambio existe desacuerdo en cuanto a la dosis de heparina requerida.
Mujeres con pérdidas recurrentes de embarazos en etapas preembrionaria y embrionaria, y sin antecedentes de tromboembolismo, podrían ser tratadas con bajas dosis de heparina de 5000 U administradas por vía subcutánea 2 veces por día. En contraste, mujeres con historia previa de tromboembolismo deben ser tratadas con dosis anticoagulante de heparina durante el embarazo. Es controvertido el tratamiento de mujeres con antecedentes de pérdidas fetales o muertes neonatales debidos a partos prematuros por severa preeclampsia o distress fetal, pero sin tromboembolismos previos.
Teniendo en cuenta el alto riesgo de tromboembolismo materno algunos autores están a favor de una generosa tromboprofilaxis (con dosis de heparina de 15.000 a 20.000 U por día)
La inmunoglobulina endovenosa ha sido también usada, junto con heparina y bajas dosis de aspirina, en pacientes con pérdidas recurrentes de embarazos durante el tratamiento con heparina. Sin embargo, un estudio randomizado y controlado no ha demostrado beneficios en el uso de esta terapia, por lo que no es claro aún el rol de la inmunoglobulina en pacientes refractarias a la heparina.
El tratamiento debe continuarse hasta el término del embarazo y suspenderse con el inicio del trabajo de parto. Debe reanudarse posparto por 6 semanas más.
]]> Grupo 3Las pacientes con SAF e historia de trombosis deben ser anticoaguladas de por vida.
Generalmente en las pacientes no embarazadas se utiliza warfarina, por sus efectos teratogénicos esta contraindicada en el embarazo en los EE.UU.
En este grupo de pacientes se recomienda bajas dosis de aspirina más anticoagulación (KPTT por 1.5 o 2 de lo normal).
Se puede utilizar heparina o heparina de bajo peso molecular. La anticoagulación debe reemplazarse por ACO postparto de por vida
Gamaglobulina ev: 0,4 gr/kg/día por 5 días cada inicio de mes
Prednisona más ácido acetil salicílico
Plasmaféresis
Pronóstico
En mujeres con perdidas de 2 o más embarazos hay un 70-80 % de nacidos vivos con las modalidades de tratamiento descritas.
Podemos concluir que existe una clara asociación entre los anticuerpos antifosfolipídicos y la pérdida de embarazos.
Lo que ha sido más evidente en la última década es que el síndrome antifosfolipídico incluye diferentes subgrupos de pacientes, cada una con manifestaciones clínicas y de laboratorio diferente. Mujeres con síndrome antifosfolipídico clásico, mejoran sus embarazos con el tratamiento con heparina y bajas dosis de aspirina. Falta determinar si las pacientes con bajos títulos de anticuerpos anticardiolipina y con muerte fetal o pérdidas recurrentes preembrionarias y embrionarias se beneficiarían con la terapia con heparina. Es importante entonces determinar en que subclase se encuentra cada paciente, ya que el consejo, seguimiento y tratamiento es diferente para cada categoría.
Key words: antiphospholipid syndrome, abortions, fetal loss, plateletopenia, placental failure, pre-eclampsia, prematurity, heparin
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Recibido: 11 de noviembre de 2005 Aprobado:12 de diciembre 2005.
Dr. Miguel Lugones Botell. Policlínico Universitario “26 de Julio”. Municipio Playa , Ciudad de La Habana, Cuba.
1Especialista de I y II grados en Ginecología y Obstetricia. Profesor Auxiliar. Diplomado en Investigación sobre Aterosclerosis. ]]>
2Especialista de I grado en Medicina General Integral. Instructora. Diplomada en Embriología.
3Especialista de I grado en Ginecología y Obstetricia. Profesor Asistente. Responsable del Programa Materno Infantil Municipio Playa. Dirección Municipal de Salud.