Hospital Ginecoobstétrico “Ramón González Coro”
Dr. Sergio Carballo Casas,1 Dr. Davide Casagrandi Casanova2 y Dr. César Sánchez Jaramillo3
La preeclampsia-eclampsia (PEE) es un síndrome de carácter sistémico caracterizado por la presencia de hipertensión durante la gestación asociado a otros signos; constituye una de las principales causas de morbilidad y mortalidad materna y perinatal. Aunque el conocimiento de su patogenia es aún incompleto, las citoquinas parecen desempeñar un rol importante en las alteraciones patogénicas del síndrome. Se realizó una revisión documental de artículos presentes en bases de datos bibliográficas que caracterizaran diferentes aspectos de las citoquinas y su relación con los eventos patogénicos presentes en la PEE. Se concluye que las citoquinas están involucradas en la patogenia de la enfermedad en diferentes momentos: regulando el desarrollo del trofoblasto y contribuyendo a la disfunción endotelial característica de la PEE
Palabras clave: Preeclampsia, citoquinas, patogenia.
La preeclampsia-eclampsia (PEE) es un síndrome de carácter sistémico caracterizado por la presencia de numerosos síntomas y signos maternos y fetales, entre los que se destacan la hipertensión arterial (HTA) y la proteinuria. Por lo general, es reconocida clínicamente en el tercer trimestre de la gestación, a pesar de que las alteraciones patogénicas están presentes desde etapas tempranas de la gestación y son locales a nivel de la placenta.1 Sigue siendo uno de los principales problemas que enfrenta la perinatología contemporánea, tanto en los países desarrollados como en los subdesarrollados.2-10 En los países desarrollados se considera la principal causa de prematuridad. 4,8 Voss y otros 10 señalan a la entidad como la principal causa de mortalidad y morbilidad materna y fetal y como responsable del 25 % de los recién nacidos (RN) con peso inferior a 1 500 g. Su patogenia es compleja y constituye un enigma que históricamente ha preocupado y ocupado a clínicos e investigadores y que ha motivado incontables estudios para intentar develarlo, de ellos se han originado numerosas hipótesis sin que hasta la fecha alguna de ellas haya podido esclarecer plenamente la génesis de tan complejo trastorno, por lo que las causas permanecen desconocidas.5,11-20 Esta es una de las razones principales para que la incidencia haya tenido pocas variaciones y que las estrategias de prevención hayan resultado infructuosas. A pesar de ello en los últimos años, y como fruto de estos esfuerzos investigativos, se han demostrado un número de alteraciones que parecen estar presentes entre las pacientes con la afección. Entre ellos se encuentra la pérdida de inmunotolerancia que caracteriza al embarazo no complicado con PEE, deficiente migración trofoblástica, isquemia útero-placentaria secundaria a la migración inadecuada del trofoblasto, incremento del estrés oxidativo y disfunción endotelial sistémica.21-23 Es interesante que en la aparición de todas estas alteraciones tienen un papel protagónico las citoquinas, por esa razón en los últimos años se ha publicado mucha información relacionada con este tema,24-34 y nosotros nos propusimos hacer una revisión de las principales características de estas sustancias y como las mismas se involucran en la patogenia de la PEE.
Se realizó una revisión documental de artículos y libros publicados sobre la temática. Para la obtención de los artículos se consultaron las bases de datos bibliográficas “Pubmed”, “SCielo” y “Cochrane”. Para localizar los artículos se hizo la búsqueda empleando los términos “preeclampsia”, “citoquinas”, “cytokines”, “patogenia”, “pathogenesis”; mediante los operadores pertinentes.
Reciben el nombre de citoquinas un grupo de glicoproteínas que actúan de modo no enzimático, liberadas por muchas células, principalmente linfocitos y macrófagos y que regulan la función de otros grupos celulares. En dependencia del grupo celular que las origina o sobre las que actúan, reciben las siguientes denominaciones: monocinas, si se derivan de monocitos; linfocinas, si se derivan de los linfocitos; interleucinas; si ejercen sus acciones sobre los leucocitos; e interferones, si tienen efectos antivirales.
Entre las principales propiedades atribuidas a las citoquinas se encuentran:
Esta división de las citoquinas en grupos funcionales, aunque cómoda, es algo arbitraria, porque muchas de ellas como IL-1, FNT- α e IFN- δ son pleiotrópicas, es decir, que tienen múltiples funciones, por tanto pudieran ser incluidas en varios de estos grupos.35 Las citoquinas son producidas fundamentalmente por las células del sistema inmune: linfocitos T, macrófagos y monocitos (expresan moléculas MHC de clase II y son células presentadoras de antígenos eficaces del grupo de las células T CD 4) y linfocitos B. También pueden ser producidas por otros grupos celulares como células endoteliales, células tumorales, células epiteliales y células del tejido conjuntivo.
Los linfocitos T desempeñan una función central en la generación de respuestas inmunitarias, al actuar como células auxiliares en las respuestas inmunitarias, tanto humorales como celulares, y al actuar como células efectoras en las respuestas celulares. Existen 2 subgrupos de células T maduras que son diferentes desde el punto de vista fenotípico y funcional:
Las células T CD 4 se dividen a su vez en 2 subgrupos:
La participación de las citoquinas en la patogenia de la PEE se hace evidente desde etapas tan tempranas como el inicio de la migración del trofoblasto, pues su desarrollo se ve favorecido o afectado según sea el grupo de ellas que se expresen. Durante el proceso de implantación del embrión humano, el trofoblasto invade las arterias espirales. Esta invasión no está restringida únicamente a la decidua, sino que se extiende dentro del miometrio y origina cambios degenerativos en la pared arterial que afectan todas las capas de estos vasos. Este fenómeno es vital para el desarrollo normal del embarazo al permitir un adecuado aporte sanguíneo a la unidad feto-placenta y además, que las arterias invadidas se hagan refractarias a las sustancias vasoactivas circulantes. El hecho de que el sistema inmunitario materno permita la implantación de un embrión sin complicaciones representa una manifestación de tolerancia inmunológica. Varios son los mecanismos propuestos para que sea aceptado el aloinjerto fetal y, por tanto, un desarrollo trofoblástico normal, pero entre ellos destaca la expresión de citoquinas del tipo Th-2, cuando predominan las Th-1 existe una especie de hostilidad inmunológica al trofoblasto, lo que hace que su migración sea insuficiente, esto permite a su vez que las arterias espirales conserven las paredes intactas, lo que las convierte en vasos de alta resistencia y con la capacidad de responder a las sustancias presoras; se produce entonces una disminución del flujo sanguíneo a la unidad feto-placentaria y aparece una zona de isquemia.11,13-17,20, 22, 26, 33, 36-38 Los embarazos complicados con PEE se caracterizan por la expresión aumentada de citoquinas Th-1 y, por tanto, un desarrollo trofoblástico anormal. Defectos en el desarrollo del trofoblasto se observan además en otras entidades obstétricas como: restricción del crecimiento fetal, pérdida gestacional recurrente, desprendimiento prematuro de la placenta normoinserta, muerte fetal y parto pretérmino.26,39 Después que aparece una isquemia uteroplacentaria se produce una activación endotelial sistémica que causa: vasoespasmo, aumento de la permeabilidad vascular y activación de la coagulación. Cabe preguntarse entonces de que forma las alteraciones que ocurren en la zona de isquemia uteroplacentaria pueden conducir a una disfunción endotelial sistémica que conduce al síndrome multiorgánico que conocemos como PEE. Para dar respuesta a esta interrogante se admite la existencia de factores plasmáticos que producidos localmente sean capaces de activar el endotelio de una forma sistémica y persistente, lo que termina por causar daño celular. La existencia de esos factores parece cierta, pues el plasma de mujeres con PEE tiene la capacidad de producir un efecto citotóxico sobre las células endoteliales o causar su activación.18,21,23 37 Las citoquinas también se relacionan con la disfunción endotelial observada en la PEE. La hipoxia es un estímulo en la síntesis de citoquinas como FNT α y β e IL-1.25,27,34 Algunos de estas citoquinas como FNT- α tienen la capacidad de inducir alteraciones funcionales y estructurales del endotelio, favorecer la liberación de radicales libres de oxígeno intramitocondriales y aumentar la síntesis hepática de ácidos grasos, lo que elevaría la masa de lipoperóxidos circulantes. La generación de radicales libres es un proceso natural resultante de distintas reacciones enzimáticas fisiológicas, pero puede aumentar en situaciones de hipoxia e inflamación y constituir entonces un mecanismo de daño celular. La PEE está asociada a estrés oxidativo, definido por el disbalance entre elementos prooxidantes y antioxidantes, a favor de los primeros, así aumentan los lipoperóxidos, mientras que los antioxidantes endógenos están disminuidos. Este aumento de lipoperóxidos se ve favorecido directamente por la síntesis de citoquinas proinflamatorias que se produce en un ambiente hipóxico-isquémico, originado a su vez por el defecto de la migración trofoblástica. Estas citoquinas actúan también indirectamente por activación de neutrófilos, importante fuente de estrés oxidativo, a través de su actividad inflamatoria.32,40-45 Por último, se ha demostrado que los niveles del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) están elevados en el suero de mujeres con PEE, sobre todo en aquellas con un trastorno grave,46 lo que puede activar las células endoteliales: de manera similar puede operar el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).
En resumen, los fenómenos hipóxico-isquémicos secundarios al proceso de placentación defectuoso inducen liberación de elementos circulantes, que ejercen su acción citotóxica en el endotelio vascular, originan vasoespasmo generalizado, aumento de la permeabilidad vascular y alteraciones de los sistemas que regulan la coagulación y la fibrinolisis, favoreciéndose un estado procoagulante y el depósito de fibrina en los diferentes órganos de la economía, estas a su vez son las alteraciones patogénicas que causan todas las manifestaciones clínicas y humorales que observamos en la enfermedad. Un rol importante en todo este complejo proceso que significa el desarrollo de la PEE como entidad clínica lo desempeñan las citoquinas, las que están involucradas en el mismo de forma decisiva en 3 momentos diferentes:
Preeclampsia-eclampsia (PEE), a systemic syndrome which features new onset hypertension during pregnancy, associated to other signs, represents one of the most important causes of maternal and perinatal morbidity and mortality. The aetiology of the disorder is still poorly understood, but cytokines seem to play a key role in the pathogenesis of PEE. This is a review of some of the articles published in the literature regarding the role of cytoquines in the pathogenesis of PEE, and their relation with some of the most importat events of the disorder. Cytoquines are related with the onset of PEE in different moments throughout pregnancy, most importantly in the regulation of trophoblastic tissue and endothelial disorder.
Key words: Preeclampsia, cytokines, pathogeny.
1. Smets E, Visser A, van Vugt J, Oudejans C. Novel Biomarkers in preeclampsia. Clin Chim Acta 2006; 364:22-32.
2. Aashit K S. Preeclampsia and Eclampsia. Med J. 2002: 3 (1):1-15.
3. Cabero Roura L. Tratado de Ginecología, Obstetricia y Medicina de la Reproducción T. II.Madrid: Médica Panamericana. 2003.
4. Chan PD, Johnson SM. Current Clinical Strategies Gynecology and Obstetrics. 2006 Edition.
5. Dekker G A, Sibai B.M. Etiology and Pathogenesis of Preeclampsia: Currents Concepts. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 1359 –75.
6. Girones R, García Galiano S, Canet A. Pre-eclampsia. Concepto y etiopatogenia. Actualización. Rev Esp Gin Obst 2000; 1 (3): 138-45.
7. Gómez Sosa E. Trastornos hipertensivos durante el embarazo. Rev Cubana Obstet Ginecol 2000; 26(2): 99-1144.
8. Lauszus FF, Fuglsang J, Flyvbjerg A, Klebe JG. Preterm delivery in normoalbuminuric, diabetic women without preeclampsia: The role of metabolic control. Eur J Obstet Gynecol and Reprod Biol. 2006; 124:144-9.
9. Shah AK. Preeclampsia and Eclampsia. Med J 2002; 3 (1): 1-15.
10. Voss A, Baumert M, Baier V, Stepan H, Walther T, Faber R. Autonomic Cardiovascular Control in Pregnancies with Abnormal Uterine Perfusion. A J H. 2006; 19: 306- 12.
11. August P, Rose BD. Pathogenesis and Clinical Features of Preeclampsia. www.@.uptodate.com 2001; 9(2):1-13.
12. Conrad K P, Benyo P F. Placental cytokines and the pathogenesis of preeclampsia. Am J Reprod Immunol 1997; 37: 240-49.
13. Kam EPY, Gardner L, Loke YW et al. The role of trofoblast in the physiological changes in the deciduas spiral arteries. Hum Reprod 1999; 14:2131-38.
14. Lim KH, Zhou Y, Janatpour M, et al. Human cytotrofobast differentiation/invasion is abnormal in preeclampsia. J Clin Invest 1997; 99:2139-51.
15. Pijrenborg R. Trophoblast Invasion. Intern J Gynecol Obstet 2000; 70 (1):5.
16. Redman CW, Sacks GP, Sargent IL. Preeclampsia: an Excessive Maternal Inflamatory Response to Pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 499.
17. Thellin O, Coumans B, Zorzi W et al. Tolerance of the feto-placental graft: ten ways to support a child for nine month. Curr Opin Immunol 2000; 61: 731-7.
18. Sattar N, Bendomir A, Berry C, et al. Lipoprotein Subfraction concentrations in preeclampsia: pathogenic to parallels to atherosclerosis. Obstet Gynecol 1997; 89: 403-8.
19. Zhou Y, Damsky CH, Fisher SJ. Preeclampsia is associated with failure of human Cytotrofoblasts to mimic a vascular adhesion phenotype. One cause of defective endovascular invasion in this syndrome? J Clin Invest. 1997; 99: 2152- 64.
20. Zhou Y, Fisher SJ, Janatpour M, et al. Human Cytotrofoblasts adopt a vascular phenotype as the differentiate. A strategy for successful endovascular invasion? J Clin Invest 1997; 99: 2139- 51.
21. Chambers JC, Fusi L, Malik IS et al. Association of Maternal Endothelial Dysfunction with Preeclampsia. JAMA. 2001; 285: 1607.
22. Hunt JS, Jadhav L, Chu W, et al. Soluble HLA-G circulates in maternal blood during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:682-8.
23. Pascoal IF, Lindheimer MD, Nalbamtianbrandt C, et al. Preeclampsia selectively impairs endothelium-dependent relaxation and leads oscillatory activity in small omental arteries. J Clin Invest 1998; 101: 464- 70.
24. Asif A. Angiogenic Growth Factors in Pregnancy. Intern J Gynecol Obstet 2000; 70 (1):6.
25. Benyo D F, Miles T M, Conrad K P. Hypoxia stimulates cytokine production by villous explants from human placenta.J Clin Endocrinol-Metab.1997; 82: 1582-8.
26. Berek JS. Ginecología de Novak. 13 ed. México: McGraw Hill. 2003.
27. Hamai Y, Fujii I, Yamashita T. et al. Evidence for an elevation in serum interleukin- 2 and tumor necrosis factor- alpha levels before the clinical manifestations of preeclampsia. Am J Reprod Immunol 1997; 38: 89-93.
28. Kanai T, Fujii T, Unno N. et al. Human leukocyte antigen-G-expressing cells differently modulate the release of cytokines from mononuclear cells present in the decidua versus peripheral blood. Am J Reprod. 2001; 45: 94-9.
29. Kilpatrick DC. Influence of human leukocyte antigen and tumors necrosisfactor genes on the development of preeclampsia. Hum Reprod Update 1999; 5: 94.
30. Lim KJ, Odukoya OA, Ajjan RA, et al. The role of T-helper cytokines in human reproduction. Fertil Steril. 2000; 73:136-42.
31. Raghupathy R, Makhseed M, Azizieh F, et al. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and unexplained recurrent spontaneous abortion. Hum Reprod. 2000; 15: 713-8.
32. Stark JM. Preeclampsia and cytokine induced oxidative stress.Br J Obstet Gynecol 1993; 100: 105.
33. Vince GS, Johnson PM. Leukocyte populations and cytokine regulation in human uteroplacental tissues. Biochen Soc Trans 2000: 28: 191-5.
34. Yui J, Garcìa-Lloret M, Wegman T G et al. Cytotoxicity of tumour necrosis factor alpha and gamma interferon against primary humans placental trophoblast. Placent 1994; 15: 819-35.
35. Cotran RS, Kumar V, Collins T. Robbins. Patología Estructura y Funcional. Madrid: Mc Graw-Hill Interamericana. 1999 : 53-92.
36. Mellor AL, Munn DH. Immunology at the maternal-fetal interface: lessons for T cell tolerance and suppression. Ann Rev Immunol 2000; 18:367-91.
37. Taylor RN, Casal DC, Jones LA. et al. Selective effects of preeclamptic sera on human endothelial cell procoagulant protein expression. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 1705-10.
38. Zhou Y, Damsky CH, Chiu K, et al. Preeclampsia is Associated with Abnormal Expresión of Adhesión Molecular by Invasive Cytotrofoblasts. J Clin Invest. 1993; 91:950-60.
39. Kharfi A, Bureau M, Giguere Y, Moutquin J-M, Forest J-C. Dissociation between increased apoptosis and expression of of the tumor necrosis factor-alpha system in term placental villi with preeclampsia. Clinical Biochemistry. 2006.
40. Barden A, Beilin LJ, Ritchie J, et al. Plasma and urinary 8- isoprostane as an indicator of lipid peroxidation in Preeclampsia and normal pregnancy. Clin Sci 1996; 91: 711- 8.
41. Hubel CA, Kagan VE, Kisin ER, et al. Increased ascorbate radical formation and ascorbate depletion in plasma from women with preeclampsia: implications for oxidative stress. Free Radical Biology & Medicine. 1997; 23: 597- 609.
42. Hubel CA, Roberts JM, Taylor RN, et al. Lipid peroxidation in pregnancy: New perspectives on preeclmpsia. Am J Obstet Gynecol 1989; 161: 1025- 34.
43. Multu Ü, Ademoglu E, Ibrahinglu L, et al. Inbalence between lipid peroxidation and antioxidant status in Preeclampsia. Gynecol Obstet Invest 1998; 46:37-40.
44. Poranen AK, Ekblad U, Uotila P, et al. Lipid peroxidation and antioxidants in normal and preeclamptic pregnancies. Placenta 1996; 17: 401-5.
45. Walsh S W. Maternal-placental interaction of oxidative stress and antioxidant in Preeclampsia. Semin Reprod Endocrinol 1998; 16:93.
46. Shibuya m, Claesson- Welsh L. Signal transduction by VEGF receptor in regulation of angiogenesis and lynphangiogenesis. Experimental Cell Research 2006; 312: 549-60.
Recibido: 4 de febrero de 2006. Aprobado:10 de mayo de 2006.
Dr. Sergio Carballo Casas. Hospital Ginecoobstétrico “Ramón GonzàlezCoro”. Calle 21 entre 4 y 6, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.
1Especialista de I Grado en Ginecología y Obstetricia. Profesor Asistente.
2Especialista de II Grado en Ginecología y Obstetricia. Profesor Auxiliar. Máster en Genética Prenatal y Medicina Fetal.
3Residente de cuarto año de Ginecología y Obstetricia.